「私たちは今、治療の革命の真っ只中にいます」と、『Frontiers in Bioengineering and Biotechnology』誌の最近のレビュー論文の著者らは述べています。彼らは、現代の研究および臨床開発におけるRNA治療薬の急速な拡大について論じており、その背景には、現在進行中のSARS-CoV-2パンデミックにおけるCOVID-19 RNAワクチンへの関心があります。
伝統的に、医薬品開発は、いわゆる低分子医薬品（低分子量の有機化合物と定義される）が主流であり、これらは現在も医学のあらゆる分野で広く応用されています。しかし、バイオテクノロジーと分子生物学の進歩により、研究者はモノクローナル抗体や組換えタンパク質からオリゴヌクレオチド、遺伝子／遺伝子断片に至るまで、多様な高分子薬剤を設計できるようになりました。その結果、「バイオ医薬品」は、今日の治療ツールボックスにおける重要な役割を担うようになりました。2020年初頭の時点で、バイオ医薬品は世界で最も売れている医薬品トップ10のうち7つを占めています。
さらに、核酸をベースとした創薬設計が登場し、現在急速に拡大しています。RNA治療薬の臨床開発は、従来、効率性や免疫原性といった課題によって妨げられてきましたが、最近のmRNA COVID-19ワクチンの成功といくつかのRNAベースの医薬品の承認により、この分野は大きな勢いを得ています。公開された科学的知識を網羅した世界最大の人間によるキュレーションデータベースであるCAS Content Collection™を用いて、現代医学におけるRNAの応用について検証します。
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RNA治療薬の利点と課題
「創薬困難（undruggable）」な標的へのアプローチ
RNA療法の大きな利点は、低分子医薬品では標的化が困難、あるいは不可能であった「創薬困難」な分子を標的にできることです。一般的に使用される医薬品（低分子や抗体を含む）で標的化できるタンパク質は全体の約5分の1に過ぎず、また、従来の低分子やモノクローナル抗体（これらはタンパク質受容体や酵素の活性部位ポケットに結合するため、翻訳後のタンパク質を必要とする）では、非コードRNAを標的にすることはできません。
合成の容易さ
RNA製品は、製造プロセスの簡便さ、費用対効果、スピードの面でタンパク質よりも大きな製造上の利点があり、これは近年のRNAワクチン開発において特に重要視されました。核酸ベースの戦略は、哺乳類細胞の細胞機構を利用することで、翻訳後修飾のような複雑な合成プロセスの必要性を回避することも可能です。
さらに、RNAの配列は迅速に調整できるため、異なる標的に対してカスタムメイドの分子を提供できます。これは開発プロセスを大幅に加速させるものであり、COVID-19 RNAワクチンの迅速な開発において明確に示されています。
安全性と副作用
DNA医薬品は核内に入るため、宿主ゲノムへの組み込みの可能性があり、安全上の懸念が生じます。ゲノムを編集するCRISPR-CasシステムRNAを除き、RNAはゲノム物質を変化させず、ゲノム組み込みのリスクもありません。
しかし、RNA治療薬は特異性の問題から副作用のリスクを伴う可能性があり、また分解されやすい性質が薬力学的な課題となり、使用を複雑にすることがあります。これらの問題の一部は、RNAの化学修飾によって軽減可能であり、現在この分野の研究が集中しています。
デリバリー
RNA医薬は低分子医薬と比較して分子サイズが大きく、高い電荷を帯びているため、細胞内への送達を本来の形態のまま行うことは困難です。
RNA医薬の研究動向
1995年以降、RNA医薬に関する学術論文や特許の数は着実に増加しています。2001年頃には、腫瘍抗原をコードするmRNAを導入した樹状細胞を用いた初のヒト臨床試験に関連して特許数がピークに達し、2020年にはCOVID-19 mRNAワクチンへの関心の高まりを背景に、論文数が急増しました（図1）。
siRNA、miRNA、lncRNA、CRISPRといった新たなRNAタイプの発見により、RNA研究は徐々に多様化しています（図2）。特にcircRNA、エキソソームRNA、lncRNA、CRISPRに関する論文数の増加率は他を大きく上回っています。注目すべきは、2020年のRNA関連特許出願全体のうち、CRISPR技術が20%を占めている点です。これは、CRISPRを用いた治療法の臨床試験入りが加速していることと一致しています。
新たに発見されたRNAの機能を阻害することは、従来の治療法が抱える弱点を克服するための有望な治療手段と考えられています（表1）。
RNA医薬はどのような疾患領域を標的としているのでしょうか。
感染症とがんは、研究段階にある治療薬の数が最も多く、成長も著しい領域です（図3および図4）。COVID-19のパンデミックにより、感染症に対するRNA医薬の研究開発および承認数は急増し（図4）、初のmRNA医薬が市場に投入されました。
RNA医薬における課題の解決
RNAの化学修飾は、RNAの分解を防ぎ、標的特異性を向上させるために利用でき、オフターゲット効果による副作用のリスクを低減させます。化学修飾に加え、ナノ材料を用いた送達媒体を使用することで、RNAを分解から保護し、目的の標的部位への輸送を補助することが可能です。
CASコンテンツコレクションのデータによると、RNA修飾の利用は1995年に本格化し、短い配列長と関連しています（図5）。18〜27ヌクレオチドの修飾RNAが主流であることは、この配列長が特定のRNA形態（siRNAやASO）で使用されていることを反映しています。FDA承認済みのRNA医薬における修飾を調査すると、RNAのタイプと修飾の間に相関関係があることが確認できます。
RNA塩基の修飾
水素結合の形成を阻害する修飾を施した非標準ヌクレオチドは、標的との二重鎖形成を熱力学的に不安定化させ、オフターゲット結合を制限することで標的特異性を向上させることができます。さらに、修飾は治療用RNAの性能を高めることも可能です。COVID-19 mRNAワクチンなどの治療用mRNAにおいて、修飾塩基であるN1-メチルシュードウリジンを使用することで、COVID-19 mRNAワクチンにおける翻訳効率が向上し、mRNAに対する細胞毒性や免疫反応が低減されます。また、ファイザー社のコミナティおよびモデルナ社のスパイクバックスの両mRNAワクチンは、mRNAの5’末端に5’三リン酸を介して結合した7-メチルグアノシンキャップを使用しており、天然のmRNAキャップを模倣することで、mRNAの5’末端の分解を防いでいます。
リボースの修飾
RNAのリボースの2’位を修飾することで、安定性を高め、オフターゲット効果を低減させることができます。2’位の一般的な修飾には、2’-O-メチル、2’-フルオロ、2’-O-メトキシエチル（MOE）、2’-アミンなどがあります。
骨格の修飾
糖・リン酸骨格のリン酸基を修飾することで、RNAの送達効率を向上させることが可能です。これは、膜輸送を阻害する負電荷を中和し、ヌクレアーゼに対する耐性を高めることで、組織内での消失半減期を延長させるためです。最も広く利用されている骨格修飾の一つがホスホロチオエートです。
RNAナノキャリア関連研究
免疫原性やヌクレアーゼ安定性といった生物学的障壁は、通常RNAの化学構造を修飾することで対処されますが、生体内の他の障壁を克服するには追加の送達システムが必要です。RNAをナノ粒子に封入する手法は、RNAを保護し送達するための有効な手段です。現在、CAS Content CollectionにはRNA送達システムに関連する科学論文が7,000件近く登録されています。RNAキャリア関連の研究では脂質ナノ粒子が主流であり、それにポリマーナノキャリアが続いています（図6）。
結論
RNA医薬は急速に拡大している創薬カテゴリーであり、多くの疾患における標準治療を変革すると期待されています。低分子医薬やバイオ医薬と比較して、コスト効率が高く、製造が比較的容易であり、これまで「創薬不可能」とされていた標的にもアプローチできるといった利点があります。安定性、送達、オフターゲット効果といった従来の課題は、化学修飾やRNAナノキャリアによって解消または軽減可能です。CAS Content Collectionの検索結果からは、COVID-19などの感染症やがんがRNAの主要な治療領域であることが浮き彫りになりました。また、circRNA、エクソソームRNA、lncRNA、CRISPRに関する論文数の増加率が特に高く、中でもCRISPR関連研究の急増が顕著です。
専門家の見解
さらなる洞察を得るために、最近のACSウェビナーをご覧ください。RNA治療の最前線で活躍するリーダーたちが何に注目しているかをご確認いただけます。このパネルディスカッションには、以下をはじめとする多様な研究背景を持つ専門家が参加しています。
- John P. Cooke博士（RNA治療センター メディカルディレクター）
- Robert DeLong博士（カンザス州立大学 ナノテクノロジー・イノベーションセンター 准教授）
- Barb Ambrose博士（CAS シニア・インフォメーション・サイエンティスト）
- Ramana Doppalapudi博士（Avidity Biosciences社 化学担当副社長）
- モデレーター：Gilles Georges博士（CAS 副社長兼最高科学責任者）
