A crescente carga global do câncer
A carga do câncer e a mortalidade associada estão crescendo rapidamente em todo o mundo, impulsionadas pelo envelhecimento da população, bem como por mudanças na prevalência e distribuição dos principais fatores de risco para a doença. Prevê-se que 28,4 milhões de casos de câncer sejam diagnosticados em 2040: um aumento de 47% em relação a 2020.
O câncer de mama feminino superou o câncer de pulmão como o tipo mais diagnosticado, com cerca de 2,3 milhões de novos casos em 2020 (11,7%), seguido pelos cânceres de pulmão (11,4%), colorretal (10,0%), próstata (7,3%) e estômago (5,6%). Imunoterapias, como os inibidores de checkpoint, têm sido um avanço crítico no tratamento do câncer. Apesar desse avanço, a imunoterapia não tem sido a panaceia para todos os tipos de câncer. Nem todos os tipos de tumores respondem aos agentes imunoterapêuticos, e mecanismos de resistência podem levar ao escape imunológico e ao crescimento do tumor.
Embora nenhuma vacina de mRNA contra o câncer tenha sido aprovada até o momento pela agência reguladora dos EUA (FDA), a designação de terapia inovadora foi concedida à vacina experimental mRNA-4157-P201 (Moderna) em combinação com o inibidor de checkpoint pembrolizumabe (Merck) para terapia adjuvante em melanoma de alto risco após ressecção completa. Com o sucesso das vacinas de mRNA contra a COVID-19, os pesquisadores estão confiantes de que a tecnologia de vacinas de mRNA pode ser aproveitada para tratar células cancerígenas. Dito isso, será que estamos perto de integrar a terapia de mRNA ao cenário de tratamento do câncer?
Fechando o ciclo — vacinas de mRNA e câncer
Para muitos, pode parecer que as vacinas de mRNA contra a COVID-19 foram desenvolvidas da noite para o dia. No entanto, o design, a fabricação e os testes rápidos dessas vacinas não teriam sido possíveis sem anos de pesquisa que formaram a base para vacinas contra gripe, citomegalovírus e Zika.
Em 1995, uma pesquisa fundamental demonstrou que uma injeção intramuscular de RNA nu codificando antígenos carcinoembrionários poderia provocar respostas de anticorpos específicas para o antígeno em camundongos. No ano seguinte, um estudo separado mostrou que células dendríticas transfectadas com mRNA injetadas em camundongos com tumores induziram respostas imunes de células T e inibiram o crescimento desses tumores. Esse trabalho abriu caminho para inúmeros estudos explorando a viabilidade, eficácia e segurança de tecnologias baseadas em mRNA. No entanto, até recentemente, a instabilidade, a imunogenicidade inata e a entrega in vivo ineficiente limitaram as aplicações terapêuticas e de vacinas de mRNA. Um desafio fundamental enfrentado pelos pesquisadores era como entregar o mRNA ao local necessário; uma sequência de mRNA injetada no corpo sem alguma forma de proteção seria reconhecida como uma substância estranha e destruída.
O rápido desenvolvimento de vacinas de mRNA para tratar o novo coronavírus, SARS-CoV-2, ajudou a acelerar o uso de vacinas de mRNA da bancada do laboratório para a prática clínica. Por exemplo, as vacinas da Pfizer-BioNTech e da Moderna demonstraram a eficácia da utilização de nanopartículas lipídicas (LNPs) para entregar mRNA às células-alvo. No final de 2019, estimulados pela epidemia de SARS-CoV-2, tanto a literatura publicada quanto os pedidos de patentes relacionados a terapias de mRNA aumentaram rapidamente em todo o mundo. Após 2020, o número de artigos publicados mostrou uma tendência de crescimento rápido, aumentando para 3.361 em 2021 e quase 5.000 em 2022. O número de pedidos de patentes continuou sua tendência de alta após 2020, atingindo 382 em 2021, e estima-se que tenha aumentado para 510 em 2022 (Figura 1).
O sucesso da vacina de mRNA contra a COVID-19 revelou o potencial da plataforma de mRNA não apenas para expansão a outras doenças infecciosas, mas também para o câncer. Com insights de estudos sobre vírus potencialmente informando o trabalho em vacinas contra o câncer, parece que fechamos o ciclo.
Recrutando o sistema imunológico — como funcionam as vacinas de mRNA contra o câncer
As aplicações de mRNA em vacinas contra o câncer são amplas, com pesquisadores explorando várias estratégias para a imunoterapia do câncer:
- Apresentação de antígenos: vacinas de mRNA entregam antígenos cancerígenos a células apresentadoras de antígenos (APCs) para a apresentação do complexo principal de histocompatibilidade de classe I e II.
- Função adjuvante: o mRNA estimula a ativação imunológica ao se ligar a receptores de reconhecimento de padrões expressos por APCs.
- Receptores de antígenos: o mRNA introduz receptores de antígenos, como receptores de antígenos quiméricos (CARs) e receptores de células T, nos linfócitos.
- Produção de proteínas: o mRNA permite a expressão de proteínas imunomoduladoras, incluindo receptores do tipo Toll, receptores de quimiocinas, ligantes coestimuladores, citocinas, quimiocinas e diferentes formatos de anticorpos monoclonais em vários subconjuntos celulares.
A terapia de mRNA contra o câncer está ao nosso alcance?
Empresas como Genentech, CureVac e Moderna estão desenvolvendo vacinas de mRNA que codificam neoepítopos capazes de desencadear respostas imunes contra tumores-alvo. Dezenas de ensaios clínicos estão testando vacinas de mRNA, seja como monoterapia ou como parte de um tratamento combinado em pessoas com vários tipos de câncer, incluindo câncer de pâncreas, câncer colorretal e melanoma. Vários candidatos entraram em ensaios de Fase 2, demonstrando eficácia favorável em melanoma, câncer de pulmão de células não pequenas e câncer de próstata (Tabela 1).
Tabela 1. Vacinas de mRNA em ensaios clínicos de câncer (Fase 2 e além)
Embora as vacinas de mRNA contra o câncer estejam despertando interesse na comunidade científica, a maior parte da pesquisa oncológica concentrou-se historicamente em terapias com mRNA, com uma ampla variedade de candidatos entrando em desenvolvimento clínico (Tabela 2), incluindo:
- TriMix-MEL (eTheRNA Immunotherapies), uma mistura de três mRNAs que ativam células imunes essenciais contra o câncer.
- Uma terapia de mRNA (BioNTech) que codifica um anticorpo monoclonal direcionado à claudina 18, uma proteína expressa em vários tipos de câncer.
- Um mRNA encapsulado em LNP (MedImmune LLC) administrado por injeção intratumoral, projetado para estimular a produção local de interleucina-12 (IL-12) e induzir imunidade antitumoral.
Tabela 2. Produtos terapêuticos de mRNA em ensaios clínicos de câncer
Tornando as vacinas de mRNA contra o câncer uma realidade
Fizemos grandes avanços na tecnologia de mRNA para câncer nos últimos anos, mas alguns desafios fundamentais permanecem. Primeiramente, as vacinas de mRNA contra o câncer precisam de sistemas de embalagem e entrega específicos com afinidade apropriada para o tecido/órgão-alvo. Os pesquisadores estão avaliando abordagens para facilitar isso, incluindo a conjugação de frações direcionadas a órgãos a oligonucleotídeos. Embora as LNPs sejam os veículos mais estudados para a entrega de mRNA, sua aplicação clínica tem sido prejudicada por preocupações com citotoxicidade e seu tempo de circulação relativamente curto. Portanto, vários sistemas de entrega inteligentes alternativos (por exemplo, exossomos) estão sendo avaliados para melhorar a biodisponibilidade, o carregamento e a liberação da carga de mRNA.
A entrega bem-sucedida da carga de mRNA não é suficiente. Para garantir a eficácia máxima, os pesquisadores têm investigado abordagens para aumentar a expressão proteica in vivo. Todas as partes do mRNA — o cap, as regiões 5' e 3', a estrutura de leitura aberta e a cauda poliadenilada — podem ser otimizadas para aumentar a expressão proteica. Nucleosídeos quimicamente modificados mostraram resultados promissores nesta área.
Além da quantidade de expressão proteica, um obstáculo crucial das vacinas de mRNA é o período relativamente curto de produção de proteína, o que exige administrações repetitivas. mRNAs autoamplificáveis e circulares estão sendo explorados como estratégias para prolongar a vida útil do RNA e aumentar o rendimento total de proteína.
Embora ainda haja muito trabalho a ser feito, as vacinas de mRNA são uma opção clínica versátil para tratar vários tipos de câncer quando usadas isoladamente ou em combinação com opções terapêuticas existentes, como inibidores de checkpoint. Enquanto aguardamos a chegada dos primeiros tratamentos com mRNA ao mercado, será empolgante explorar os resultados da infinidade de estratégias inovadoras que buscam enfrentar a carga global do câncer.
Para saber mais sobre vacinas e terapias de mRNA, leia nossa publicação em periódico revisado por pares na ACS Pharmacology and Translational Science.
Baixe o relatório completo em chinês uma colaboração entre a Biblioteca Nacional de Ciências da Academia Chinesa de Ciências e o CAS.
