테라노스틱스: 핵의학이 정밀 종양학을 어떻게 변화시키고 있는가

암 연구 및 치료 전반에 걸쳐 주요 과제와 기회가 존재합니다. 이를 해결하는 방법 중 하나는 가용한 연구에 대한 포괄적인 시각을 바탕으로 데이터 기반 통찰력을 얻는 것입니다. 의사가 암을 발견하는 즉시 치료를 시작할 수 있다면 어떨까요? 테라노스틱스(치료+진단)의 최근 발전으로 이러한 '보고 치료하는' 접근법은 임상 적용에 한 걸음 더 다가섰습니다. 이는 복잡한 질병에 대해 고도로 표적화된 치료를 가능하게 함으로써 의료 분야를 혁신하고 있는 핵의학에 기반을 두고 있습니다.

전통적으로 진단 기능으로 알려져 왔던 핵의학은 이제 동일한 분자 제제를 영상화와 치료에 모두 사용하는 혁신을 통해 치료 분야로 영역을 확장하고 있습니다. 이러한 변화는 임상의가 암, 심혈관 및 신경계 질환에 접근하는 방식을 재정의하며, 더욱 개인화되고 효과적인 치료 전략을 제공합니다.

핵의학의 구성 요소

핵의학 치료의 핵심은 방사성 의약품입니다. 이는 방사성 동위원소(방사성 핵종)와 운반 분자를 결합하여 영상화 또는 치료를 위해 표적 방사선을 전달하는 화합물입니다. 이러한 제제는 체내에서 안전하고 효과적인 이동을 보장하기 위해 종종 킬레이트제로 안정화됩니다(그림 1 참조).

방출 특성에 따라 이러한 제제는 PET(양전자 방출 단층 촬영) 및 SPECT(단일 광자 방출 컴퓨터 단층 촬영) 스캔에서 진단용으로 사용되거나, DNA 손상을 유도하여 질병 세포를 파괴하는 치료용으로 사용될 수 있습니다. 이러한 손상에는 단일 가닥 절단(SSB)과 이중 가닥 절단(DSB)이 포함되며, 손상의 정도와 성격은 방출되는 방사선의 유형에 따라 결정됩니다.

알파 입자 방출체(예: 라듐-223, 악티늄-225, 아스타틴-211)는 높은 선형 에너지 전달(LET)과 짧은 이동 거리를 가져, 세포 사멸 및 파이롭토시스(pyroptosis) 경로를 활성화하는 밀집되고 국소적인 이중 가닥 절단(DSB)을 유발합니다. 오제 전자 방출체(예: 요오드-125, 인듐-111) 또한 짧은 사거리와 높은 LET로 인해 매우 국소적인 이중 가닥 절단을 생성합니다.

반면, 베타 입자 방출체(예: 루테튬-177, 이트륨-90)는 선형 에너지 전달(LET)이 낮으며, 주로 활성산소종(ROS) 생성을 통해 간접적인 DNA 손상을 유발하여 단일 가닥 절단(SSB)이나 이중 가닥 절단(DSB) 및 산화 스트레스를 일으킵니다. 이러한 병변은 염기 절제 복구(BER), 뉴클레오타이드 절제 복구(NER), 비상동 말단 연결(NHEJ), 상동 재조합(HR)과 같은 DNA 복구 메커니즘을 활성화합니다.

그러나 암세포는 종종 DNA 복구 능력이 저하되어 있어 방사성 의약품으로 유도된 세포 독성에 취약합니다. 치료 효과를 높이기 위해 방사성 의약품과 폴리(ADP-리보스) 중합효소(PARP) 억제제와 같은 DNA 복구 억제제를 병용하는 전략이 활발히 연구되고 있습니다.

당사는 과학 정보 분야에서 가장 방대한 인적 큐레이션 저장소인 CAS Content Collection^TM을 분석하여 핵의학 연구 현황을 파악했으며, 지난 20년간 출판물 수가 기하급수적으로 증가했음을 확인했습니다. 특히 2020년 이후 특허 활동이 크게 급증하여 2024년에는 약 800건에 달했으며, 이는 핵의학 기술에 대한 상업적 관심과 혁신이 증가하고 있음을 시사합니다(그림 2 참조).

‍

현재까지 67개의 방사성 의약품이 FDA 승인을 받았으며, 이 중 54개는 진단용, 13개는 치료용입니다. 현재 승인된 모든 치료용 방사성 의약품은 암 치료를 목적으로 합니다(그림 3 참조).

FDA 승인 방사성 의약품 중 테크네튬-99m(⁹⁹ᵐTc)은 진단 영상 촬영에 가장 많이 사용되는 방사성 동위원소이며, 요오드-131(¹³¹I)은 치료 분야에서 여전히 가장 선호되는 선택지입니다. 표적 벡터의 경우, 유리한 약동학적 특성과 개발 용이성 덕분에 저분자 화합물이 가장 많이 사용됩니다.

펩타이드 기반 제제 또한 [⁶⁸Ga]/[¹⁷⁷Lu]Ga-DOTA-TATE가 신경내분비 종양의 진단 및 치료용으로 FDA 승인을 받으면서 임상적 중요성이 크게 높아졌습니다. 항체 기반 방사성 의약품 역시 높은 생체 내(in vivo) 결합 친화력을 제공하여 영상 정밀도와 치료 효과를 향상시키는 중요한 역할을 합니다. 또한, 단백질 및 혈청 알부민 기반의 방사성 의약품도 소수 승인되어 사용되고 있습니다.

핵의학 분야의 최신 돌파구

방사성 의약품, 영상 모달리티, 분자 표적화 및 동위원소 생산 분야의 획기적인 혁신이 핵의학의 발전을 이끌어 왔습니다. 예를 들어, 2020년부터 2024년 사이의 짧은 기간 동안 임상 시험 중인 방사성 의약품의 수는 약 40개에서 170개 가까이로 크게 증가했습니다. 이러한 급격한 확대는 신경내분비 종양 치료제인 Lutathera®([¹⁷⁷Lu]Lu-DOTA-TATE)와 PSMA 양성 전이성 전립선암 치료제인 Pluvicto®([¹⁷⁷Lu]Lu-PSMA-617)와 같은 선구적인 약물의 규제 승인 및 상업적 성공에 힘입은 것으로, 두 약물 모두 표적 방사성 리간드 치료의 새로운 표준을 정립했습니다.

주목할 만한 분야는 다음과 같습니다:

• 테라노스틱스(Theranostics): 이 역동적인 분야에서 최근 몇 년간 가장 중요한 돌파구 중 하나는 진단과 치료에 동일한 방사성 의약품 화합물을 사용하는 테라노스틱 방사성 의약품의 개발입니다. 예를 들어, 최근 FDA 승인을 받은 갈륨-68 표지 전립선 특이 막 항원(PSMA) 리간드(Locametz)는 PET 영상을 통해 전립선암을 탐지하는 데 사용될 수 있습니다. 동일한 PSMA 리간드에 루테튬-177을 표지하면(Pluvicto), 암세포에 표적 방사선 치료를 제공할 수 있습니다. 이러한 접근 방식은 정밀 의학의 정점으로, 임상의가 질병 부위를 매우 정확하게 식별한 후 건강한 조직은 보호하면서 해당 표적에 직접 방사선 치료를 전달할 수 있게 합니다.
• ‍표적 알파 치료(Targeted alpha therapy): 양성자 2개와 중성자 2개로 구성된 헬륨 원자핵인 알파 입자는 높은 LET와 제한된 조직 투과력(50–100 μm)을 나타내어, 주변 건강한 조직의 손상을 최소화하면서 개별 암세포에 치명적인 방사선량을 전달하는 데 이상적입니다. 이러한 특성은 정밀 종양학의 돌파구인 표적 알파 치료(TAT)의 효과를 뒷받침합니다.

초기에는 ²²³Ra-디클로라이드(Xofigo®)가 대표적이었으나, TAT는 ²²⁵Ac-PSMA-617과 같은 제제로 확대되었습니다. 이 제제는 전이성 거세 저항성 전립선암(mCRPC) 환자에게서 놀라운 임상 결과를 보여주었으며, 환자의 91%가 전립선 특이 항원(PSA) 수치 감소를 경험했고 중앙 생존 기간은 15개월에 달했습니다. 동위원소 생산 기술의 발전으로 이제 대규모 제조와 ²¹²Pb와 같은 새로운 알파 방출체의 개발이 가능해졌습니다. 현재 임상 시험에서는 위장관 췌장 신경내분비 종양에 대한 RayzeBio의 3상 RYZ101 시험을 포함하여 다양한 암종에 걸쳐 광범위한 알파 방출 치료법이 연구되고 있습니다.

기술적 혁신은 TAT의 잠재력을 더욱 강화하고 있습니다. 여기에는 이중 특이성 항체, 개선된 접합 화학, 면역 요법 및 DNA 손상 반응 억제제와의 병용 전략이 포함됩니다. 이러한 발전은 TAT를 기존 베타 방출 방사선 치료의 내성을 극복할 수 있는 혁신적인 접근 방식으로 자리매김하게 합니다.

• 차세대 운반체: 핵의학 분야의 차세대 운반체 분자는 표적 특이성, 약동학 및 다중 모달 기능을 향상시키는 첨단 전달 플랫폼을 의미합니다. 최근 연구는 기존 운반체의 유망한 대안으로 이환형 펩타이드에 집중하고 있으며, 이는 항체와 유사한 친화력(나노몰 범위)을 제공하면서도 우수한 조직 투과력과 빠른 신장 배설을 보입니다. 그 예로 EphA2 표적 BCY18469는 주사 1시간 후 높은 종양 섭취율(19.5 ± 3.5 %ID/g)과 주사 5분 후부터 우수한 영상 대조도를 입증했습니다.

초소형 나노입자(<10 nm)는 임상 적용 단계에 도달했으며, 코넬 도트(Cornell dots)는 다양한 악성 종양의 이중 PET/광학 영상 촬영을 위한 임상 시험이 진행 중입니다. 이 분야는 가혹한 방사성 표지 조건(최대 95°C, pH 3.6-11.0)에서도 높은 표적 친화력을 유지하면서 안정성이 향상된 DARPin(설계된 안키린 반복 단백질), 어피바디, 나노바디를 포함한 대체 스캐폴드 단백질로 발전하고 있으며, 특정 세포 구획으로 스마트하고 속도 조절이 가능한 전달이 가능한 모듈형 나노 운반체도 개발되고 있습니다.

이러한 혁신은 표적 외 독성을 줄이고, 최적의 종양 축적을 위해 순환 시간을 연장하며, 능동적-수동적 표적화 전략을 결합함으로써 핵의학의 핵심 과제들을 해결합니다. 또한 진단 영상과 치료적 개입을 단일 플랫폼 내에서 제공할 수 있는 테라노스틱 제제의 개발을 지원하여, 차세대 운반체를 개인 맞춤형 정밀 의학을 위한 혁신적인 도구로 자리매김하게 합니다.

• 초기 단계 질환을 위한 초기 치료: 핵의학은 최근 몇 년간 상당한 임상적 성장을 이루었지만, 전통적으로는 진행성 암 환자를 위한 최후의 수단인 완화 치료로 제한되어 왔습니다. 이러한 패러다임은 현재 활발한 임상 연구와 함께 극적으로 변화하고 있습니다. 예를 들어, 소마토스타틴 수용체 2(SSTR2) 및 PSMA 표적 방사성 의약품 치료법이 초기 단계 질환에서 가능성을 보여주고 있습니다. 특히 [¹⁷⁷Lu]Lu-DOTA-TATE는 진행성 위장관 췌장 신경내분비 종양의 초기 치료로 사용되었을 때 무진행 생존 기간에서 통계적으로 유의미하고 임상적으로 의미 있는 개선을 입증했습니다.

동시에, ¹⁷⁷Lu 표지 PSMA 표적 화합물은 치료 경험이 없는 전이성 거세 저항성 질환, 전이성 호르몬 민감성 암, 올리고전이성 또는 생화학적 재발 질환, 국소 진행성 또는 고위험군 사례를 포함한 다양한 전립선암 시나리오에서 광범위한 임상 시험을 거치고 있습니다. 말기 완화 치료에서 초기 치료적 개입으로의 이러한 확장은 방사성 의약품이 포괄적인 암 치료 전략에 통합되는 방식의 근본적인 변화를 의미하며, 질병이 여전히 치료 가능한 초기 단계에 있을 때 환자에게 더 효과적인 결과를 제공할 수 있는 잠재력을 가지고 있습니다.

• 개인 맞춤형 방사성 의약품 치료에서의 AI: AI 모델은 영상 재구성 및 개선, 병변 자동 탐지, 장기/종양 식별을 촉진하여 개인 맞춤형 선량 계산을 가능하게 합니다. 이러한 통합은 방사성 의약품 치료의 일상적이고 신뢰할 수 있는 개인화를 실현하여 치료 효과와 환자 예후를 향상시키는 것을 목표로 합니다.

이러한 혁신 기술이 규제 과정을 거쳐 임상 적용에 어떻게 가까워지고 있는지 확인할 수 있습니다. 그림 4는 임상 시험용 의약품을 1상, 2상, 3상으로 분류하며, 각 세그먼트는 진단, 치료, 테라노스틱스(치료와 진단의 결합) 등 의도된 용도에 따라 색상으로 구분되어 있습니다. 데이터에 따르면 모든 단계에서 항암제가 압도적이며, 특히 32개의 약물이 포함된 1상에서 두드러집니다. 이러한 추세는 종양학 분야에서 표적 방사성 핵종 치료와 테라노스틱스에 대한 관심이 높아지고 있음을 반영하며, 방사성 의약품을 활용한 개인 맞춤형 치료 전략으로의 전환을 강조하는 최근 문헌과도 일치합니다. 다른 질환 분야도 일부 포함되어 있으나 비중은 낮아, 암 이외의 분야로도 적용 범위가 확대되고 있음을 보여줍니다.

임상 시험 분석 결과, 진단 분야에서는 갈륨-68(⁶⁸Ga)과 불소-18(¹⁸F)이 두드러지며, 이는 유리한 반감기와 양전자 방출 특성으로 인해 PET 영상 촬영에 널리 사용되고 있음을 반영합니다. 치료 분야에서는 표적 방사선 치료에 이상적인 알파선 방출 특성으로 알려진 악티늄-225(²²⁵Ac)가 주도하고 있습니다. 구리-64(⁶⁴Cu) 및 납-212(²¹²Pb)와 같은 방사성 핵종은 영상과 치료를 통합하는 테라노스틱스 패러다임의 확산을 뒷받침하며 이중 활용 가능성을 보여줍니다.

핵의학의 개념을 임상으로 전환하기

핵의학을 임상 현장에 도입하는 데에는 높은 비용과 의료용 동위원소의 제한적인 공급 등 여러 과제가 존재합니다. 또한 숙련된 핵의학 전문의와 방사성 의약품 전문가가 부족하며, 첨단 영상 및 치료 장비에 대한 접근성을 제한하는 인프라의 한계도 있습니다. 이러한 현상은 저소득 국가에서 더욱 두드러집니다.

동위원소 재고 확대, 인력 양성, 치료 접근성 향상은 모두 전념할 수 있는 자원이 필요한 장기적인 과제입니다. 그러나 이 분야에 대한 투자 수준과 예상 성장세를 고려할 때 미래는 밝을 것으로 전망됩니다.

핵의학 분야는 자본 투자 급증과 전략적 통합에 힘입어 2024년에 놀라운 성장을 기록했습니다. PitchBook에 따르면, 이 분야에 대한 총 투자액은 148억 6천만 달러로 2023년 대비 3배 이상 증가했습니다. 이러한 모멘텀은 주요 제약사들이 표적 알파 치료법을 발전시키기 위해 퓨전 파마슈티컬스(Fusion Pharmaceuticals)를 24억 달러에 인수하는 등 확장되는 시장에서 입지를 강화하기 위해 빠르게 움직이면서 더욱 가속화되었습니다.

테라노스틱스와 핵의학의 폭넓은 적용을 위해서는 여전히 극복해야 할 과제가 남아 있지만, 더 많은 혁신을 통해 암 및 기타 난치성 질환에 대한 '보고 치료하는(see it, treat it)' 시대에 한 걸음 더 다가가고 있습니다.

‍

‍