Tendencias y direcciones terapéuticas de los péptidos cíclicos en el descubrimiento de fármacos

Las terapias con péptidos han surgido como una modalidad prometedora en la medicina humana durante las últimas décadas, gracias a su alta especificidad, sus perfiles de seguridad favorables y la expansión del espacio de diseño químico. Esto se observa recientemente en el crecimiento explosivo de los agonistas del receptor de GLP-1, como la semaglutida. De todas las terapias con péptidos aprobadas por la FDA, aproximadamente el 25 % pertenece a la categoría de los péptidos cíclicos. Los péptidos cíclicos son una clase de polipéptidos en los que la cadena de aminoácidos se cierra covalentemente para formar una estructura anular mediante diversas estrategias de ciclación. Esta topología los distingue de los péptidos lineales y les confiere una mayor rigidez conformacional, estabilidad proteolítica y una mejor afinidad de unión.

Por lo general, los péptidos cíclicos ocupan un rango de peso molecular intermedio de ~500–3000 Da, situándose entre las moléculas pequeñas y los grandes productos biológicos en cuanto a tamaño y complejidad. Su arquitectura cíclica aporta varias ventajas, como una mayor resistencia a la degradación enzimática, una mejor unión a la diana y, fundamentalmente, el potencial de biodisponibilidad oral, un obstáculo histórico en las terapias basadas en péptidos. Estos compuestos estructuralmente restringidos ocupan un espacio químico único, combinando la alta especificidad y afinidad de los grandes productos biológicos con las propiedades farmacocinéticas favorables de las moléculas más pequeñas.

‍

El mercado mundial de péptidos cíclicos experimenta un crecimiento constante, impulsado por sus ventajas estructurales únicas en comparación con los péptidos lineales. Se prevé que el mercado alcance casi 3600 millones de dólares estadounidenses en 2026, con una tasa de crecimiento anual compuesta (CAGR) del 6,5-6,7 %, lo que supondrá unos 5300 millones de dólares estadounidenses para 2032. Las aplicaciones biofarmacéuticas predominan, especialmente en oncología, trastornos autoinmunitarios y enfermedades infecciosas, respaldadas por los avances en la síntesis en fase sólida, las plataformas de cribado por visualización (como la visualización de ARNm y de fagos) y el diseño computacional.

Entre los principales actores del mercado de péptidos cíclicos se encuentran Bicycle Therapeutics, Merck, Bachem y Apellis Pharmaceuticals, mientras que los usos emergentes en diagnóstico, protección medioambiental y biosensores están ampliando la presencia en el mercado. Este crecimiento refleja el papel de los péptidos cíclicos como modalidad fundamental en el desarrollo de productos biológicos de próxima generación.

Hemos analizado los datos de la CAS Content Collection^TM , la mayor colección de información científica publicada curada por expertos, para ofrecer una visión general exhaustiva de los péptidos cíclicos con especial atención a su potencial terapéutico. Nuestros hallazgos indican que la vía de administración oral está ganando cada vez más atención, como refleja el aumento constante de las publicaciones en los últimos años.

Más allá de la administración, también examinamos cómo propiedades específicas como los tipos de péptidos, los tipos de ciclación y ciertas modificaciones peptídicas coinciden con áreas terapéuticas, posibles dianas moleculares y vías de administración. En conjunto, estas perspectivas ofrecen una visión integral de las tendencias emergentes que están dando forma al futuro desarrollo de las terapias con péptidos cíclicos.

Tendencias en la investigación de péptidos cíclicos a partir de datos de CAS

Para cartografiar el panorama de las publicaciones, accedimos a los datos de la CAS Content Collection a través de las herramientas CAS SciFinder® y CAS IP Finder, con tecnología de STN^TM y realizamos un análisis cuantitativo. Esto reveló una trayectoria de crecimiento constante desde 2006 hasta 2025, con las publicaciones en revistas dominando sistemáticamente la producción investigadora (véase la Figura 1). Los artículos de revistas representan aproximadamente el 66 % del total de publicaciones, mientras que las patentes suponen el 34 %, lo que indica un fuerte énfasis en la investigación fundamental junto con las aplicaciones comerciales.

Las tendencias anuales muestran una notable aceleración en la actividad de publicación a partir de 2015 aproximadamente, con un pico de producción observado entre 2021 y 2024. Cabe destacar que, en 2023 y 2024, las publicaciones de patentes superaron a los artículos de revistas, lo que sugiere un creciente enfoque en la comercialización y la investigación aplicada en los últimos años.

A continuación, examinamos los datos de las secciones de CAS, resultantes de una sólida indexación por parte de los analistas de CAS, para comprender las principales áreas de innovación relacionadas con los péptidos cíclicos (véase la Figura 2). En general, los productos farmacéuticos dominan sistemáticamente el panorama, mostrando un fuerte aumento desde 2022 hasta alcanzar un pico en 2024 (más del doble), lo que refleja un gran interés traslacional en los péptidos cíclicos para el desarrollo terapéutico.

La inmunoquímica, la genética bioquímica, la farmacología y los métodos bioquímicos también muestran un notable auge, lo que sugiere una creciente actividad en los inmunomoduladores basados en péptidos y en sus metodologías de producción. En conjunto, estas tendencias indican que el crecimiento de las patentes de péptidos cíclicos no solo está impulsado por sus aplicaciones terapéuticas, sino también por su uso cada vez mayor en herramientas bioquímicas, tecnologías de plataforma y biotecnología industrial.

Péptidos cíclicos como agentes terapéuticos

Para investigar las tendencias emergentes en los péptidos cíclicos terapéuticos, realizamos un análisis detallado de los datos de sustancias del periodo 2020-2025 en CAS REGISTRY®. Incluimos en nuestro análisis sustancias indexadas con los siguientes roles de CAS: terapéutico (THU), farmacológico (PAC) o farmacocinético (PKT). Sus representaciones SMILES correspondientes se procesaron utilizando RDKit para su evaluación estructural.

Al aplicar este flujo de trabajo, identificamos 46 574 péptidos cíclicos. La clasificación se basó en los siguientes criterios: (1) la molécula contiene al menos un anillo (has_any_ring = True); (2) la molécula posee ≥ 2 enlaces amida en total (len(amide_bidx) ≥ 2); (3) al menos un anillo incorpora ≥ 2 enlaces amida tipo esqueleto, con ambos extremos adyacentes a carbonos α. Un péptido se consideró cíclico solo si se cumplían estas tres condiciones.

A continuación, analizamos las principales áreas terapéuticas mencionadas en nuestro conjunto de datos y observamos la distribución de estos péptidos cíclicos en ellas. El análisis muestra una clara predominancia en oncología (véase la Figura 3).

Las enfermedades infecciosas e inflamatorias representan los siguientes grupos principales. Las enfermedades autoinmunes y cardiovasculares también ocupan un lugar destacado, aunque con un número de publicaciones sustancialmente menor en comparación con el cáncer. Los trastornos metabólicos y neurodegenerativos representan áreas de exploración más pequeñas pero emergentes. En general, estas tendencias ponen de relieve que, aunque los péptidos cíclicos se están investigando en un amplio panorama terapéutico, el cáncer y las enfermedades infecciosas siguen siendo los principales motores de la actividad investigadora.

Tras haber identificado más de 46 000 péptidos cíclicos, nuestro siguiente paso fue analizar estos péptidos utilizando RDKit para determinar los tipos de péptidos cíclicos (según el número de aminoácidos que contienen), el tipo de ciclación presente en un péptido determinado y qué modificaciones presentaban, si es que tenían alguna.

Tipos de péptidos cíclicos

Los péptidos cíclicos representan una clase de biomoléculas estructuralmente diversas que pueden clasificarse según su origen, la naturaleza de los enlaces que forman el anillo y el número de residuos de aminoácidos implicados. Desde la perspectiva del origen, pueden ser naturales, producidos por microorganismos, plantas u organismos marinos, o generados sintéticamente mediante síntesis química para aplicaciones farmacológicas a medida.

Según el tipo de enlace, los péptidos cíclicos pueden dividirse en clases homodéticas, isopeptídicas y depsipeptídicas. Los péptidos cíclicos homodéticos, como la ciclosporina A, se caracterizan por anillos compuestos exclusivamente por enlaces peptídicos estándar entre el grupo carboxilo α de un residuo y el grupo amino α de otro.

Los péptidos cíclicos isopeptídicos, ejemplificados por las microcistinas y la bacitracina, contienen al menos un enlace amida no α, que a menudo involucra cadenas laterales, lo que confiere diversidad estructural y una actividad biológica única.

Las depsipéptidos, que incluyen la aureobasidina A, la kahalalida F y la didemnina B, presentan al menos un enlace éster (lactona) en lugar de un enlace amida, formado frecuentemente entre el grupo carboxilo C-terminal y la cadena lateral hidroxilo de los residuos de serina o treonina, y destacan por sus potentes propiedades farmacológicas.

La clasificación por tamaño de anillo pone aún más de manifiesto la diversidad funcional de los péptidos cíclicos. Los dipéptidos cíclicos, o dicetopiperacinas, son los miembros más sencillos, típicamente rígidos y resistentes a la proteólisis. Se ha informado de que los tripéptidos, ligeramente más grandes y con mayor flexibilidad conformacional, presentan propiedades antioxidantes y antiinflamatorias. Los tetrapéptidos, con una menor tensión de anillo, muestran una mayor estabilidad y son ampliamente estudiados para la modulación de receptores y la actividad farmacológica. Los pentapéptidos logran un equilibrio entre diversidad conformacional y estabilidad, lo que los convierte en estructuras atractivas para el diseño de fármacos con una mejor biodisponibilidad.

En general, los tetra- y pentapéptidos se consideran el umbral para una estabilización fiable, ya que los anillos más pequeños, como los di- y tripéptidos, pueden sufrir tensión de anillo, mientras que las estructuras macrocíclicas más grandes ganan estabilidad conformacional y versatilidad funcional. Los péptidos macrocíclicos, así como las arquitecturas bicíclicas y policíclicas, exhiben una estabilidad excepcional y propiedades de unión altamente específicas, ejemplificadas por moléculas como la vancomicina, la daptomicina y las defensinas.

El término "péptido macrocíclico" se ha definido de forma vaga en la literatura y no existe un límite estricto conocido sobre el número de aminoácidos en un péptido macrocíclico. Aquí, basándonos en informes publicados anteriormente y en las opiniones de expertos en la materia, hemos considerado cualquier péptido cíclico con seis o más aminoácidos como un péptido macrocíclico. Los péptidos bicíclicos o policíclicos tienen estructuras complejas con dos (bi-) o más (poli-) anillos cíclicos. En conjunto, estas clasificaciones subrayan la riqueza estructural y funcional de los péptidos cíclicos, que siguen sirviendo como valiosas plantillas en el descubrimiento de fármacos, la biología química y el desarrollo terapéutico.

Tipos de ciclación

Los péptidos cíclicos exhiben una notable diversidad estructural, y el modo de ciclación influye fuertemente en su estabilidad y propiedades biológicas. La ciclación cabeza-cola es la más frecuente, formando un anillo cerrado entre la amina N-terminal y el grupo carboxilo C-terminal (véase la Figura 4). Esta orientación elimina los extremos libres, confiriendo resistencia a la degradación por exopeptidasas y, a menudo, mejorando la permeabilidad de la membrana y la administración intracelular.

Las ciclaciones cabeza-cadena lateral y cadena lateral-cola introducen cierres de anillo alternativos al unir los extremos a cadenas laterales reactivas, lo que puede ajustar con precisión la rigidez conformacional y la exposición superficial de los grupos funcionales. La ciclación cadena lateral-cadena lateral, como la formación de enlaces disulfuro entre residuos de cisteína, estabiliza las estructuras secundarias y permite un control redox reversible, lo que resulta útil para imitar hormonas peptídicas y toxinas naturales.

Más allá de estas estrategias canónicas, la ciclación de modo mixto combina múltiples enlaces para crear una arquitectura híbrida con una complejidad mejorada. Estos diseños pueden fijar los péptidos en conformaciones altamente definidas, mejorando la selectividad del receptor, la biodisponibilidad y la estabilidad térmica. Al elegir cuidadosamente la orientación de la ciclación, los químicos pueden modular la solubilidad del péptido, su resistencia a la degradación enzimática y su comportamiento farmacocinético general.

Como se ha señalado, analizamos péptidos cíclicos con roles CAS THU, PAC y PKT de la CAS Content Collection utilizando RDKit para clasificarlos según su tipo y tipo de ciclación (véase la Figura 5). Para ello, seleccionamos el anillo con el mayor número de enlaces amida (probablemente el macrociclo principal). A continuación, contamos todos los enlaces amida en ese anillo (ignorando el filtro de carbono alfa para la denominación del tamaño). Por último, aplicamos la siguiente clasificación: si el péptido contiene 2 amidas → dipéptido cíclico; 3 amidas → tripéptido cíclico; 4 amidas → tetrapéptido cíclico; 5 amidas → pentapéptido cíclico; y ≥ 6 amidas → péptido macrocíclico. Si había más de un anillo que contenía amidas, los péptidos se clasificaban como bicíclicos o policíclicos.

Para determinar el tipo de ciclación, se identificaron los átomos de carbono del carbonilo y de nitrógeno de la amida y se comprobó su adyacencia. Si el nitrógeno de la amida era adyacente a un carbono alfa, se marcaba como cabeza (esqueleto). Si el carbono del carbonilo era adyacente a un carbono alfa, se marcaba como cola (esqueleto). El tipo de ciclación se determinó en función de si los dos extremos participaban ambos como esqueleto (cabeza-cola), uno como esqueleto de N y el otro como cadena lateral de C (cabeza-cadena lateral), uno como cadena lateral de N y el otro como esqueleto de C (cadena lateral-cola), y ambos extremos como cadenas laterales (cadena lateral-cadena lateral).

Nuestro análisis mostró que los péptidos macrocíclicos eran los más frecuentes, representando más de la mitad de los péptidos cíclicos identificados, seguidos por las estructuras bicíclicas y policíclicas (véase la Figura 5A). Por el contrario, los dipéptidos y tripéptidos cíclicos fueron los menos comunes, lo que sugiere que los péptidos más grandes son generalmente preferidos para aplicaciones terapéuticas debido a su estabilidad superior y versatilidad funcional.

Entre las estrategias de ciclación, la ciclación cabeza-cola fue la más dominante, representando casi dos tercios de los péptidos cíclicos identificados, seguida por la de cadena lateral-cola y las ciclaciones mixtas. La cabeza-cadena lateral y la cadena lateral-cadena lateral representan una pequeña fracción de los péptidos cíclicos, lo que indica que estos tipos de ciclación podrían no ser los preferidos o los más explorados (véase la Figura 5B).

El análisis de coocurrencia entre el tipo de péptido y la estrategia de ciclación reveló que la mayoría de los péptidos ciclados cabeza-cola forman arquitecturas macrocíclicas, mientras que las ciclaciones de cadena lateral-cola y mixtas contribuyen de forma más diversa a las estructuras bicíclicas/policíclicas y a tamaños de anillo más pequeños, como tetrapéptidos y pentapéptidos (véase la Figura 5C). En general, estos hallazgos subrayan la fuerte asociación entre la estrategia de ciclación y la arquitectura peptídica resultante.

Enlaces de ciclación y modificaciones químicas/bioconjugadas

Los péptidos cíclicos pueden estabilizarse mediante diversos enlaces de ciclación, como los enlaces disulfuro, éter, tioéter, éster y tioéster, cada uno de los cuales confiere propiedades estructurales y funcionales únicas.

Los enlaces disulfuro, formados entre residuos de cisteína, se encuentran entre los más comunes y confieren rigidez conformacional, aunque pueden ser sensibles a la oxidación-reducción. Los enlaces tioéter y éter proporcionan una mayor estabilidad química en comparación con los disulfuros, ya que son resistentes a la reducción y a la escisión proteolítica.

Los enlaces éster en los péptidos cíclicos mejoran la resistencia a las proteasas, la solubilidad y el control conformacional, lo que los hace útiles para mejorar la estabilidad y las propiedades similares a las de los fármacos. Por su parte, los enlaces tioéster desempeñan un papel clave en la biosíntesis natural y la ciclación sintética al permitir desplazamientos de acilo, facilitar una macrociclación eficiente y mimetizar las rutas biológicas. Además, las sustituciones de amida por éster en los péptidos cíclicos también pueden mejorar su permeabilidad a través de las membranas. Estos enlaces de ciclación influyen directamente en el potencial terapéutico de los péptidos cíclicos al modular la estabilidad, la biodisponibilidad y la afinidad por la diana.

Las modificaciones químicas o bioconjugadas en los péptidos constituyen una estrategia fundamental en el diseño racional de nuevas entidades peptídicas y en la expansión de su repertorio funcional. Mediante la aplicación de metodologías químicas bien establecidas, es posible modular parámetros fisicoquímicos clave, incluyendo la carga neta, la hidrofobicidad, la flexibilidad conformacional, la anfifilicidad y la composición de la secuencia, que en conjunto gobiernan la estabilidad del péptido y su rendimiento biológico.

Dichas modificaciones dirigidas permiten a los investigadores superar las limitaciones intrínsecas de los péptidos nativos, mejorando así el comportamiento farmacocinético, potenciando la actividad biológica y ampliando la aplicabilidad terapéutica. Los continuos avances en las estrategias de modificación están impulsando el progreso en la ciencia de los péptidos, estableciendo a los péptidos modificados como plataformas versátiles para estudios mecanísticos y aplicaciones traslacionales.

Algunas modificaciones importantes y su relevancia se resumen en la siguiente tabla:

‍

Tabla 1: Modificaciones peptídicas y su importancia. Fuente: CAS Content Collection.

Nuestro análisis se centró en los enlaces de ciclación (disulfuro y tioéter) y las modificaciones químicas enumeradas en la Tabla 1. Los enlaces disulfuro fueron los más comunes, seguidos de los enlaces tioéter. Entre las modificaciones químicas, la N-metilación fue la más frecuente, seguida de las modificaciones complejas (que implican múltiples cambios) y la lipidación. La glicosilación, la PEGilación, la sulfatación y la fosforilación fueron comparativamente raras, probablemente porque estas modificaciones son más especializadas y a menudo se utilizan para mejorar la solubilidad, la biodisponibilidad o la orientación, en lugar de aplicarse de forma generalizada a todas las clases de péptidos (véase la Figura 6A).  

El análisis de coocurrencia entre las modificaciones y el tipo de péptido reveló que los péptidos más grandes, macrocíclicos y bicíclicos/policíclicos, presentan modificaciones diversas y extensas, mientras que los péptidos más pequeños tienden a tener menos modificaciones (véase la Figura 6B). Esta tendencia sugiere que la complejidad estructural ofrece más oportunidades para la adaptación funcional, lo cual es fundamental para optimizar el rendimiento terapéutico.

También exploramos las coocurrencias entre diversos tipos de péptidos y las vías de administración, las principales áreas terapéuticas y las posibles dianas moleculares. Como se observa en la Figura 7, esto revela varias tendencias en la relación probable entre las características del diseño peptídico y las vías de administración preferentes.

• Las vías de administración oral, rectal e intravenosa (I.V.) predominan en casi todas las clases de péptidos, lo que indica que estas vías siguen siendo las más viables para diversas estructuras peptídicas. Los péptidos macrocíclicos, bicíclicos y policíclicos están fuertemente representados en las vías oral e intravenosa, lo que es coherente con su mayor estabilidad metabólica y rigidez estructural. 

• Las vías subcutánea (S.C.) y transdérmica presentaron pocos péptidos cíclicos asociados en nuestro conjunto de datos. Los péptidos macrocíclicos y policíclicos son menos dominantes en las vías intramuscular y nasal. Su gran tamaño, rigidez, limitada solubilidad acuosa y escasa absorción los hacen poco adecuados para las vías intramuscular y nasal, que dependen de una rápida absorción de los fármacos en la circulación sistémica.

• Algunos de los péptidos cíclicos de tamaño intermedio (como los tetra y pentapéptidos) se están explorando para las vías intramuscular y nasal.

• La vía tópica parece haberse explorado principalmente para infecciones cutáneas bacterianas y afecciones inflamatorias de la piel como la dermatitis atópica.  

• Entre los tipos de ciclación, los de tipo cabeza-cola, lado-cola y los de tipo mixto muestran la máxima coocurrencia con las vías oral, rectal e intravenosa, probablemente debido a su alta estabilidad y resistencia a las proteasas.

Un examen más detallado de los patrones de modificación pone de relieve cómo las distintas estrategias químicas influyen en la compatibilidad con determinadas vías de administración.

• La N-metilación muestra una de las mayores tasas de coincidencia en las vías oral, rectal e intravenosa, lo que subraya su conocido papel en el aumento de la resistencia a las proteasas y la mejora de la permeabilidad de la membrana al reducir los donantes de enlaces de hidrógeno.

• Los enlaces disulfuro y tioéter también coinciden de forma destacada en las principales vías, lo que refleja su uso generalizado para estabilizar las estructuras secundarias de los péptidos y restringir las conformaciones con el fin de mejorar la estabilidad metabólica.

• La glicosilación y la lipidación presentan una distribución distinta, coincidiendo principalmente con la vía oral.

• La PEGilación parece ser una modificación que coincide mayoritariamente con las formulaciones intravenosas, mejorando su semivida.

• La categoría de modificaciones complejas, es decir, más de una modificación, muestra una notable coincidencia con las principales vías, lo que refleja cómo los desarrolladores de fármacos peptídicos emplean estrategias de modificación química combinatoria para abordar simultáneamente las barreras multifactoriales asociadas a estas vías.

A continuación, analizamos las coincidencias de los péptidos cíclicos con diversas enfermedades y observamos una fuerte predominancia de los péptidos macrocíclicos en casi todas las áreas terapéuticas. Encontramos una coincidencia especialmente alta con el cáncer, así como con enfermedades infecciosas, inflamatorias y autoinmunes (véase la Figura 8).

Esta tendencia subraya la ventaja estructural de los macrociclos —mayor estabilidad, superficie para la interacción con la diana y capacidad para modular dianas tradicionalmente difíciles de tratar—, lo que se alinea bien con los retos mecanísticos de estas enfermedades.

Además de los péptidos macrocíclicos, los péptidos bicíclicos y policíclicos también muestran una coincidencia relativamente alta en todas las áreas terapéuticas. Los pentapéptidos y tetrapéptidos cíclicos presentan coincidencias notables, aunque en menor grado, lo que sugiere que, si bien estos andamiajes son valorados por su rigidez y selectividad, tienen una aplicabilidad más limitada o se enfrentan a mayores restricciones sintéticas.

Nuestro análisis destaca algunos puntos críticos específicos, como en las enfermedades autoinmunes: los pentapéptidos cíclicos, los macrocíclicos y los péptidos bi o policíclicos parecen ser objeto de una amplia investigación. En general, los dipéptidos y tripéptidos cíclicos parecen mostrar una aplicabilidad limitada en la mayoría de las áreas terapéuticas.

La coincidencia entre los patrones de ciclación y las áreas terapéuticas pone de relieve la conocida preferencia por los péptidos ciclados cabeza-cola, debido a su fiabilidad para conferir restricción conformacional y resistencia a las proteasas sin introducir químicas complejas (véase la Figura 9).

Entre las modificaciones, los enlaces disulfuro y tioéter, la N-metilación y las modificaciones complejas muestran mayores coincidencias en todas las áreas terapéuticas. Las coincidencias relativas de otras modificaciones sugieren que su uso es selectivo, en lugar de tener una aplicabilidad generalizada.

Aprovechamos nuestros datos de conceptos de CAS, seleccionados por expertos, para identificar proteínas que coinciden frecuentemente con los péptidos cíclicos identificados, con el fin de comprender las tendencias relacionadas con los diferentes tipos de péptidos, estrategias de ciclación y modificaciones químicas. Estas diez posibles dianas moleculares, que se muestran en la Figura 9, representan una colección diversa que abarca múltiples compartimentos y funciones celulares, pero que comparten características comunes que los hacen atractivos para las terapias con péptidos cíclicos.

‍

‍

Las dianas identificadas incluyen reguladores inmunitarios de la superficie celular (PD1/PDL1/PDL2), proteínas de señalización intracelular (Ras, SOS1, STAT3), factores nucleares (TP53, familia MDM), enzimas secretadas (Factor IIa), mediadores inflamatorios (superfamilia TNF) y receptores metabólicos (familia MCR), y la mayoría tiene implicaciones significativas en el cáncer, las enfermedades autoinmunes o los trastornos metabólicos. Aunque la capacidad de ser tratados farmacológicamente varía mucho, desde dianas altamente tratables como el Factor IIa y la superfamilia TNF hasta proteínas históricamente "intratables" como Ras y TP53, todas representan dianas viables para los péptidos cíclicos debido a su participación en las interacciones proteína-proteína (PPI), grandes interfaces de unión o reconocimiento de ligandos peptídicos naturales.

Su frecuente aparición en la literatura sobre péptidos cíclicos refleja su gran importancia terapéutica y las ventajas únicas que ofrecen: superficies de unión más grandes para interfaces de PPI poco profundas, mayor selectividad mediante restricciones conformacionales, permeabilidad de membrana ajustable para dianas intracelulares y la capacidad de acceder a sitios de unión inaccesibles para las moléculas pequeñas tradicionales, lo que los convierte en herramientas valiosas para abordar dianas terapéuticas anteriormente intratables. Cabe señalar que no todas estas publicaciones mencionan estas proteínas como dianas directas de las terapias con péptidos cíclicos, sino que pueden haberlas mencionado en otros contextos.

La Figura 9 muestra patrones claros: los péptidos macrocíclicos parecen coincidir con varias dianas moleculares, especialmente las asociadas a PD-1/PD-L1, la familia Ras y SOS1. Esto indica una fuerte preferencia por los andamiajes macrocíclicos en las bibliotecas de péptidos, probablemente debido a su rigidez conformacional y estabilidad.

La ciclación cabeza-cola surge como la estrategia dominante. Los enfoques de ciclación lateral-cola y mixta aparecen con mayor frecuencia en proteínas como MDM, p53 y el Factor IIa, mientras que las modificaciones químicas como la N-metilación suelen asociarse a las proteínas Ras. Los puentes disulfuro y las modificaciones múltiples se producen de forma generalizada, lo que refleja las prácticas de diseño destinadas a mejorar la estabilidad y la permeabilidad.

Retos y oportunidades de los péptidos cíclicos biodisponibles por vía oral

Los productos biológicos tradicionales, como los anticuerpos monoclonales y las proteínas recombinantes, han revolucionado el tratamiento de enfermedades que van desde el cáncer hasta los trastornos autoinmunitarios. Su capacidad para interactuar con las PPI con una alta especificidad ha permitido abordar dianas terapéuticas anteriormente consideradas «intratables». Sin embargo, estas macromoléculas están limitadas por la necesidad de administración parenteral, lo que reduce el cumplimiento del paciente, aumenta los costes sanitarios y complica la logística del tratamiento, especialmente en enfermedades crónicas que requieren dosis frecuentes.

Por el contrario, las moléculas pequeñas ofrecen biodisponibilidad oral y facilidad de administración, pero a menudo carecen de la superficie y la flexibilidad conformacional necesarias para modular eficazmente las PPI. Esta dicotomía ha creado un vacío terapéutico: las dianas que requieren la precisión de los productos biológicos pero la sencillez de administración de los fármacos orales siguen siendo en gran medida inaccesibles. Los péptidos cíclicos, con su tamaño intermedio y sus propiedades ajustables, están en una posición única para cubrir este vacío.

Nuestro análisis del conjunto de datos sobre péptidos cíclicos reveló tendencias claras en la exploración de diferentes vías de administración de fármacos en la literatura. En general, la vía oral dominó el campo, representando la mayor proporción de publicaciones (véase la Figura 10) y mostrando un aumento marcado y sostenido del interés durante la última década. Esta tendencia refleja el creciente énfasis en mejorar la biodisponibilidad oral y la estabilidad de los péptidos cíclicos, un área históricamente considerada difícil debido a su tamaño y polaridad. En comparación, otras vías, como la rectal, intravenosa, subcutánea, transdérmica, tópica, intramuscular y nasal, parecen estar mucho menos representadas, con cifras de publicación relativamente modestas y estables a lo largo del tiempo.

Desafíos clave en la administración oral de péptidos cíclicos

La escasa biodisponibilidad oral de los péptidos cíclicos se debe a numerosos factores interdependientes, como las limitaciones fisicoquímicas, la biología del tracto gastrointestinal (GI), la degradación enzimática, el eflujo activo y el metabolismo de primer paso, que dan lugar a una absorción oral baja y variable:

1. Limitaciones fisicoquímicas: La mayoría de los péptidos cíclicos poseen pesos moleculares elevados (normalmente >500 Da), grandes superficies polares y numerosos donantes y aceptores de enlaces de hidrógeno, lo que infringe las reglas convencionales de diseño de fármacos orales, como la regla de los cinco de Lipinski y los criterios de Veber. Estas propiedades limitan la permeación pasiva a través de la membrana, un requisito clave para la absorción oral.

La ciclación puede reducir la flexibilidad conformacional y enmascarar grupos polares mediante enlaces de hidrógeno intramoleculares, mejorando la estabilidad proteolítica y, a veces, la permeabilidad. Sin embargo, la polaridad residual, el tamaño y la rigidez excesiva siguen dificultando la difusión transcelular y el paso paracelular. Lograr un equilibrio entre la solubilidad acuosa (para la disolución en los fluidos gastrointestinales) y la lipofilia (para el reparto en la membrana) sigue siendo un importante desafío de formulación. Estas barreras fisicoquímicas son los factores fundamentales de la baja permeabilidad observada en modelos in vitro, como las células Caco-2, y en estudios in vivo.

‍2. Degradación enzimática e inestabilidad química: El canal alimentario y el borde en cepillo presentan un rico complemento de proteasas (pepsina, tripsina, quimotripsina, peptidasas del borde en cepillo) y microambientes ácidos/alcalinos que escinden los enlaces peptídicos o modifican las cadenas laterales lábiles. Aunque la ciclación aumenta frecuentemente la resistencia a las proteasas en comparación con los péptidos lineales, muchos andamiajes cíclicos siguen presentando enlaces susceptibles o residuos expuestos al disolvente que pueden ser atacados por las enzimas. Además, las reacciones químicas dependientes del pH (desamidación, epimerización) pueden reducir aún más la fracción de fármaco intacto que llega a las superficies de absorción.

‍3. Barrera mucosa y arquitectura epitelial: El gel de moco que recubre el epitelio actúa como barrera al atrapar o ralentizar la difusión de las moléculas que interactúan con la mucina, especialmente los péptidos grandes, cargados o hidrófobos, reduciendo así su concentración efectiva en la superficie epitelial. Los estudios demuestran que péptidos cíclicos como la ciclosporina A pueden agregar mucinas formadoras de gel (MUC2, MUC5AC, MUC5B), lo que dificulta aún más su difusión.

Más allá de la capa mucosa, las uniones estrechas restringen el transporte paracelular a solutos pequeños (normalmente <500 Da), excluyendo eficazmente a la mayoría de los péptidos cíclicos. Estas uniones forman una barrera selectivamente permeable que impide que las macromoléculas y los péptidos pasen entre las células epiteliales. Los transportadores de captación específicos para andamiajes cíclicos grandes son raros. Como resultado, los péptidos cíclicos dependen de la difusión pasiva transcelular o de la endocitosis mediada por receptores o lectinas, que a menudo son ineficientes.

‍4. Eflujo activo y metabolismo de primer paso: Muchos andamiajes peptídicos y macrocíclicos son sustratos de bombas de eflujo como la glucoproteína P (P-gp) y las proteínas de resistencia a múltiples fármacos (MRP), que los transportan activamente de vuelta a la luz intestinal, reduciendo así la captación neta y limitando la biodisponibilidad oral. Incluso cuando los péptidos son captados por los enterocitos, pueden sufrir degradación por enzimas intracelulares y hepáticas, lo que da lugar a una pérdida metabólica sustancial de primer paso y contribuye a la variabilidad interindividual en la exposición sistémica.

La ciclosporina A, un ejemplo clásico de péptido cíclico disponible por vía oral, ilustra cómo las estrategias de formulación (por ejemplo, microemulsiones, liposomas, complejos de ciclodextrina) y las interacciones con transportadores como la P-gp pueden dar lugar a una amplia gama de biodisponibilidad en diferentes poblaciones de pacientes y tipos de productos.

‍5. Variabilidad farmacocinética e implicaciones clínicas: El efecto combinado de la variabilidad en la disolución, el tránsito gastrointestinal, el estado de alimentación/ayuno, las interacciones con el microbioma y la expresión de transportadores/enzimas da lugar a perfiles farmacocinéticos erráticos para muchos péptidos cíclicos administrados por vía oral. La baja biodisponibilidad absoluta a menudo requiere dosis orales elevadas o alternativas parenterales, lo que aumenta el coste y reduce la comodidad y el cumplimiento del paciente.

Estrategias para superar los desafíos en la administración oral

Para convertir los péptidos cíclicos en terapias orales prácticas, las estrategias contemporáneas operan en tres niveles complementarios: (1) ingeniería molecular para mejorar la permeabilidad y estabilidad intrínsecas, (2) estrategias de formulación y excipientes para proteger y presentar los péptidos en los sitios de absorción, y (3) innovaciones a nivel de dispositivo y plataforma que evitan o atraviesan activamente las barreras fisiológicas. La integración entre niveles, «molécula + formulación + dispositivo», define los programas exitosos.

1. Diseño molecular y químico:

a. Modificaciones del esqueleto y residuos no canónicos: Las modificaciones químicas, como la N-metilación, la incorporación de aminoácidos D, aminoácidos β y enlazadores peptidomiméticos (por ejemplo, azapeptidos, isósteros de amida), reducen los donantes de enlaces de hidrógeno y la susceptibilidad proteolítica, mejorando la permeabilidad de la membrana y la estabilidad metabólica. Por ejemplo, la incorporación de aminoácidos D en análogos de somatostatina conduce a una mayor estabilidad y vidas medias prolongadas. La N-metilación se ha utilizado para desarrollar fármacos peptídicos como la desmopresina (DDAVP, una forma sintética de vasopresina), que presenta una mayor estabilidad y actividad antidiurética. La combinación de la N-metilación con la ciclación cabeza-cola ha dado lugar a péptidos con mejores perfiles de absorción oral. Nuestro análisis en la Figura 7 también muestra la importancia de estos dos factores en la vía de administración oral.

b. Lipidación y profármacos: La lipidación, la unión química de cadenas lipídicas de acilo o alquilo a los péptidos, mejora la anfifilicidad y se emplea ampliamente para mejorar las propiedades farmacocinéticas y farmacodinámicas. Un estudio reciente demostró el diseño y la síntesis de péptidos cíclicos lipidados derivados de la región C-terminal de la Cx43, destinados a inhibir la actividad de los hemicanales y dirigirse al endotelio cardíaco. La estrategia de profármacos consiste en modificar químicamente los péptidos para convertirlos en formas inactivas que se transforman de nuevo en fármacos activos tras la absorción. Este enfoque mejora propiedades clave como la lipofilia, la permeabilidad de la membrana y la estabilidad metabólica. Las modificaciones comunes incluyen el enmascaramiento de grupos polares mediante esterificación, la alteración de los enlaces amida para evitar la degradación enzimática y la unión de pro-restos escindibles que ayudan al transporte y se activan enzimática o químicamente tras la captación.

c. Diseño camaleónico y enlaces de hidrógeno intramoleculares: Una estrategia prometedora para mejorar la biodisponibilidad oral de los péptidos cíclicos consiste en diseñar un comportamiento camaleónico, que es la capacidad de una molécula para adoptar diferentes conformaciones según su entorno. En condiciones acuosas, dichos péptidos exponen grupos polares para mantener la solubilidad, mientras que en entornos de baja polaridad, como las membranas lipídicas, se pliegan para formar enlaces de hidrógeno intramoleculares, enmascarando eficazmente las funcionalidades polares y facilitando la difusión pasiva a través de las membranas. Estudios recientes de dinámica molecular han demostrado que los péptidos cíclicos pueden transitar entre conformaciones abiertas (solubles) y cerradas (permeables a la membrana) en interfaces polares/apolares, como las que se encuentran en las bicapas lipídicas. Esta adaptabilidad conformacional es fundamental para atravesar las membranas celulares y se está incorporando cada vez más en los marcos de diseño racional de macrociclos biodisponibles por vía oral.

d. IA y predicción computacional: Las herramientas de aprendizaje automático recientes, entrenadas específicamente para predecir la permeabilidad de membrana y el comportamiento camaleónico de los péptidos cíclicos (por ejemplo, CycPeptMP y otros modelos de IA), aceleran la identificación de secuencias con propiedades de absorción oral favorables, lo que permite una preselección a escala de biblioteca antes de la síntesis. Estos avances computacionales están reduciendo rápidamente los plazos de descubrimiento y centrando los esfuerzos de la química médica.

2. Estrategias de formulación y excipientes:
a. Sistemas basados en lípidos: Los sistemas de administración de fármacos autoemulsionantes (SEDDS, por sus siglas en inglés) son mezclas isotrópicas de aceite, tensioactivo/cotensioactivo y disolvente/codisolvente que se emulsionan espontáneamente al diluirse en fluidos acuosos. Su potencial renovado para los péptidos orales ha surgido a partir de una serie de estudios recientes que demuestran que los péptidos podrían disolverse en la fase oleosa utilizando el principio del emparejamiento iónico hidrofóbico (HIP), mediante el cual se podría aumentar la lipofilia del péptido. Las nanopartículas basadas en lípidos, incluidos los liposomas, las nanopartículas lipídicas sólidas (SLN) y los transportadores lipídicos nanoestructurados (NLC), ofrecen otro enfoque para la administración de péptidos. Mejoran la solubilización, estabilizan los péptidos cíclicos apolares y promueven el transporte linfático, algo demostrado en la comercialización de la ciclosporina (Neoral®) y aplicado continuamente a macrociclos más recientes.

b. Nanopartículas poliméricas y mucoadhesivos: Las nanopartículas poliméricas —fabricadas habitualmente a partir de polímeros biodegradables y biocompatibles como el ácido poli(láctico-co-glicólico) (PLGA), el ácido poliláctico (PLA), el quitosano, los polihidroxialcanoatos (PHA) y los sistemas de polímeros tiolados— pueden encapsular péptidos dentro de su matriz o adsorberlos en su superficie. Esta capacidad los protege de las enzimas luminales, permite una liberación controlada y aumenta el tiempo de residencia mediante la mucoadhesión.

Los derivados del quitosano también pueden modular transitoriamente las uniones estrechas para mejorar el flujo paracelular. La seguridad y la reversibilidad de la modulación de la permeación son preocupaciones críticas. Las nanopartículas de quitosano tiolado preactivado cargadas con octreotida aumentaron la exposición sistémica y mantuvieron el efecto hipoglucemiante en ratas.

c. Recubrimientos entéricos y sensibles al pH: Los polímeros entéricos protegen a los péptidos del ácido gástrico y los liberan en el intestino, donde el potencial de absorción es mayor. Los polímeros inteligentes que liberan la carga en segmentos intestinales específicos refinan aún más las ventanas de exposición y reducen la degradación prematura.

d. Coformulación con inhibidores de proteasas y potenciadores de la permeación: La administración conjunta de inhibidores enzimáticos se utiliza para proteger a los péptidos de la degradación en el tracto gastrointestinal mediante la inhibición temporal de enzimas digestivas como la tripsina y la quimotripsina. Agentes como la aprotinina, el inhibidor de tripsina de soja y la bacitracina han demostrado una mayor absorción de péptidos en estudios preclínicos. Sin embargo, las preocupaciones sobre la seguridad, la interferencia con la digestión normal y los desafíos regulatorios limitan su aplicación clínica.

Los potenciadores de la permeación aumentan temporalmente la permeabilidad del epitelio intestinal, permitiendo la absorción de péptidos con escasa permeabilidad de membrana. Actúan abriendo las uniones estrechas (mejorando el transporte paracelular), alterando las membranas celulares (facilitando la captación transcelular) e inhibiendo los transportadores de eflujo para aumentar los niveles intracelulares del fármaco. Un ejemplo clínico notable es MYCAPSSA® (octreotida), aprobado por la FDA en junio de 2020. Utiliza tecnología de potenciador de permeación transitoria (TPE®), una cápsula con recubrimiento entérico que contiene una suspensión oleosa de octreotida y caprilato de sodio, que abre transitoriamente las uniones estrechas para mejorar la absorción.

3. Innovaciones a nivel de dispositivos y plataformas:

a. Dispositivos ingeribles con microagujas/biológicos: Una nueva generación de dispositivos ingeribles está redefiniendo la administración oral al evitar físicamente las barreras de absorción tradicionales y permitir la translocación directa de productos biológicos a través de la mucosa gastrointestinal. El aplicador a escala milimétrica autoorientable (SOMA) ha demostrado la prueba de concepto para la inyección en la mucosa gástrica de macromoléculas, ofreciendo una vía novedosa para la administración sistémica sin penetrar la pared estomacal.

Del mismo modo, la plataforma RaniPill™ de Rani Therapeutics, una cápsula ingerible con microagujas, ha avanzado hacia la evaluación clínica, respaldada por datos preclínicos y tempranos en humanos prometedores. El dispositivo LUMI se despliega en el intestino para administrar microagujas cargadas con fármacos, logrando más de un 10 % de biodisponibilidad en cerdos sin causar lesiones en los tejidos.

En un estudio reciente en un modelo porcino, el SOMA de inyección líquida (L-SOMA) alcanzó niveles plasmáticos del fármaco comparables a las inyecciones subcutáneas en 30 minutos y hasta un 80 % de biodisponibilidad. Un novedoso dispositivo autodesplegable que facilita la proximidad demostró una mejor administración oral de macromoléculas como la insulina y la nisina en ratas y cerdos, logrando aumentos de hasta 12 y 4 veces en la absorción, respectivamente.

Estas plataformas pueden alcanzar niveles de exposición sistémica comparables a la administración parenteral para macromoléculas seleccionadas. Su capacidad para administrar péptidos impermeables, a pesar de una extensa optimización química y de formulación, marca un cambio de paradigma en la administración oral de productos biológicos. Aunque se necesita una mayor validación para lograr una orientación consistente y una seguridad a largo plazo, estas tecnologías representan un paso transformador hacia la superación de los desafíos de biodisponibilidad de los péptidos cíclicos.

b. High-velocity and convective delivery capsules: Emerging platforms that employ mechanical or fluidic forces to transiently penetrate or permeate intestinal tissue (e.g., high-velocity jet capsules, expanding structures) are under development and show promise to deliver intact peptide doses to the submucosa, reducing enzymatic exposure.

c. Explotación de transportadores y conjugación biomimética: La conjugación de péptidos con restos moleculares reconocidos por transportadores intestinales endógenos (ácidos biliares, motivos dipéptidos) puede permitir la captación mediada por receptores o transportadores. Esta estrategia aprovecha la fisiología del huésped para la captación activa y se está explorando en programas preclínicos.

La experiencia demuestra que ninguna táctica es suficiente para todos los péptidos cíclicos. Más bien, las soluciones integradas que combinan el diseño racional de secuencias (N-metilación, residuos no canónicos), la selección predictiva mediante IA, las formulaciones protectoras/dirigidas (lípidos, nanopartículas, recubrimientos entéricos) y, cuando es necesario, la administración basada en dispositivos, ofrecen la mejor oportunidad de alcanzar una biodisponibilidad oral clínicamente significativa.

El panorama clínico de los péptidos cíclicos

Los péptidos cíclicos terapéuticos demuestran una relevancia clínica significativa con aprobaciones regulatorias que abarcan más de siete décadas. Las primeras aprobaciones (décadas de 1940 a 1970) fueron predominantemente agentes antibacterianos como la bacitracina, la polimixina B y la vancomicina, administrados por vía intravenosa o tópica. Cabe destacar que varios compuestos de esta época utilizan enlaces tioéter como elementos estructurales clave, incluidos la bacitracina, la ciclosporina y la romidepsina, que contribuyen a su estabilidad conformacional y actividad biológica.

Las modificaciones de lipidación y glicosilación se han empleado estratégicamente en antibióticos modernos como la dalbavancina y la oritavancina, así como en inmunomoduladores seleccionados, para mejorar las propiedades farmacocinéticas, incluida la extensión de la vida media y una mayor penetración tisular. Otra modificación importante y frecuente es la N-metilación, que puede modificar la conformación, el potencial de enlace de hidrógeno y la lipofilia de los péptidos cíclicos, mejorando su permeabilidad de membrana y su biodisponibilidad oral. Varios fármacos aprobados como la ciclosporina, la vancomicina, la daptomicina y la romidepsina presentan la metilación como modificación.

La formación de enlaces disulfuro representa una característica estructural crítica en múltiples clases terapéuticas, con 23 de los 52 compuestos aprobados que contienen puentes disulfuro intramoleculares que proporcionan restricción conformacional y estabilidad proteolítica. Nuestro análisis indica que los enlaces disulfuro siguen siendo una característica importante en los péptidos cíclicos estudiados recientemente (véase la Figura 5). Los péptidos cíclicos aprobados que presentan enlaces disulfuro incluyen análogos hormonales como la oxitocina, la vasopresina y derivados de la calcitonina, así como análogos de la somatostatina como la octreotida y la lanreotida. Por el contrario, los enlaces tioéter son menos frecuentes pero estratégicamente importantes en clases de compuestos específicas, encontrándose particularmente en la romidepsina y la ciclosporina.

Las aprobaciones recientes (2020-2023) incluyen terapias innovadoras para la obesidad (setmelanotida), la miastenia gravis (zilucoplan) e infecciones fúngicas invasivas (rezafungina), lo que demuestra la versatilidad continua de los péptidos cíclicos para abordar necesidades médicas no cubiertas. Los desarrollos contemporáneos han sido testigos de un aumento en los péptidos altamente diseñados que se dirigen a una fisiopatología compleja, incluidos los trastornos autoinmunes, la oncología y los síndromes metabólicos. El rango de peso molecular se ha ampliado drásticamente desde aproximadamente 540 g/mol (romidepsina) hasta >43 000 g/mol (pegcetacoplan), lo que refleja avances significativos en las tecnologías de bioconjugación y el diseño de fármacos basado en la estructura.

El panorama terapéutico de los péptidos cíclicos sigue experimentando un crecimiento notable, y hay muchos candidatos prometedores que avanzan actualmente a través del desarrollo clínico:
‍

Indicaciones oncológicas

• Certepetide (LSTA-1), un péptido cíclico (989,09 g/mol), se dirige simultáneamente a las integrinas αv y a la neuropilina-1 (NRP-1), ambos mediadores clave de la angiogénesis y la metástasis tumoral. Desarrollado por Certa Therapeutics, se encuentra actualmente en ensayos de fase II (NCT05042128) para el adenocarcinoma ductal pancreático metastásico.

• Paluratide (LUNA18), un compuesto macrocíclico (1437,68 g/mol) desarrollado por Chugai Pharmaceutical, interrumpe las interacciones RAS-SOS1 para atacar tumores sólidos con mutación KRAS, una vía históricamente considerada difícil de tratar. Se encuentra en fase I de evaluación (NCT05012618) como monoterapia oral y en combinación con cetuximab, lo que lo posiciona como una posible terapia oral pionera en su clase dirigida a RAS.

• VT1021, un péptido cíclico (638,76 g/mol) desarrollado por Vigeo Therapeutics, se dirige al eje del punto de control inmunitario CD36/CD47 para contrarrestar la evasión inmunitaria tumoral en el glioblastoma. Actualmente se encuentra en ensayos de fase III (NCT03970447), abordando la necesidad crítica de terapias capaces de atravesar la barrera hematoencefálica que modulen el microambiente inmunosupresor del glioblastoma.

• En el ámbito de los conjugados fármaco-anticuerpo, Zelenectide pevedotin (BT8009), un conjugado de péptido bicíclico y fármaco (~4171 g/mol) desarrollado por Bicycle Therapeutics, se dirige a tumores que expresan nectina-4 combinando la selectividad de los péptidos cíclicos con la potencia citotóxica. Se está evaluando en un ensayo de fase III (NCT06225596) para el cáncer urotelial y en un ensayo de fase II (NCT04561362) para neoplasias avanzadas que expresan nectina-4.

Indicaciones no oncológicas

• AZP-3813 es un péptido cíclico antagonista del receptor de la hormona del crecimiento en fase I de desarrollo para la acromegalia, que ofrece una alternativa potencial a los análogos de la somatostatina mediante administración subcutánea con una mayor selectividad y menos efectos secundarios.

• Icotrokinra, un péptido cíclico oral (~1900 g/mol) desarrollado por Johnson & Johnson y Protagonist Therapeutics, se dirige al receptor de IL-23 para tratar enfermedades mediadas por el sistema inmunitario, como la psoriasis y la colitis ulcerosa. Se encuentra en ensayos de fase III dentro del programa ICONIC para la artritis psoriásica de moderada a grave (NCT06878404) y la colitis ulcerosa (NCT07196748), ofreciendo una alternativa oral cómoda a los productos biológicos inyectables.

• MK-0616, un péptido cíclico inhibidor de PCSK9 (1722,09 g/mol) desarrollado por Merck, ha alcanzado la fase III de ensayos (NCT06492291) como tratamiento oral para la hipercolesterolemia. Representa un avance significativo en la administración oral de péptidos, con el potencial de igualar la eficacia de los inhibidores de PCSK9 inyectables con la comodidad de la dosificación oral.

• PL8177, un péptido cíclico oral de acción restringida al intestino (996,13 g/mol) desarrollado por Palatin Technologies, se dirige al receptor de melanocortina-1 para la colitis ulcerosa activa y se encuentra actualmente en ensayos de fase II (NCT05466890).

• PL9643, también de Palatin Technologies, es un péptido cíclico que se dirige a múltiples receptores de melanocortina (MC1R/3R/4R/5R) para el síndrome de ojo seco mediante administración oftálmica, actualmente en ensayos de fase II (NCT05201170).

• Rusfertide (PTG-300), un péptido cíclico (2441,96 g/mol) desarrollado por Protagonist Therapeutics, se dirige a la vía de la hepcidina para el tratamiento de la policitemia vera mediante administración subcutánea. Ha avanzado a ensayos de fase III (NCT05210790) como una alternativa con un mecanismo novedoso a los tratamientos tradicionales basados en flebotomías.

• Solnatide (AP301), un péptido cíclico (1923,10 g/mol) desarrollado por APEPTICO, se dirige a los canales epiteliales de sodio (ENaC) mediante administración inhalada para promover la eliminación de líquido alveolar en el síndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA). Actualmente se encuentra en ensayos de fase II (NCT03567577), abordando una indicación de cuidados críticos con pocos tratamientos eficaces existentes.

Estos once péptidos cíclicos demuestran la maduración de los péptidos terapéuticos como clase de fármacos, con aplicaciones exitosas en oncología, enfermedades inflamatorias, hematología, cuidados críticos, endocrinología y medicina cardiovascular. La diversidad de dianas, sistemas de administración y aplicaciones terapéuticas pone de relieve la versatilidad de los andamiajes de péptidos cíclicos para abordar desafíos médicos complejos.
‍

Direcciones futuras para los péptidos cíclicos

Los péptidos cíclicos han surgido como una modalidad transformadora en el desarrollo de fármacos, cerrando la brecha entre las moléculas pequeñas y los productos biológicos. Sus características estructurales únicas, su rigidez conformacional, su mayor estabilidad proteolítica y su alta especificidad por la diana los convierten en candidatos ideales para abordar dianas anteriormente consideradas "imposibles de tratar". Sin embargo, a pesar de los éxitos notables, persisten muchos desafíos y, con ellos, muchas oportunidades interesantes para la investigación futura:

1. Mejora de la biodisponibilidad oral y la permeabilidad celular: Uno de los desafíos más críticos para los péptidos cíclicos terapéuticos sigue siendo lograr la biodisponibilidad oral y la captación celular, particularmente para dianas intracelulares. Las modificaciones estructurales están a la vanguardia de la mejora de la permeabilidad. La N-metilación de las amidas del esqueleto ha demostrado ser eficaz para reducir el área superficial polar manteniendo la afinidad por la diana, como lo demuestran péptidos cíclicos orales exitosos como la ciclosporina. La incorporación de aminoácidos no canónicos, incluidos los aminoácidos D y los aminoácidos β, no solo mejora la permeabilidad, sino que también proporciona resistencia proteolítica. Las estrategias de lipidación, ejemplificadas por la modificación de ácidos grasos de la semaglutida, han demostrado ser prometedoras para mejorar tanto la permeabilidad de la membrana como los perfiles farmacocinéticos.

Los enfoques de formulación son igualmente importantes. Los potenciadores de la permeación intestinal, como el caprato de sodio y el SNAC (N-[8-(2-hidroxibenzoil)amino]caprilato de sodio), han permitido la administración oral de péptidos que antes se limitaban a la administración parenteral. Los sistemas de encapsulación en nanopartículas, incluidas las nanopartículas lipídicas sólidas y las micelas poliméricas, protegen a los péptidos cíclicos de la degradación enzimática a la vez que facilitan el transporte transcelular. Los parches de microagujas representan una vía de administración transdérmica alternativa que evita por completo las barreras gastrointestinales. Además, el diseño de péptidos cíclicos para el transporte activo a través de transportadores de péptidos (PepT1, PepT2) o la explotación de las vías de transcitosis pueden mejorar significativamente la biodisponibilidad oral. Estas innovaciones prometen, en conjunto, la transición de los péptidos cíclicos de formulaciones inyectables a terapias orales adaptadas al paciente en la próxima década.

‍

2. Diseño de novo y descubrimiento impulsado por IA: El panorama del descubrimiento de péptidos cíclicos está evolucionando rápidamente desde la modificación de productos naturales hacia el diseño computacional de novo impulsado por IA. Como destacaron Heinis y sus colegas, “las nuevas y potentes técnicas basadas en el diseño racional y la evolución in vitro han permitido el desarrollo de novo de ligandos peptídicos cíclicos para dianas para las que la naturaleza no ofrece soluciones”. Los modelos de IA generativa, como los autocodificadores variacionales (VAE) y las redes generativas antagónicas (GAN), han permitido el diseño de secuencias de péptidos cíclicos con propiedades optimizadas. Más recientemente, los modelos de difusión como CycleDesigner y RFpeptides han mostrado resultados prometedores en la generación de nuevos andamiajes macrocíclicos mediante el aprendizaje a partir de estructuras peptídicas exitosas.

Los marcos de aprendizaje por refuerzo (RL), incluidos CCPep y PepThink-R1, optimizan múltiples propiedades simultáneamente, como el equilibrio entre afinidad, selectividad, estabilidad y permeabilidad. Plataformas especializadas como PepFlow (modelo generativo de coincidencia de flujo), CycPeptMPNN (red neuronal basada en grafos para péptidos cíclicos), MultiCycPermea (predicción multimodal de permeabilidad) y CyclicChamp (diseño heurístico basado en energía) abordan desafíos únicos como la compatibilidad del cierre del anillo, las preferencias conformacionales y la permeabilidad de la membrana.

Las herramientas de predicción de estructuras también han avanzado: AlphaFold3 y sus adaptaciones (por ejemplo, AfCycDesign) ahora modelan péptidos cíclicos con aminoácidos no canónicos y enlaces disulfuro con precisión a nivel atómico. Rosetta, Des3PI y el paquete de Python cyclicpeptide integran el modelado estructural con análisis predictivos para el análisis de propiedades en etapas tempranas. Los conjuntos de modelado integrados y las herramientas guiadas por aprendizaje automático como NCPepFold predicen estrategias óptimas de ciclación y conformaciones de anillo, acelerando el proceso de diseño a validación.

Al combinar estas plataformas impulsadas por IA con la síntesis y el cribado automatizados, el sector está preparado para reducir drásticamente los plazos de descubrimiento, transformando el desarrollo de péptidos cíclicos de años a meses, especialmente para dianas que antes se consideraban intratables.

‍

3. Ampliación del proteoma farmacológico:Los péptidos cíclicos están permitiendo acceder a dianas proteicas que antes se consideraban inabordables, como los factores de transcripción, las proteínas de andamiaje y las proteínas intrínsecamente desordenadas. Estas moléculas pueden interactuar con superficies poco profundas o dinámicas, inducir cambios conformacionales y alterar las interacciones proteína-proteína (PPI, por sus siglas en inglés) críticas en las vías de las enfermedades. Entre los éxitos notables se incluyen péptidos cíclicos que inhiben la interacción MDM2-p53, modulan las proteínas de la familia BCL-2 y se dirigen a complejos efectores de RAS, que antes se consideraban intratables.

Los avances en el diseño basado en fragmentos y guiado por estructuras, combinados con tecnologías de visualización como la visualización de ARNm y de fagos, facilitan el descubrimiento de potentes aglutinantes cíclicos. Además, la integración de cabezas de serie covalentes en marcos cíclicos mejora la especificidad y amplía las capacidades de direccionamiento, posicionando a los péptidos cíclicos como herramientas versátiles en el descubrimiento de fármacos de próxima generación.

‍

4. Nuevas técnicas de ciclación y estabilización: Los avances en química sintética están permitiendo un control preciso sobre la arquitectura y la estabilidad de los péptidos cíclicos, impulsando la innovación en el diseño de fármacos. Las estrategias de ciclación ortogonal, que incluyen la ciclación de cabeza a cola, de cadena lateral a cadena lateral (por ejemplo, puentes disulfuro, enlaces lactámicos, grapas de hidrocarburos) y la ciclación del esqueleto, mejoran la rigidez conformacional y la resistencia proteolítica.

Los métodos enzimáticos, como las macrociclasas de cianobactina, los sistemas de inteína dividida y la ligación mediada por sortasa, ofrecen una ciclación específica de sitio y sin residuos en condiciones suaves. Los enfoques de química clic, como la CuAAC, la SPAAC y las cicloadiciones de tetrazina-alqueno, proporcionan una formación de macrociclos bioortogonal y rápida. Las técnicas mediadas por metales, incluida la metátesis de cierre de anillo catalizada por rutenio y el acoplamiento cruzado catalizado por paladio, introducen rigidez estructural y permiten la incorporación de enlazadores aromáticos.

‍

5. Conjugación y plataformas multifuncionales: Los péptidos cíclicos han surgido como andamiajes versátiles para plataformas terapéuticas multifuncionales, extendiéndose más allá de las modalidades tradicionales de agente único. Los conjugados péptido-fármaco (PDC) combinan la especificidad de direccionamiento con cargas citotóxicas, utilizando enlazadores escindibles (por ejemplo, hidrazona, disulfuro, sensibles a catepsina) o no escindibles para mejorar los índices terapéuticos.

Los formatos biespecíficos, incluidos los anticuerpos biespecíficos peptídicos, permiten la interacción simultánea con múltiples dianas, mostrando resultados prometedores en inmunoterapia y mitigación de la resistencia. Las estrategias de conjugación de nanopartículas utilizan péptidos cíclicos como el RGD para la administración dirigida a integrinas, mejorando la biodistribución y reduciendo los efectos fuera de diana. En aplicaciones de PROTAC, los péptidos cíclicos se han utilizado para mejorar el direccionamiento de los PROTAC, facilitando la degradación dirigida de proteínas y ampliando el alcance terapéutico.

Theranostic platforms integrate cyclic peptides with imaging agents (e.g., PET tracers, fluorophores, MRI contrast agents), enabling real-time monitoring of drug distribution and response. These multifunctional strategies position cyclic peptides as central components in next-generation precision therapeutics.  

‍

6. Áreas terapéuticas emergentes: Los péptidos cíclicos están preparados para expandirse a nuevos dominios, incluidas las enfermedades neurológicas, donde pueden dirigirse a las PPI intracelulares implicadas en la neurodegeneración. Su potencial en los trastornos metabólicos también está creciendo, explorándose péptidos macrocíclicos biodisponibles por vía oral para afecciones como la diabetes y la obesidad. En el ámbito de las enfermedades raras y la regulación génica, los péptidos cíclicos están surgiendo como moduladores de proteínas de unión a ARN y reguladores epigenéticos. Además, su versatilidad estructural los convierte en candidatos prometedores en la lucha contra la resistencia a los antimicrobianos, ofreciendo nuevos andamiajes capaces de alterar las vías de virulencia bacteriana sin inducir mecanismos de resistencia.

‍

Los péptidos cíclicos se han convertido en un foco importante en el descubrimiento actual de fármacos porque ofrecen un equilibrio entre la selectividad de los productos biológicos y la estabilidad de las moléculas pequeñas. Los recientes avances en síntesis, tecnologías de cribado y estrategias de diseño han facilitado la generación de estructuras de péptidos cíclicos diversas y más similares a los fármacos. Este progreso se refleja claramente en el creciente número de publicaciones y patentes de los últimos años, lo que indica un interés cada vez mayor por parte del mundo académico y la industria.

De cara al futuro, es probable que el campo se expanda aún más a medida que nuevas herramientas ayuden a abordar los desafíos restantes relacionados con la biodisponibilidad, la fabricación y la traslación clínica. En general, los péptidos cíclicos están emergiendo como una modalidad terapéutica práctica y versátil, con un claro potencial de crecimiento continuo a medida que las tecnologías maduren.

- - -

Para obtener más información, consulte el preprint de nuestro artículo en ChemRxiv, "Cyclic peptides in modern drug discovery: trends and therapeutic directions."

‍