世界的に増大するがんの負担
高齢化や、がんの主要なリスク因子の有病率および分布の変化により、世界中でがんの負担とそれに伴う死亡率は急速に高まっています。2040年には、2,840万件のがん症例が診断されると予測されており、これは2020年から47%の増加となります。
女性の乳がんは肺がんを抜いて最も診断数の多いがんとなっており、2020年には推定230万人の新規症例（11.7%）が報告されました。これに肺がん（11.4%）、結腸直腸がん（10.0%）、前立腺がん（7.3%）、胃がん（5.6%）が続きます。免疫チェックポイント阻害薬などの免疫療法は、がん治療における重要な進歩となりました。しかし、この画期的な進歩にもかかわらず、免疫療法がすべてのがんに対する万能薬となったわけではありません。すべての腫瘍型が免疫療法薬に反応するわけではなく、耐性メカニズムによって腫瘍が免疫から逃避し、増殖する可能性があります。
現在、米国食品医薬品局（FDA）によって承認されたmRNAがんワクチンは存在しませんが、治験薬であるmRNA-4157-P201（モデルナ社）と免疫チェックポイント阻害薬ペムブロリズマブ（メルク社）の併用療法は、完全切除後の高リスク黒色腫に対する術後補助療法として、画期的な治療薬（ブレイクスルーセラピー）の指定を受けています。COVID-19 mRNAワクチンの成功により、研究者たちはmRNAワクチン技術をがん細胞の治療に活用できると確信しています。では、mRNA療法をがん治療の現場に導入する日は近いのでしょうか。
原点回帰 — mRNAワクチンとがん
多くの人にとって、COVID-19 mRNAワクチンは一夜にして開発されたように見えるかもしれません。しかし、これらのワクチンの迅速な設計、製造、試験は、インフルエンザ、サイトメガロウイルス、ジカウイルスワクチンの基礎研究という長年の積み重ねなしには不可能でした。
1995年、極めて重要な研究により、がん胎児性抗原をコードする裸のRNAを筋肉内注射することで、マウスにおいて抗原特異的な抗体反応を誘発できることが実証されました。翌年には、別の研究で、mRNAを導入した樹状細胞を腫瘍を持つマウスに注射することで、T細胞免疫応答が誘導され、腫瘍の増殖が抑制されることが示されました。この研究は、mRNAベースの技術の実現可能性、有効性、安全性を探る数多くの研究への道を切り開きました。しかし、不安定性、自然免疫原性、そして生体内（in vivo）での送達効率の低さが、これまでmRNAワクチンや治療薬の応用を制限してきました。研究者が直面した大きな課題は、mRNAを必要な場所に届ける方法でした。保護なしで体内に注射されたmRNA配列は、異物として認識され、破壊されてしまうからです。
新型コロナウイルス（SARS-CoV-2）に対するmRNAワクチンの迅速な開発は、mRNAワクチンの研究室から臨床現場への移行を加速させました。例えば、ファイザー・ビオンテック社とモデルナ社のワクチンは、mRNAを標的細胞に送達するために脂質ナノ粒子（LNP）を利用することの有効性を実証しました。2019年末、SARS-CoV-2の流行に刺激され、mRNA治療薬に関連する文献や特許出願は世界中で急速に増加しました。2020年以降、発表された論文数は急速な増加傾向を示し、2021年には3,361件、2022年には5,000件近くに達しました。特許出願数も2020年以降も上昇傾向を維持し、2021年には382件に達し、2022年には510件に増加したと推定されています（図1）。
COVID-19 mRNAワクチンの成功は、mRNAプラットフォームが他の感染症だけでなく、がんに対しても応用できる可能性を明らかにしました。ウイルス研究から得られた知見ががんワクチン研究に活かされる可能性もあり、私たちはまさに原点に回帰したと言えるでしょう。
免疫システムの動員 — mRNAがんワクチンの仕組み
がんワクチンにおけるmRNAの応用範囲は広く、研究者はがん免疫療法のためのいくつかの戦略を模索しています：
- 抗原提示：mRNAワクチンは、がん抗原を抗原提示細胞（APC）に送り込み、主要組織適合遺伝子複合体（MHC）クラスIおよびIIを介して提示させます。
- アジュバント機能：mRNAは、APCが発現するパターン認識受容体に結合することで免疫を活性化します。
- 抗原受容体：mRNAは、キメラ抗原受容体（CAR）やT細胞受容体などの抗原受容体をリンパ球に導入します。
- タンパク質産生：mRNAは、Toll様受容体、ケモカイン受容体、共刺激リガンド、サイトカイン、ケモカイン、およびさまざまなモノクローナル抗体形式を含む免疫調節タンパク質を、多様な細胞サブセット内で発現させます。
mRNAがん治療は実現可能なのか？
ジェネンテック、キュアバック、モデルナといった企業は、標的腫瘍に対する免疫応答を誘発できるネオエピトープをコードするmRNAワクチンの開発を進めています。数十件の臨床試験において、膵臓がん、結腸直腸がん、メラノーマなど、さまざまな種類のがん患者を対象に、mRNAワクチンの単独療法または併用療法としての試験が行われています。すでに複数の候補が第2相試験に移行しており、メラノーマ、非小細胞肺がん、前立腺がんにおいて良好な有効性が示されています（表1）。
表1. がん臨床試験におけるmRNAワクチン（第2相以降）
mRNAがんワクチンは研究コミュニティで注目を集めていますが、腫瘍学研究の歴史において、mRNA治療薬はより広範な候補が臨床開発段階に入っており（表2）、以下のようなものがあります。
- TriMix-MEL (eTheRNA Immunotherapies), a mixture of three mRNAs that activate key immune cells against cancer.
- An mRNA therapeutic (BioNTech) encoding a monoclonal antibody targeting claudin 18, a protein expressed in multiple cancers.
- An LNP-encapsulated mRNA (MedImmune LLC) administered by intratumoral injection designed to drive local interleukin-12 (IL-12) production and induce anti-tumor immunity.
表2. がん臨床試験におけるmRNA治療薬
mRNAがんワクチンの実現に向けて
近年、mRNAがん技術は大きく進歩しましたが、依然として根本的な課題が残されています。第一に、mRNAがんワクチンには、標的組織や臓器に対して適切な親和性を持つ、特定のパッケージングおよび送達システムが必要です。現在、研究者はオリゴヌクレオチドへの臓器標的部位の結合など、これを促進する手法を評価しています。LNPはmRNA送達において最も研究されている媒体ですが、細胞毒性への懸念や循環時間の短さから、臨床応用が妨げられてきました。そのため、mRNAカーゴのバイオアベイラビリティ、充填、放出を改善するために、さまざまな代替のスマート送達システム（例：エクソソーム）が検討されています。
mRNAカーゴの送達に成功するだけでは不十分です。最大の有効性を確保するため、研究者は生体内でのタンパク質発現を増強する手法を調査してきました。キャップ、5'領域、3'領域、オープンリーディングフレーム、ポリAテールなど、mRNAのすべての部位を最適化することで、タンパク質発現を増強できます。化学修飾されたヌクレオシドが、この分野で有望視されています。
タンパク質発現量に加え、mRNAワクチンの重要な課題は、タンパク質産生期間が比較的短いことであり、反復投与が必要となります。RNAの寿命を延ばし、総タンパク質収量を高める戦略として、自己増幅型mRNAや環状mRNAの研究が進められています。
まだ多くの課題はありますが、mRNAワクチンは、単独またはチェックポイント阻害剤などの既存の治療法と併用することで、いくつかのがん種を治療するための汎用性の高い臨床選択肢となります。初のmRNA治療薬の市場投入が待たれる中、がんという世界的な脅威に立ち向かう数多くの革新的な戦略からどのような成果が得られるのか、期待が高まっています。
mRNAワクチンおよび治療薬の詳細については、査読付きジャーナル『ACS Pharmacology and Translational Science』に掲載された論文をご覧ください。
中国語版の報告書全文をダウンロードしてください。中国科学院国家科学図書館とCASの共同制作。
