전 세계적으로 증가하는 암 부담
인구 고령화와 주요 암 위험 요인의 유병률 및 분포 변화로 인해 전 세계적으로 암 부담과 관련 사망률이 급격히 증가하고 있습니다. 2040년에는 2,840만 건의 암 사례가 진단될 것으로 예상되며, 이는 2020년 대비 47% 증가한 수치입니다.
여성 유방암은 폐암을 제치고 가장 많이 진단되는 암이 되었으며, 2020년 약 230만 건의 신규 사례(11.7%)가 발생했습니다. 그 뒤를 이어 폐암(11.4%), 대장암(10.0%), 전립선암(7.3%), 위암(5.6%) 순으로 나타났습니다. 면역관문 억제제와 같은 면역항암제는 암 치료의 중요한 진전이었습니다. 이러한 획기적인 발전에도 불구하고, 면역항암제가 모든 암의 만병통치약은 아닙니다. 모든 종양 유형이 면역항암제에 반응하는 것은 아니며, 내성 기전으로 인해 종양이 면역 체계를 회피하고 성장할 수 있습니다.
현재 미국 식품의약국(FDA)의 승인을 받은 mRNA 암 백신은 없지만, 연구용 백신인 mRNA-4157-P201(모더나)과 면역관문 억제제인 펨브롤리주맙(머크)의 병용 요법이 완전 절제술 후 고위험 흑색종 환자를 위한 보조 요법으로 혁신 치료제 지정을 받았습니다. 코로나19 mRNA 백신의 성공으로 연구자들은 mRNA 백신 기술을 암세포 치료에 활용할 수 있다고 확신하고 있습니다. 그렇다면, 우리는 mRNA 치료제를 암 치료 분야에 도입하는 단계에 가까워진 것일까요?
제자리로 돌아온 연구 — mRNA 백신과 암
많은 사람에게 코로나19 mRNA 백신은 하룻밤 사이에 개발된 것처럼 보일 수 있습니다. 하지만 이러한 백신의 신속한 설계, 제조 및 테스트는 독감, 거대세포바이러스, 지카 바이러스 백신을 위한 수년간의 연구 기반 없이는 불가능했을 것입니다.
1995년, 중요한 연구를 통해 암태아항원(CEA)을 암호화하는 나체 RNA를 근육 주사하면 쥐에서 항원 특이적 항체 반응을 유도할 수 있음이 입증되었습니다. 이듬해, 별도의 연구에서 mRNA를 형질주입한 수지상세포를 종양을 가진 쥐에게 주사했을 때 T세포 면역 반응이 유도되고 종양 성장이 억제된다는 사실이 밝혀졌습니다. 이 연구는 mRNA 기반 기술의 타당성, 효능 및 안전성을 탐구하는 수많은 연구의 토대가 되었습니다. 그러나 최근까지 불안정성, 선천적 면역원성, 비효율적인 체내 전달 방식이 mRNA 백신 및 치료제 적용을 제한해 왔습니다. 연구자들이 직면한 핵심 과제는 mRNA를 필요한 곳까지 어떻게 전달하느냐 하는 것이었습니다. 보호 장치 없이 체내에 주입된 mRNA 서열은 외부 물질로 인식되어 파괴되기 때문입니다.
신종 코로나바이러스(SARS-CoV-2) 치료를 위한 mRNA 백신의 신속한 개발은 mRNA 백신이 실험실에서 임상 현장으로 빠르게 도입되는 데 기여했습니다. 예를 들어, 화이자-바이오엔테크와 모더나 백신은 지질나노입자(LNP)를 사용하여 mRNA를 표적 세포로 전달하는 방식의 효과를 입증했습니다. 2019년 말, SARS-CoV-2 유행으로 자극을 받아 mRNA 치료제 관련 문헌과 특허 출원이 전 세계적으로 급증했습니다. 2020년 이후 발표된 논문 수는 급격한 성장세를 보이며 2021년 3,361건, 2022년에는 약 5,000건으로 증가했습니다. 특허 출원 건수 또한 2020년 이후 상승세를 이어가 2021년 382건에 도달했으며, 2022년에는 510건으로 증가한 것으로 추정됩니다 (그림 1).
코로나19 mRNA 백신의 성공은 mRNA 플랫폼이 다른 감염병뿐만 아니라 암 치료에도 확장될 수 있는 잠재력을 보여주었습니다. 바이러스 연구에서 얻은 통찰력이 암 백신 연구에 활용될 수 있다는 점에서, 우리는 다시 제자리로 돌아온 것으로 보입니다.
면역 체계의 활용 — mRNA 암 백신의 작동 원리
암 백신에서 mRNA의 적용 범위는 넓으며, 연구자들은 암 면역요법을 위해 여러 전략을 탐구하고 있습니다:
- 항원 제시: mRNA 백신은 암 항원을 항원제시세포(APC)에 전달하여 주요 조직적합성 복합체(MHC) 클래스 I 및 II를 통해 제시하게 합니다.
- 보조제 기능: mRNA는 APC에서 발현되는 패턴 인식 수용체와 결합하여 면역 활성화를 자극합니다.
- 항원 수용체: mRNA는 키메라 항원 수용체(CAR) 및 T세포 수용체와 같은 항원 수용체를 림프구에 도입합니다.
- 단백질 생산: mRNA는 톨유사수용체, 케모카인 수용체, 공동 자극 리간드, 사이토카인, 케모카인 및 다양한 단일클론항체 형태를 포함한 면역 조절 단백질이 여러 세포 하위 집단에서 발현되도록 합니다.
mRNA 암 치료는 실현 가능한가?
제넨텍(Genentech), 큐어백(CureVac), 모더나(Moderna)와 같은 기업들은 표적 종양에 대한 면역 반응을 유도할 수 있는 신생항원(neoepitope)을 암호화하는 mRNA 백신을 개발하고 있습니다. 수십 건의 임상 시험에서 mRNA 백신을 단독 요법 또는 병용 요법의 일부로 활용하여 췌장암, 대장암, 흑색종 등 다양한 암 환자를 대상으로 테스트하고 있습니다. 여러 후보 물질이 임상 2상에 진입했으며, 흑색종, 비소세포폐암, 전립선암에서 긍정적인 효능을 입증했습니다(표 1).
표 1. 암 임상 시험 중인 mRNA 백신(임상 2상 이상)
mRNA 암 백신이 연구계의 관심을 받고 있지만, 역사적으로 종양학 연구의 대부분은 mRNA 치료제에 집중되어 왔으며 다양한 후보 물질이 임상 개발 단계에 진입했습니다 (표 2). 주요 사례는 다음과 같습니다:
- TriMix-MEL (eTheRNA Immunotherapies), a mixture of three mRNAs that activate key immune cells against cancer.
- An mRNA therapeutic (BioNTech) encoding a monoclonal antibody targeting claudin 18, a protein expressed in multiple cancers.
- An LNP-encapsulated mRNA (MedImmune LLC) administered by intratumoral injection designed to drive local interleukin-12 (IL-12) production and induce anti-tumor immunity.
표 2. 암 임상 시험 중인 mRNA 치료제
mRNA 암 백신의 실현을 향하여
최근 몇 년간 mRNA 암 기술은 큰 발전을 이루었으나, 여전히 근본적인 과제들이 남아 있습니다. 첫째, mRNA 암 백신은 표적 조직이나 장기에 적절한 친화력을 가진 특수한 패키징 및 전달 시스템이 필요합니다. 연구자들은 현재 올리고뉴클레오타이드에 장기 표적화 모이어티를 결합하는 등 이를 촉진하기 위한 방법을 평가하고 있습니다. LNP가 mRNA 전달을 위해 가장 많이 연구된 운반체이지만, 세포 독성 문제와 비교적 짧은 순환 시간으로 인해 임상 적용에 제약이 있었습니다. 따라서 mRNA 화물의 생체 이용률, 탑재량 및 방출을 개선하기 위해 다양한 대체 스마트 전달 시스템(예: 엑소좀)이 평가되고 있습니다.
mRNA 화물을 성공적으로 전달하는 것만으로는 충분하지 않습니다. 최대의 효능을 보장하기 위해 연구자들은 생체 내 단백질 발현을 향상시키는 방법을 연구해 왔습니다. 캡(cap), 5′ 및 3′ 영역, 오픈 리딩 프레임(ORF), 폴리아데닐화 꼬리 등 mRNA의 모든 부분을 최적화하여 단백질 발현을 증대시킬 수 있습니다. 화학적으로 변형된 뉴클레오사이드가 이 분야에서 유망한 결과를 보여주고 있습니다.
단백질 발현량 외에도 mRNA 백신의 중요한 난제는 단백질 생산 기간이 비교적 짧아 반복적인 투여가 필요하다는 점입니다. RNA 수명을 연장하고 총 단백질 수율을 높이기 위한 전략으로 자가 증폭 mRNA 및 원형 mRNA가 연구되고 있습니다.
아직 해결해야 할 과제가 많지만, mRNA 백신은 단독으로 사용하거나 체크포인트 억제제와 같은 기존 치료 옵션과 병용할 때 여러 암종을 치료할 수 있는 다재다능한 임상 옵션입니다. 최초의 mRNA 치료제가 시장에 출시되기를 기대하는 가운데, 전 세계적인 암 부담을 해결하기 위한 수많은 혁신 전략의 성과를 확인하는 것은 매우 흥미로운 일이 될 것입니다.
mRNA 백신 및 치료제에 대한 자세한 내용은 ACS Pharmacology and Translational Science에 게재된 동료 심사 저널 논문을 참조하십시오.
중국과학원 국가과학도서관과 CAS의 협력으로 작성된 전체 중국어 보고서를 다운로드하십시오.
