全球癌症负担日益加重
受人口老龄化以及主要癌症风险因素的流行程度和分布变化的影响，全球癌症负担及相关死亡率正在迅速增长。据预测，2040年全球癌症确诊病例将达到2840万例，较2020年增长47%。
女性乳腺癌已取代肺癌，成为确诊人数最多的癌症，2020年新增病例估计为230万例（占11.7%），其次是肺癌（11.4%）、结直肠癌（10.0%）、前列腺癌（7.3%）和胃癌（5.6%）。免疫疗法（如检查点抑制剂）是癌症治疗领域的一项关键进展。尽管取得了这一突破，但免疫疗法并非包治百病的灵丹妙药。并非所有肿瘤类型都对免疫治疗药物有反应，且耐药机制可能导致肿瘤产生免疫逃逸并继续生长。
虽然目前尚无mRNA癌症疫苗获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准，但研究性疫苗mRNA-4157-P201（Moderna公司）联合检查点抑制剂帕博利珠单抗（默沙东公司）已被授予突破性疗法认定，用于高危黑色素瘤患者完全切除术后的辅助治疗。随着mRNA新冠疫苗的成功，研究人员坚信mRNA疫苗技术可用于治疗癌细胞。那么，我们是否已接近将mRNA疗法整合到癌症治疗体系中呢？
回归原点——mRNA疫苗与癌症
在许多人看来，新冠mRNA疫苗似乎是一夜之间研发出来的。然而，如果没有多年来为流感、巨细胞病毒和寨卡病毒疫苗奠定的研究基础，这些疫苗的快速设计、制造和测试是不可能实现的。
In 1995, pivotal research demonstrated that an intramuscular injection of naked RNA encoding carcinoembryonic antigens could elicit antigen-specific antibody responses in mice. The following year, a separate study showed that mRNA-transfected dendritic cells injected into tumor-bearing mice induced T-cell immune responses and inhibited the growth of those tumors. This work paved the way for numerous studies exploring the feasibility, efficacy, and safety of mRNA-based technologies. However, until recently, instability, innate immunogenicity, and inefficient in vivo delivery have limited mRNA vaccine and therapeutic applications. A key challenge faced by researchers was how to deliver mRNA to where it needed to go; an mRNA sequence injected into the body without some form of protection would be recognized as a foreign substance and destroyed.
为应对新型冠状病毒（SARS-CoV-2）而快速研发的mRNA疫苗，加速了mRNA疫苗从实验室走向临床应用的过程。例如，辉瑞-BioNTech和Moderna疫苗证明了利用脂质纳米颗粒（LNP）将mRNA递送至靶细胞的有效性。2019年底，受新冠疫情刺激，全球范围内与mRNA疗法相关的文献发表和专利申请数量迅速上升。2020年后，已发表论文数量呈快速增长趋势，2021年增至3361篇，2022年接近5000篇。专利申请数量在2020年后也持续上升，2021年达到382项，预计2022年已增至510项（图1）。
新冠mRNA疫苗的成功揭示了mRNA平台不仅可以扩展到其他传染病，还可应用于癌症治疗。随着病毒研究的见解可能为癌症疫苗研究提供参考，我们似乎又回到了原点。
调动免疫系统——mRNA癌症疫苗的作用机制
mRNA在癌症疫苗中的应用十分广泛，研究人员正在探索多种策略用于癌症免疫治疗：
- 抗原呈递：mRNA疫苗将癌症抗原递送至抗原呈递细胞（APC），以呈递主要组织相容性复合体（MHC）I类和II类分子。
- 佐剂功能：mRNA通过与APC表达的模式识别受体结合，刺激免疫激活。
- 抗原受体：mRNA将嵌合抗原受体（CAR）和T细胞受体等抗原受体引入淋巴细胞。
- 蛋白质生产：mRNA允许在各种细胞亚群中表达免疫调节蛋白，包括Toll样受体、趋化因子受体、共刺激配体、细胞因子、趋化因子以及不同形式的单克隆抗体。
mRNA癌症疗法指日可待了吗？
Genentech、CureVac 和 Moderna 等公司正在开发编码新抗原的 mRNA 疫苗，旨在诱导针对目标肿瘤的免疫反应。数十项临床试验正在评估 mRNA 疫苗作为单一疗法或联合疗法在多种癌症（包括胰腺癌、结直肠癌和黑色素瘤）患者中的应用。多个候选药物已进入二期临床试验，在黑色素瘤、非小细胞肺癌和前列腺癌中展现出良好的疗效（表 1）。
表 1. 癌症临床试验中的 mRNA 疫苗（二期及以上）
尽管 mRNA 癌症疫苗在研究界备受关注，但从历史来看，肿瘤学研究大多集中在 mRNA 治疗药物上，已有多种候选药物进入临床开发阶段（表 2），包括：
- TriMix-MEL（eTheRNA Immunotherapies），一种由三种 mRNA 组成的混合物，可激活关键免疫细胞以对抗癌症。
- 一种 mRNA 治疗药物（BioNTech），编码一种靶向 Claudin 18（一种在多种癌症中表达的蛋白质）的单克隆抗体。
- 一种脂质纳米颗粒（LNP）封装的 mRNA（MedImmune LLC），通过瘤内注射给药，旨在促进局部白细胞介素-12（IL-12）的产生并诱导抗肿瘤免疫。
表 2。癌症临床试验中的 mRNA 治疗产品
让 mRNA 癌症疫苗成为现实
近年来，我们在 mRNA 癌症技术方面取得了巨大进步，但仍面临一些根本性挑战。首先，mRNA 癌症疫苗需要特定的包装和递送系统，并对目标组织/器官具有适当的亲和力。研究人员目前正在评估促进这一过程的方法，包括将器官靶向部分与寡核苷酸偶联。尽管脂质纳米颗粒（LNP）是目前研究最广泛的 mRNA 递送载体，但其细胞毒性问题和相对较短的循环时间限制了其临床应用。因此，各种替代性的智能递送系统（例如外泌体）正在接受评估，以改善 mRNA 载荷的生物利用度、装载量和释放效果。
成功递送 mRNA 载荷还不够。为了确保疗效最大化，研究人员一直在探索增强体内蛋白质表达的方法。mRNA 的所有组成部分——帽结构、5' 和 3' 非翻译区、开放阅读框以及多聚腺苷酸尾——都可以进行优化，以提高蛋白质表达水平。化学修饰的核苷在这一领域已展现出应用前景。
除了蛋白质表达量之外，mRNA 疫苗的一个关键障碍是蛋白质产生周期相对较短，需要重复给药。目前，自扩增 mRNA 和环状 mRNA 正作为延长 RNA 寿命并提高总蛋白质产量的策略被深入研究。
尽管仍有大量工作要做，但 mRNA 疫苗作为一种多功能的临床选择，在单独使用或与检查点抑制剂等现有疗法联合使用时，可用于治疗多种癌症。我们期待首批 mRNA 治疗药物上市，同时也期待看到众多创新策略在应对全球癌症负担方面所取得的成果。
如需了解更多关于 mRNA 疫苗和治疗药物的信息，请阅读我们在《ACS 药理学与转化科学》上发表的同行评审期刊论文。
下载中文完整报告，该报告由中国科学院文献情报中心与 CAS 合作完成。
