La creciente carga mundial del cáncer
La carga del cáncer y la mortalidad asociada aumentan rápidamente en todo el mundo, impulsadas por el envejecimiento de la población, así como por los cambios en la prevalencia y distribución de los principales factores de riesgo oncológico. Se prevé que en 2040 se diagnostiquen 28,4 millones de casos de cáncer: un aumento del 47% respecto a 2020.
El cáncer de mama femenino ha superado al de pulmón como el más diagnosticado, con un número estimado de 2,3 millones de nuevos casos en 2020 (11,7%), seguido por el de pulmón (11,4%), colorrectal (10,0%), próstata (7,3%) y estómago (5,6%). Las inmunoterapias, como los inhibidores de puntos de control, han supuesto un avance fundamental en el tratamiento del cáncer. A pesar de este avance, la inmunoterapia no ha sido la panacea para todos los tipos de cáncer. No todos los tumores responden a los agentes inmunoterapéuticos, y los mecanismos de resistencia pueden provocar el escape inmunitario y el crecimiento del tumor.
Aunque actualmente no existe ninguna vacuna de ARNm contra el cáncer aprobada por la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU., se ha concedido la designación de terapia innovadora a la vacuna en investigación ARNm-4157-P201 (Moderna) en combinación con el inhibidor de puntos de control pembrolizumab (Merck) para el tratamiento adyuvante en melanoma de alto riesgo tras una resección completa. Con el éxito de las vacunas de ARNm contra la COVID-19, los investigadores confían en que la tecnología de vacunas de ARNm pueda aprovecharse para tratar las células cancerosas. Dicho esto, ¿podríamos estar cerca de integrar la terapia de ARNm en el panorama del tratamiento del cáncer?
Cerrando el círculo: las vacunas de ARNm y el cáncer
Para muchos, puede parecer que las vacunas de ARNm contra la COVID-19 se desarrollaron de la noche a la mañana. Sin embargo, el rápido diseño, fabricación y ensayo de estas vacunas no habría sido posible sin años de investigación que sentaron las bases para las vacunas contra la gripe, el citomegalovirus y el Zika.
En 1995, una investigación fundamental demostró que una inyección intramuscular de ARN desnudo que codificaba antígenos carcinoembrionarios podía provocar respuestas de anticuerpos específicos contra el antígeno en ratones. Al año siguiente, un estudio independiente mostró que las células dendríticas transfectadas con ARNm inyectadas en ratones con tumores inducían respuestas inmunitarias de células T e inhibían el crecimiento de dichos tumores. Este trabajo abrió el camino a numerosos estudios que exploraban la viabilidad, eficacia y seguridad de las tecnologías basadas en ARNm. Sin embargo, hasta hace poco, la inestabilidad, la inmunogenicidad innata y la ineficiente administración in vivo habían limitado las aplicaciones terapéuticas y de vacunas de ARNm. Un desafío clave al que se enfrentaron los investigadores fue cómo administrar el ARNm al lugar necesario; una secuencia de ARNm inyectada en el cuerpo sin algún tipo de protección sería reconocida como una sustancia extraña y destruida.
El rápido desarrollo de las vacunas de ARNm para tratar el nuevo coronavirus, SARS-CoV-2, ha ayudado a acelerar el uso de las vacunas de ARNm desde el laboratorio hasta la práctica clínica. Por ejemplo, las vacunas de Pfizer-BioNTech y Moderna demostraron la eficacia de utilizar nanopartículas lipídicas (LNP) para administrar ARNm a las células diana. A finales de 2019, estimulados por la epidemia de SARS-CoV-2, tanto la literatura publicada como las solicitudes de patentes relacionadas con las terapias de ARNm aumentaron rápidamente en todo el mundo. Después de 2020, el número de artículos publicados mostró una tendencia de crecimiento rápido, aumentando a 3361 en 2021 y a casi 5000 en 2022. El número de solicitudes de patentes continuó su tendencia al alza después de 2020, alcanzando las 382 en 2021, y se estima que aumentó a 510 en 2022 (Figura 1).
El éxito de la vacuna de ARNm contra la COVID-19 ha revelado el potencial de la plataforma de ARNm no solo para su expansión a otras enfermedades infecciosas, sino también para el cáncer. Con los conocimientos obtenidos de los estudios sobre virus que potencialmente pueden informar el trabajo sobre vacunas contra el cáncer, parece que hemos cerrado el círculo.
Reclutamiento del sistema inmunitario: cómo funcionan las vacunas de ARNm contra el cáncer
Las aplicaciones del ARNm en las vacunas contra el cáncer son amplias, y los investigadores están explorando varias estrategias para la inmunoterapia contra el cáncer:
- Presentación de antígenos: las vacunas de ARNm suministran antígenos cancerosos a las células presentadoras de antígenos (CPA) para la presentación del complejo mayor de histocompatibilidad de clase I y II.
- Función adyuvante: el ARNm estimula la activación inmunitaria al unirse a los receptores de reconocimiento de patrones expresados por las CPA.
- Receptores de antígenos: el ARNm introduce receptores de antígenos, como los receptores de antígenos quiméricos (CAR) y los receptores de células T, en los linfocitos.
- Producción de proteínas: el ARNm permite la expresión de proteínas inmunomoduladoras, incluidos receptores tipo Toll, receptores de quimiocinas, ligandos coestimuladores, citocinas, quimiocinas y diferentes formatos de anticuerpos monoclonales en diversos subconjuntos celulares.
¿Está al alcance la terapia de ARNm contra el cáncer?
Empresas como Genentech, CureVac y Moderna están desarrollando vacunas de ARNm que codifican neoepítopos capaces de provocar respuestas inmunitarias contra tumores diana. Decenas de ensayos clínicos están evaluando vacunas de ARNm, ya sea como monoterapia o como parte de un tratamiento combinado, en personas con diversos tipos de cáncer, incluidos el de páncreas, el colorrectal y el melanoma. Varios candidatos han entrado en ensayos de fase 2, demostrando una eficacia favorable en melanoma, cáncer de pulmón de células no pequeñas y cáncer de próstata (Tabla 1).
Tabla 1. Vacunas de ARNm en ensayos clínicos oncológicos (fase 2 y posteriores)
Aunque las vacunas de ARNm contra el cáncer están despertando interés en la comunidad investigadora, la mayor parte de la investigación oncológica se ha centrado históricamente en las terapias de ARNm, con una amplia variedad de candidatos en fase de desarrollo clínico (Tabla 2), entre ellos:
- TriMix-MEL (eTheRNA Immunotherapies), una mezcla de tres ARNm que activan células inmunitarias clave contra el cáncer.
- Un fármaco de ARNm (BioNTech) que codifica un anticuerpo monoclonal dirigido contra la claudina 18, una proteína expresada en múltiples tipos de cáncer.
- Un ARNm encapsulado en LNP (MedImmune LLC) administrado mediante inyección intratumoral, diseñado para impulsar la producción local de interleucina-12 (IL-12) e inducir inmunidad antitumoral.
Tabla 2. Productos terapéuticos de ARNm en ensayos clínicos oncológicos
Hacer realidad las vacunas de ARNm contra el cáncer
En los últimos años hemos logrado grandes avances en la tecnología de ARNm contra el cáncer, pero aún quedan retos fundamentales. En primer lugar, las vacunas de ARNm requieren sistemas de encapsulación y administración específicos con una afinidad adecuada para el tejido u órgano diana. Actualmente, los investigadores evalúan enfoques para facilitar este proceso, incluida la conjugación de restos dirigidos a órganos con oligonucleótidos. Aunque las LNP son los vehículos más estudiados para la administración de ARNm, su aplicación clínica se ha visto obstaculizada por problemas de citotoxicidad y su tiempo de circulación relativamente corto. Por ello, se están evaluando diversos sistemas de administración inteligente alternativos (p. ej., exosomas) para mejorar la biodisponibilidad, la carga y la liberación del ARNm.
La administración exitosa de la carga de ARNm no es suficiente. Para garantizar la máxima eficacia, los investigadores han estado estudiando enfoques para mejorar la expresión proteica in vivo. Todas las partes del ARNm (el capuchón, las regiones 5' y 3', el marco de lectura abierto y la cola poliadenilada) pueden optimizarse para aumentar la expresión de proteínas. Los nucleósidos modificados químicamente han mostrado resultados prometedores en este ámbito.
Además del nivel de expresión proteica, un obstáculo crucial de las vacunas de ARNm es el periodo relativamente corto de producción de proteínas, lo que requiere administraciones repetidas. Se están explorando el ARNm autoamplificable y el circular como estrategias para prolongar la vida útil del ARN y aumentar el rendimiento total de proteínas.
Aunque queda mucho trabajo por hacer, las vacunas de ARNm representan una opción clínica versátil para tratar varios tipos de cáncer, ya sea solas o en combinación con opciones terapéuticas existentes, como los inhibidores de puntos de control. Mientras esperamos la llegada al mercado de los primeros fármacos de ARNm, será apasionante explorar los resultados de la multitud de estrategias innovadoras que buscan hacer frente a la carga mundial del cáncer.
Para obtener más información sobre las vacunas y terapias de ARNm, lea nuestra publicación revisada por pares en ACS Pharmacology and Translational Science.
Descargue el informe completo en chino, fruto de la colaboración entre la Biblioteca Nacional de Ciencias de la Academia China de las Ciencias y CAS.
