Tendencias y direcciones terapéuticas de los péptidos cíclicos en el descubrimiento de fármacos

Las terapias con péptidos han surgido como una modalidad prometedora en la medicina humana durante las últimas décadas, debido a su alta especificidad, perfiles de seguridad favorables y un espacio de diseño químico en expansión. Lo vemos más recientemente en el crecimiento explosivo de los agonistas del receptor GLP-1 como la semaglutida. Entre todos los aprobados por la FDA terapias con péptidos, alrededor del 25% pertenecen a la categoría de péptidos cíclicos. Los péptidos cíclicos son una clase de polipéptidos en los que la cadena de aminoácidos está cerrada covalentemente para formar una estructura de anillo a través de diversas estrategias de ciclación. Esta topología los distingue de los péptidos lineales y les confiere una mayor rigidez conformacional, estabilidad proteolítica y una mejor afinidad de unión. 

Por lo general, los péptidos cíclicos ocupan un rango de peso molecular intermedio de ~500–3000 Da, situándolos entre las moléculas pequeñas y los grandes productos biológicos en tamaño y complejidad. Su arquitectura cíclica confiere varias ventajas, incluida una mayor resistencia a la degradación enzimática, una mejor unión al objetivo y, fundamentalmente, el potencial de biodisponibilidad oral, un obstáculo de larga data en las terapias basadas en péptidos. Estos compuestos estructuralmente restringidos ocupan un espacio químico único, combinando la alta especificidad y afinidad de los grandes productos biológicos con las propiedades farmacocinéticas favorables de las moléculas más pequeñas.

El mercado mundial de péptidos cíclicos está experimentando un crecimiento constante, impulsado por sus ventajas estructurales únicas en comparación con los péptidos lineales. Se proyecta que el mercado proyectado alcance casi 3600 millones de USD en 2026 con una tasa de crecimiento anual compuesta (CAGR) del 6,5-6,7%, lo que llevará a unos 5300 millones de USD para 2032. Las aplicaciones biofarmacéuticas dominan, particularmente en oncología, trastornos autoinmunes y enfermedades infecciosas, respaldadas por avances en la síntesis en fase sólida, plataformas de cribado de visualización (como la visualización de ARNm y la visualización de fagos) y el diseño computacional. 

Los actores clave en el mercado de péptidos cíclicos incluyen Bicycle Therapeutics, Merck, Bachem y Apellis Pharmaceuticals, mientras que los usos emergentes en diagnósticos, protección del medioambiente y biosensores están ampliando la huella del mercado. Este crecimiento refleja el papel de los péptidos cíclicos como una modalidad fundamental en el desarrollo de productos biológicos de próxima generación.

Exploramos datos de la CAS Content Collection^TM , la mayor colección de información científica publicada catalogada por humanos, para ofrecer una visión general exhaustiva de los péptidos cíclicos con un enfoque en su potencial terapéutico. Nuestros hallazgos indican que la vía de administración oral está ganando cada vez más atención, como lo refleja un aumento constante en las publicaciones durante los últimos años. 

Más allá de la administración, también examinamos cómo propiedades específicas como los tipos de péptidos, los tipos de ciclación y ciertas modificaciones peptídicas coexisten con áreas terapéuticas, posibles dianas moleculares y vías de administración. En conjunto, estas percepciones proporcionan una visión integral de las tendencias emergentes que están dando forma al futuro desarrollo de terapias con péptidos cíclicos.

Tendencias en la investigación de péptidos cíclicos a partir de datos de CAS

Para mapear el panorama de las publicaciones, accedimos a datos de la CAS Content Collection™ a través de CAS SciFinder®https://www.cas.org/solutions/cas-scifinder-discovery-platform y CAS STNext®  herramientas y realizamos un análisis cuantitativo. Esto reveló una trayectoria de crecimiento constante desde 2006 hasta 2025, con las publicaciones en revistas dominando sistemáticamente la producción científica (ver Figura 1). Los artículos de revistas representan aproximadamente el 66% del total de publicaciones, mientras que las patentes representan el 34%, lo que indica un fuerte énfasis en la investigación fundamental junto con las aplicaciones comerciales. 

Las tendencias anuales muestran una aceleración notable en la actividad de publicación a partir de 2015, con un pico de producción observado durante el periodo 2021-2024. Cabe destacar que, en 2023 y 2024, las publicaciones de patentes superaron a los artículos de revistas, lo que sugiere un enfoque creciente en la comercialización y la investigación aplicada en los últimos años.

A continuación, examinamos los datos de las secciones de CAS, resultantes de una indexación sólida por parte de los analistas de CAS, para comprender las principales áreas de innovación relacionadas con los péptidos cíclicos (véase la Figura 2). En general, los productos farmacéuticos dominan constantemente el panorama, mostrando un fuerte aumento desde 2022 hasta alcanzar un pico en 2024 (más del doble), lo que refleja un gran interés traslacional en los péptidos cíclicos para el desarrollo terapéutico.

La inmunoquímica, la genética bioquímica, la farmacología y los métodos bioquímicos también muestran aumentos notables, lo que sugiere una creciente actividad en inmunomoduladores basados en péptidos y metodologías de producción. En conjunto, estas tendencias indican que el crecimiento de las patentes de péptidos cíclicos no solo está impulsado por aplicaciones terapéuticas, sino también por su uso cada vez mayor en herramientas bioquímicas, tecnologías de plataforma y biotecnología industrial.

Péptidos cíclicos como agentes terapéuticos

Para investigar las tendencias emergentes en los péptidos cíclicos como agentes terapéuticos, realizamos un análisis detallado de los datos de sustancias de 2020-2025 en el CAS REGISTRY®. Incluimos en nuestro análisis sustancias indexadas con los siguientes roles de CAS: terapéutico (THU), farmacológico (PAC) o farmacocinético (PKT). Sus representaciones SMILES correspondientes fueron procesadas utilizando RDKit para la evaluación estructural. 

Al aplicar este flujo de trabajo, identificamos 46 574 péptidos cíclicos. La clasificación se basó en los siguientes criterios: (1) La molécula contiene al menos un anillo (has_any_ring = True); (2) La molécula posee ≥ 2 enlaces amida en total (len(amide_bidx) ≥ 2); (3) Al menos un anillo incorpora ≥ 2 enlaces amida tipo esqueleto, con ambos extremos adyacentes a carbonos α. Un péptido se consideró péptido cíclico solo si se cumplían estas tres condiciones.

A continuación, analizamos las principales áreas terapéuticas mencionadas en nuestro conjunto de datos y observamos la distribución de estos péptidos cíclicos entre ellas. El análisis muestra un claro predominio en oncología (véase la Figura 3).

Las enfermedades infecciosas e inflamatorias representan los siguientes grupos principales. Las enfermedades autoinmunes y cardiovasculares también ocupan un lugar destacado, aunque con un número de publicaciones sustancialmente menor en comparación con el cáncer. Los trastornos metabólicos y neurodegenerativos representan áreas de exploración más pequeñas pero emergentes. En conjunto, estas tendencias ponen de manifiesto que, si bien los péptidos cíclicos se están investigando en un amplio panorama terapéutico, el cáncer y las enfermedades infecciosas siguen siendo los principales motores de la actividad investigadora.

Tras haber identificado más de 46.000 péptidos cíclicos, nuestro siguiente paso fue analizar estos péptidos identificados utilizando RDKit para determinar los tipos de péptidos cíclicos (según el número de aminoácidos que contienen), el tipo de ciclación presente en un péptido determinado y qué modificaciones presentaban estos péptidos.

Tipos de péptidos cíclicos

Los péptidos cíclicos representan una clase estructuralmente diversa de biomoléculas que pueden clasificarse según su origen, la naturaleza de los enlaces que forman el anillo y el número de residuos de aminoácidos implicados. Desde la perspectiva de su origen, pueden ser naturales, producidos por microorganismos, plantas u organismos marinos, o generados sintéticamente mediante síntesis química para aplicaciones farmacológicas a medida. 

Según el tipo de enlace, los péptidos cíclicos pueden dividirse en clases homodéticas, isopeptídicas y depsipeptídicas. Los péptidos cíclicos homodéticos, como la ciclosporina A, se caracterizan por anillos compuestos exclusivamente por enlaces peptídicos estándar entre el grupo α-carboxilo de un residuo y el grupo α-amino de otro. 

Los péptidos cíclicos isopeptídicos, ejemplificados por la microcistina y la bacitracina, contienen al menos un enlace amida no α, que a menudo involucra cadenas laterales, lo que confiere diversidad estructural y una actividad biológica única. 

Las depsipéptidos, que incluyen la aureobasidina A, el kahalalide F y la didemnina B, presentan al menos un enlace éster (lactona) en lugar de un enlace amida, formado frecuentemente entre el grupo carboxilo C-terminal y la cadena lateral hidroxilo de los residuos de serina o treonina, y son notables por sus potentes propiedades farmacológicas.

La clasificación por tamaño de anillo destaca aún más la diversidad funcional de los péptidos cíclicos. Los dipéptidos cíclicos, o dicetopiperazinas, son los miembros más simples, típicamente rígidos y resistentes a la proteólisis. Se ha informado que los tripéptidos, ligeramente más grandes y con mayor flexibilidad conformacional, exhiben propiedades antioxidantes y antiinflamatorias. Los tetrapéptidos, con una tensión de anillo reducida, muestran una estabilidad mejorada y son ampliamente estudiados para la modulación de receptores y la actividad farmacológica. Los pentapéptidos logran un equilibrio entre la diversidad conformacional y la estabilidad, lo que los convierte en estructuras atractivas para el diseño de fármacos con una biodisponibilidad mejorada. 

En general, los tetra y pentapéptidos se consideran el umbral para una estabilización fiable, ya que los anillos más pequeños, como los di y tripéptidos pueden sufrir tensión de anillo, mientras que las estructuras macrocíclicas más grandes ganan estabilidad conformacional y versatilidad funcional. Los péptidos macrocíclicos, así como las arquitecturas bicíclicas y policíclicas, exhiben una estabilidad excepcional y propiedades de unión altamente específicas, ejemplificadas por moléculas como la vancomicina, la daptomicina y las defensinas. Para una estabilización fiable, los anillos más pequeños, como los di y tripéptidos, pueden sufrir tensión de anillo, mientras que las estructuras macrocíclicas más grandes ganan estabilidad conformacional y versatilidad funcional. Los péptidos macrocíclicos, así como las arquitecturas bicíclicas y policíclicas, exhiben una estabilidad excepcional y propiedades de unión altamente específicas, ejemplificadas por moléculas como la vancomicina, la daptomicina y las defensinas. 

El término "péptido macrocíclico" se ha definido de forma vaga en la bibliografía y no existe un límite estricto conocido sobre el número de aminoácidos en un péptido macrocíclico. Aquí, basándonos en informes publicados anteriormente y en las opiniones de expertos en el campo, hemos considerado cualquier péptido cíclico con seis o más aminoácidos como un péptido macrocíclico. Los péptidos bicíclicos o policíclicos tienen estructuras complejas con dos (bi-) o más (poli-) anillos cíclicos. En conjunto, estas clasificaciones subrayan la riqueza estructural y funcional de los péptidos cíclicos, que siguen sirviendo como valiosas plantillas en el descubrimiento de fármacos, la biología química y el desarrollo terapéutico.

Tipos de ciclación

Los péptidos cíclicos exhiben una notable diversidad estructural, y el modo de ciclación influye fuertemente en su estabilidad y propiedades biológicas. La ciclación cabeza-cola es la más frecuente, formando un anillo cerrado entre la amina N-terminal y el grupo carboxilo C-terminal (ver Figura 4). Esta orientación elimina los extremos libres, lo que confiere resistencia a la degradación por exopeptidasas y, a menudo, mejora la permeabilidad de la membrana y la administración intracelular. 

Las ciclaciones cabeza-lateral y lateral-cola introducen cierres de anillo alternativos al unir los extremos a cadenas laterales reactivas, lo que puede ajustar con precisión la rigidez conformacional y la exposición superficial de los grupos funcionales. La ciclación lateral-lateral, como la formación de enlaces disulfuro entre residuos de cisteína, estabiliza las estructuras secundarias y permite un control redox reversible, lo que la hace útil para imitar hormonas y toxinas peptídicas naturales.

Más allá de estas estrategias canónicas, la ciclación de modo mixto combina múltiples enlaces para crear una arquitectura híbrida con mayor complejidad. Dichos diseños pueden bloquear los péptidos en conformaciones altamente definidas, mejorando la selectividad del receptor, la biodisponibilidad y la estabilidad térmica. Al elegir cuidadosamente la orientación de la ciclación, los químicos pueden modular la solubilidad del péptido, la resistencia a la degradación enzimática y el comportamiento farmacocinético general.

Como se señaló, analizamos péptidos cíclicos con roles CAS THU, PAC y PKT de la Contenido CAS utilizando RDKit para clasificarlos según su tipo y tipo de ciclación (ver Figura 5). Para ello, seleccionamos el anillo con el mayor número de enlaces amida (probablemente el macrociclo principal). Luego contamos todos los enlaces amida en ese anillo (ignorando el filtro de carbono α para la denominación del tamaño). Por último, aplicamos la siguiente clasificación: si el péptido contiene 2 amidas → dipéptido cíclico; 3 amidas → tripéptido cíclico; 4 amidas → tetrapéptido cíclico, 5 amidas → pentapéptido cíclico; y ≥ 6 amidas → péptido macrocíclico. Si había más de un anillo que contenía amidas, los péptidos se clasificaban como bicíclicos o policíclicos. 

Para determinar el tipo de ciclación, se identificaron los átomos de carbono carbonílico y nitrógeno amídico y se comprobó su adyacencia. Si el N amídico era adyacente a un carbono α, se marcaba como cabeza (esqueleto). Si el C carbonílico era adyacente a un carbono α, se marcaba como cola (esqueleto). El tipo de ciclación se determinó en función de si los dos extremos involucrados eran ambos esqueleto (cabeza-cola), uno N esqueleto y el otro C cadena lateral (cabeza-lateral), uno N cadena lateral y el otro C esqueleto (lateral-cola), y ambos extremos como cadenas laterales (lateral-lateral).

Nuestro análisis mostró que los péptidos macrocíclicos fueron los más frecuentes, representando más de la mitad de los péptidos cíclicos identificados, seguidos por las estructuras bicíclicas y policíclicas (véase la Figura 5A). Por el contrario, los dipéptidos y tripéptidos cíclicos fueron los menos comunes, lo que sugiere que, por lo general, se prefieren péptidos más grandes para aplicaciones terapéuticas debido a su estabilidad superior y versatilidad funcional.

Entre las estrategias de ciclación, la ciclación cabeza-cola fue la más dominante, representando casi dos tercios de los péptidos cíclicos identificados, seguida por las ciclaciones lado-cola y mixtas. La ciclación cabeza-lado y lado-lado representan una pequeña fracción de los péptidos cíclicos, lo que indica que estos tipos de ciclación podrían no ser los preferidos o estar menos explorados (véase la Figura 5B).   

El análisis de coocurrencia entre el tipo de péptido y la estrategia de ciclación reveló que la mayoría de los péptidos ciclados cabeza-cola forman arquitecturas macrocíclicas, mientras que las ciclaciones lado-cola y mixtas contribuyen de forma más diversa a las estructuras bicíclicas/policíclicas y a tamaños de anillo más pequeños, como tetrapéptidos y pentapéptidos (véase la Figura 5C). En general, estos hallazgos subrayan la fuerte asociación entre la estrategia de ciclación y la arquitectura peptídica resultante.

Enlaces de ciclación y modificaciones químicas/bioconjugadas

Los péptidos cíclicos pueden estabilizarse mediante diversos enlaces de ciclación, como los enlaces disulfuro, éter, tioéter, éster y tioéster, cada uno de los cuales confiere propiedades estructurales y funcionales únicas. 

Los enlaces disulfuro, formados entre residuos de cisteína, se encuentran entre los más comunes y confieren rigidez conformacional, aunque pueden ser sensibles a la oxidación-reducción. Los enlaces tioéter y éter proporcionan una mayor estabilidad química en comparación con los disulfuros, ya que son resistentes a la reducción y a la escisión proteolítica.

Los enlaces éster en los péptidos cíclicos mejoran la resistencia a las proteasas, la solubilidad y el control conformacional, lo que los hace útiles para mejorar la estabilidad y las propiedades similares a las de los fármacos. Mientras tanto, los enlaces tioéster desempeñan un papel clave en la biosíntesis natural y la ciclación sintética al permitir desplazamientos de acilo, facilitar una macrociclación eficiente e imitar las vías biológicas. Además, las sustituciones de amida por éster en los péptidos cíclicos también pueden mejorar su permeabilidad de membrana. Estos enlaces de ciclación influyen directamente en el potencial terapéutico de los péptidos cíclicos al modular la estabilidad, la biodisponibilidad y la afinidad por la diana. 

Las modificaciones químicas o bioconjugadas en los péptidos constituyen una estrategia fundamental en el diseño racional de nuevas entidades peptídicas y en la expansión de su repertorio funcional. Mediante la aplicación de metodologías químicas bien establecidas, es posible modular parámetros fisicoquímicos clave, incluyendo la carga neta, la hidrofobicidad, la flexibilidad conformacional, la anfipaticidad y la composición de la secuencia, que en conjunto gobiernan la estabilidad del péptido y su rendimiento biológico. 

Dichas modificaciones específicas permiten a los investigadores superar las limitaciones intrínsecas de los péptidos nativos, mejorando así el comportamiento farmacocinético, aumentando la bioactividad y ampliando la aplicabilidad terapéutica. Los continuos avances en las estrategias de modificación están impulsando el progreso en la ciencia de los péptidos, estableciendo a los péptidos modificados como plataformas versátiles para estudios mecanísticos y aplicaciones traslacionales.

Algunas modificaciones importantes y su relevancia se resumen en la siguiente tabla:

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Tabla 1: Modificaciones peptídicas y su relevancia. Fuente: Contenido CAS.

Nuestro análisis se centró en los enlaces de ciclación (disulfuro y tioéter) y las modificaciones químicas enumeradas en la Tabla 1. Los enlaces disulfuro fueron los más comunes, seguidos de los enlaces tioéter. Entre las modificaciones químicas, la N-metilación fue la más frecuente, seguida de las modificaciones complejas (que implican múltiples cambios) y la lipidación. La glicosilación, la PEGilación, la sulfatación y la fosforilación fueron comparativamente raras, probablemente porque estas modificaciones son más especializadas y a menudo se utilizan para mejorar la solubilidad, la biodisponibilidad o la focalización en lugar de aplicarse ampliamente en todas las clases de péptidos (véase la Figura 6A).  

El análisis de coocurrencia entre las modificaciones y el tipo de péptido reveló que los péptidos más grandes, macrocíclicos y bicíclicos/policíclicos, presentan modificaciones diversas y extensas, mientras que los péptidos más pequeños tienden a tener menos modificaciones (véase la Figura 6B). Esta tendencia sugiere que la complejidad estructural ofrece más oportunidades para la adaptación funcional, lo cual es fundamental para optimizar el rendimiento terapéutico.

También exploramos las coocurrencias entre varios tipos de péptidos y las vías de administración, las principales áreas terapéuticas y los posibles objetivos moleculares. Como se observa en la Figura 7, esto revela varias tendencias en la relación probable entre las características del diseño peptídico y las vías de administración preferidas.

• Las vías de administración oral, rectal e intravenosa (I.V.) predominan en casi todas las clases de péptidos, lo que indica que estas siguen siendo las más viables para diversas estructuras peptídicas. Los péptidos macrocíclicos, bicíclicos y policíclicos están ampliamente representados en las vías oral e I.V., lo cual es coherente con su mayor estabilidad metabólica y rigidez estructural. 

• Las vías subcutánea (S.C.) y transdérmica presentaron pocos péptidos cíclicos asociados en nuestro conjunto de datos. Los péptidos macrocíclicos y policíclicos son menos dominantes en las vías intramuscular y nasal. Su gran tamaño, rigidez, solubilidad acuosa limitada y escasa absorción los hacen poco adecuados para intramuscular y las vías nasales, que dependen de una rápida absorción de los fármacos en la circulación sistémica.

• Algunos de los péptidos cíclicos de tamaño intermedio (como los tetrapéptidos y pentapéptidos) se están explorando para las vías intramuscular y nasal.

• La vía tópica parece haberse explorado principalmente para infecciones bacterianas de la piel y afecciones cutáneas inflamatorias como la dermatitis atópica.  

• Entre los tipos de ciclación, los de tipo cabeza-cola, lateral-cola y los mixtos muestran la máxima coocurrencia con las vías oral, rectal e I.V., probablemente debido a su alta estabilidad y resistencia a las proteasas.

Un examen más detallado de los patrones de modificación destaca cómo las diferentes estrategias químicas influyen en la compatibilidad con ciertas vías de administración.

•  La N-metilación muestra una de las coocurrencias más fuertes en las vías oral, rectal e I.V., lo que subraya su conocido papel en el aumento de la resistencia a las proteasas y la mejora de la permeabilidad de la membrana al reducir los donantes de enlaces de hidrógeno.

• Los enlaces disulfuro y tioéter también coocurren de forma destacada en las principales vías, lo que refleja su uso generalizado en la estabilización de las estructuras secundarias de los péptidos y en la restricción de las conformaciones para mejorar la estabilidad metabólica.

• La glicosilación y la lipidación muestran una distribución distinta, coocurriendo principalmente con la vía oral.

• La PEGilación parece ser una modificación que coocurre principalmente con las formulaciones I.V., mejorando su vida media.

• La categoría de modificaciones complejas, es decir, más de una modificación, muestra una notable coocurrencia con las principales vías, lo que refleja cómo los desarrolladores de fármacos peptídicos emplean estrategias de modificación química combinatoria para abordar simultáneamente las barreras multifactoriales asociadas a estas vías.

A continuación, analizamos las coocurrencias de los péptidos cíclicos con diversas enfermedades y observamos una fuerte prominencia de los péptidos macrocíclicos en casi todas las áreas terapéuticas. Encontramos una coocurrencia especialmente alta con cáncer, enfermedades infecciosas, inflamatorias y autoinmunes (ver Figura 8). 

Esta tendencia subraya la ventaja estructural de los macrociclos (mayor estabilidad, área superficial para la interacción con objetivos y la capacidad de modular objetivos tradicionalmente difíciles de tratar), lo que se alinea bien con los desafíos mecanísticos en estas enfermedades. 

Además de los péptidos macrocíclicos, los péptidos bicíclicos y policíclicos también muestran una coocurrencia relativamente alta en todas las áreas terapéuticas. Los pentapéptidos y tetrapéptidos cíclicos muestran coocurrencias notables, aunque en menor grado, lo que sugiere que, si bien estos andamiajes son valorados por su rigidez y selectividad, tienen una aplicabilidad más limitada o enfrentan mayores restricciones sintéticas. 

Nuestro análisis destaca algunos puntos críticos específicos, como en las enfermedades autoinmunes: los pentapéptidos cíclicos, los macrocíclicos y los péptidos bicíclicos o policíclicos parecen ser ampliamente explorados. En general, los dipéptidos y tripéptidos cíclicos parecen mostrar una aplicabilidad limitada en la mayoría de las áreas terapéuticas.

La coocurrencia entre los patrones de ciclación y las áreas terapéuticas destaca la conocida preferencia por péptidos ciclados de cabeza a cola, debido a su fiabilidad para conferir restricción conformacional y resistencia a las proteasas sin introducir químicas complejas (ver Figura 9). 

Figura 9: Mapa de calor que resume la coocurrencia de tipos de péptidos cíclicos, tipos de ciclación y modificaciones en diversos objetivos moleculares potenciales. El mapa de calor debe leerse verticalmente, donde la intensidad del color indica la frecuencia relativa del número de péptidos cíclicos. Fuente: CAS Content Collection.

Entre las modificaciones, los enlaces de disulfuro y tioéter, la N-metilación y las modificaciones complejas muestran mayores coocurrencias en todas las áreas terapéuticas. Las coocurrencias relativas de otras modificaciones sugieren que su uso es selectivo, en lugar de tener una amplia aplicabilidad.

Aprovechamos nuestros datos de conceptos de CAS, catalogados por expertos, para identificar proteínas que coexisten frecuentemente con nuestros péptidos cíclicos identificados, con el fin de comprender las tendencias relacionadas con los diferentes tipos de péptidos, las estrategias de ciclación y las modificaciones químicas. Estos diez posibles objetivos moleculares, que se muestran en la Figura 9, representan una colección diversa que abarca múltiples compartimentos y funciones celulares, pero que comparten características comunes que los hacen atractivos para las terapias con péptidos cíclicos. 

Los objetivos identificados incluyen reguladores inmunitarios de la superficie celular (PD1/PDL1/PDL2), proteínas de señalización intracelular (Ras, SOS1, STAT3), factores nucleares (TP53, familia MDM), enzimas secretadas (Factor IIa), mediadores inflamatorios (superfamilia TNF) y receptores metabólicos (familia MCR), y la mayoría tiene implicaciones significativas en el cáncer, las enfermedades autoinmunes o los trastornos metabólicos. Si bien la capacidad de ser tratados con fármacos varía ampliamente, desde objetivos altamente tratables como el Factor IIa y la superfamilia TNF hasta proteínas históricamente "intratables" como Ras y TP53, todos representan objetivos viables para péptidos cíclicos debido a su participación en interacciones proteína-proteína (PPI), grandes interfaces de unión o reconocimiento de ligandos peptídicos naturales. 

Su aparición frecuente en la bibliografía sobre péptidos cíclicos refleja una gran importancia terapéutica y las ventajas únicas que ofrecen los péptidos cíclicos: superficies de unión más grandes para interfaces de PPI poco profundas, mayor selectividad mediante restricciones conformacionales, permeabilidad de membrana ajustable para objetivos intracelulares y la capacidad de acceder a sitios de unión no disponibles para las moléculas pequeñas tradicionales, lo que los hace valiosos para abordar objetivos terapéuticos anteriormente intratables. Cabe señalar que no todas estas publicaciones mencionan a estas proteínas como objetivos directos de las terapias con péptidos cíclicos, sino que pueden haberlas mencionado en otros contextos.

La Figura 9 muestra patrones claros: los péptidos macrocíclicos parecen coexistir con varios objetivos moleculares, particularmente aquellos asociados con PD-1/PD-L1, la familia Ras y SOS1. Esto indica una fuerte preferencia por los andamiajes macrocíclicos en las bibliotecas de péptidos, probablemente debido a su rigidez conformacional y estabilidad. 

La ciclación de cabeza a cola surge como la estrategia dominante. Los enfoques de ciclación de lado a cola y mixtos aparecen con mayor frecuencia con proteínas como MDM, p53 y el Factor IIa, mientras que las modificaciones químicas como la N-metilación a menudo se asocian con las proteínas Ras. Los puentes disulfuro y las modificaciones múltiples ocurren ampliamente, lo que refleja las prácticas de diseño destinadas a mejorar la estabilidad y la permeabilidad.  

[H2]: Desafíos y oportunidades con péptidos cíclicos biodisponibles por vía oral

Los productos biológicos tradicionales, como los anticuerpos monoclonales y las proteínas recombinantes, han revolucionado el tratamiento de enfermedades que van desde el cáncer hasta los trastornos autoinmunes. Su capacidad para participar en PPI con alta especificidad ha permitido dirigirse a vías anteriormente "intratables". Sin embargo, estas macromoléculas están limitadas por su necesidad de administración parenteral, lo que reduce el cumplimiento del paciente, aumenta los costes sanitarios y complica la logística del tratamiento, especialmente para enfermedades crónicas que requieren dosis frecuentes. 

Por el contrario, las moléculas pequeñas ofrecen biodisponibilidad oral y facilidad de administración, pero a menudo carecen del área de superficie y la flexibilidad conformacional necesarias para modular eficazmente las PPI. Esta dicotomía ha creado un vacío terapéutico: los objetivos que exigen la precisión de los productos biológicos pero la simplicidad de administración de los fármacos orales siguen siendo en gran medida inaccesibles. Los péptidos cíclicos, con su tamaño intermedio y sus propiedades ajustables, están posicionados de forma única para llenar este vacío.

Nuestro análisis del conjunto de datos de péptidos cíclicos reveló tendencias claras en la exploración de diferentes vías de administración de fármacos en la bibliografía. En general, la vía oral dominó el campo, representando la mayor proporción de publicaciones (véase la Figura 10) y mostrando un aumento marcado y sostenido del interés durante la última década. Esta tendencia refleja el creciente énfasis en mejorar la biodisponibilidad oral y la estabilidad de los péptidos cíclicos, un área históricamente considerada difícil debido a su tamaño y polaridad. En comparación, otras vías, incluidas la rectal, intravenosa, subcutánea, transdérmica, tópica, intramuscular y nasal, parecen estar mucho menos representadas, con un número de publicaciones relativamente modesto y estable a lo largo del tiempo.

Figura 10: (A) Distribución de publicaciones (revistas y patentes) y (B) sus tendencias anuales relacionadas con los péptidos cíclicos según la vía de administración. *Los datos de 2025 son parciales hasta agosto. Fuente: CAS Content Collection.

[H3]: Desafíos clave en la administración oral de péptidos cíclicos 

La escasa biodisponibilidad oral de los péptidos cíclicos se debe a numerosos factores interdependientes, entre ellos las limitaciones fisicoquímicas, la biología del tracto gastrointestinal (GI), la degradación enzimática, el eflujo activo y el metabolismo de primer paso, que dan lugar a una absorción oral baja y variable:

1. Limitaciones fisicoquímicas: La mayoría de los péptidos cíclicos poseen pesos moleculares elevados (normalmente >500 Da), grandes áreas superficiales polares y numerosos donantes y aceptores de enlaces de hidrógeno, lo que infringe las normas convencionales de diseño de fármacos orales, tales como Regla de los cinco de Lipinski y criterios de Veber. Estas propiedades limitan la permeación pasiva a través de la membrana, un requisito clave para la absorción oral. 

La ciclación puede reducir la flexibilidad conformacional y enmascarar grupos polares mediante enlaces de hidrógeno intramoleculares, lo que mejora la estabilidad proteolítica y, en ocasiones, la permeabilidad. Sin embargo, la polaridad residual, el tamaño y la rigidez excesiva siguen dificultando la difusión transcelular y el paso paracelular. Lograr un equilibrio entre la solubilidad acuosa (para la disolución en fluidos gastrointestinales) y la lipofilicidad (para el reparto en la membrana) sigue siendo un importante desafío de formulación. Estas barreras fisicoquímicas son factores fundamentales de la baja permeabilidad observada en in vitro modelos como las células Caco-2 y in vivo estudios.  

2. Degradación enzimática e inestabilidad química: El canal alimentario y el borde en cepillo presentan un rico complemento de proteasas (pepsina, tripsina, quimotripsina, peptidasas del borde en cepillo) y microambientes ácidos/alcalinos que escinden los enlaces peptídicos o modifican las cadenas laterales lábiles. Aunque la ciclación aumenta frecuentemente la resistencia a las proteasas en relación con los péptidos lineales, muchos andamiajes cíclicos siguen presentando enlaces susceptibles o residuos expuestos al disolvente que pueden ser atacados por las enzimas. Además, las reacciones químicas dependientes del pH (desamidación, epimerización) pueden reducir aún más la fracción de fármaco intacto que llega a las superficies de absorción.  

3. Barrera mucosa y arquitectura epitelial: El gel de moco que recubre el epitelio actúa como una barrera al atrapar o ralentizar la difusión de moléculas que interactúan con la mucina, especialmente péptidos grandes, cargados o hidrofóbicos, reduciendo así su concentración efectiva en la superficie epitelial. Los estudios demuestran que los péptidos cíclicos como la ciclosporina A pueden agregar mucinas formadoras de gel (MUC2, MUC5AC, MUC5B), lo que dificulta aún más su difusión. 

Más allá de la capa mucosa, las uniones estrechas restringen el transporte paracelular a solutos pequeños (típicamente <500 Da), excluyendo eficazmente a la mayoría de los péptidos cíclicos. Estas uniones forman una barrera selectivamente permeable que impide que las macromoléculas y los péptidos pasen entre las células epiteliales. Los transportadores de captación dedicados para grandes andamiajes cíclicos son raros. Como resultado, los péptidos cíclicos dependen de la difusión pasiva transcelular o de la endocitosis mediada por receptores/lectinas, que a menudo son ineficientes.  

4. Eflujo activo y metabolismo de primer paso: Muchos andamiajes peptídicos y macrocíclicos son sustratos de bombas de eflujo como la glicoproteína P (P-gp) y las proteínas de resistencia a múltiples fármacos (MRP), que los transportan activamente de vuelta a la luz intestinal, reduciendo así la absorción neta y limitando la biodisponibilidad oral. Incluso cuando los péptidos son absorbidos por los enterocitos, pueden sufrir degradación por enzimas intracelulares y hepáticas, lo que resulta en una pérdida metabólica sustancial de primer paso y contribuye a la variabilidad interindividual en la exposición sistémica. 

La ciclosporina A, un ejemplo clásico de péptido cíclico de administración oral, ilustra cómo estrategias de formulación (por ejemplo, microemulsiones, liposomas, complejos de ciclodextrina) e interacciones con transportadores como la P-gp pueden dar lugar a una amplia gama de biodisponibilidad en diferentes poblaciones de pacientes y tipos de productos.

5. Variabilidad farmacocinética e implicaciones clínicas: El efecto combinado de la variabilidad en la disolución, el tránsito gastrointestinal, el estado de alimentación/ayuno, las interacciones con el microbioma y la expresión de transportadores/enzimas da como resultado perfiles farmacocinéticos erráticos para muchos péptidos cíclicos administrados por vía oral. La baja biodisponibilidad absoluta a menudo requiere dosis orales elevadas o alternativas parenterales, lo que aumenta el coste y reduce la comodidad para el paciente. 

[H3]: Estrategias para superar los desafíos en la administración oral  

Para convertir los péptidos cíclicos en terapias orales prácticas, las estrategias contemporáneas operan en tres niveles complementarios: (1) ingeniería molecular para mejorar la permeabilidad y estabilidad intrínsecas, (2) estrategias de formulación y excipientes para proteger y presentar los péptidos en los sitios de absorción, y (3) innovaciones a nivel de dispositivo y plataforma que evitan o atraviesan activamente las barreras fisiológicas. La integración entre niveles, "molécula + formulación + dispositivo", define los programas exitosos. 

1. Diseño molecular y químico:

a. Modificaciones del esqueleto y residuos no canónicos: Las modificaciones químicas, como la N-metilación, la incorporación de D-aminoácidos, β-aminoácidos y enlazadores peptidomiméticos (por ejemplo, azapeptidos, isósteros de amida), reducen los donantes de enlaces de hidrógeno y la susceptibilidad proteolítica, mejorando la permeabilidad de la membrana y la estabilidad metabólica. Por ejemplo, la incorporación de D-aminoácidos en análogos de somatostatina conduce a una mayor estabilidad y vidas medias prolongadas. La N-metilación se ha utilizado para desarrollar fármacos peptídicos como la desmopresina (DDAVP, una forma sintética de vasopresina), que presenta una mayor estabilidad y actividad antidiurética. La combinación de la N-metilación con la ciclación cabeza-cola ha dado lugar a péptidos con mejores perfiles de absorción oral. Nuestro análisis en la Figura 7 también muestra la importancia de estos dos factores en la vía de administración oral.  

b. Lipidación y profármacos: La lipidación, la unión química de cadenas lipídicas acilo o alquilo a péptidos, mejora la anfipaticidad y se emplea ampliamente para mejorar las propiedades farmacocinéticas y farmacodinámicas. Un reciente estudio demostró el diseño y la síntesis de péptidos cíclicos lipidados derivados de la región C-terminal de Cx43, con el objetivo de inhibir la actividad de los hemicanales y dirigirse al endotelio cardíaco. La estrategia de profármacos implica modificar químicamente los péptidos para convertirlos en formas inactivas que se transforman de nuevo en fármacos activos tras su absorción. Este enfoque mejora propiedades clave como la lipofilicidad, la permeabilidad de la membrana y la estabilidad metabólica. Las modificaciones comunes incluyen el enmascaramiento de grupos polares mediante esterificación, la alteración de los enlaces amida para evitar la degradación enzimática y la unión de pro-fracciones escindibles que facilitan el transporte y se activan enzimática o químicamente después de la absorción. 

c. Diseño camaleónico y enlaces de hidrógeno intramoleculares: Una estrategia prometedora para mejorar la biodisponibilidad oral de los péptidos cíclicos consiste en diseñar un comportamiento camaleónico, que es la capacidad de una molécula para adoptar diferentes conformaciones según su entorno. En condiciones acuosas, dichos péptidos exponen grupos polares para mantener la solubilidad, mientras que en entornos de baja polaridad, como las membranas lipídicas, se pliegan para formar enlaces de hidrógeno intramoleculares, enmascarando eficazmente las funcionalidades polares y facilitando la difusión pasiva a través de las membranas. Estudios recientes de dinámica molecular han demostrado que los péptidos cíclicos pueden realizar la transición entre conformaciones abiertas (solubles) y cerradas (permeables a la membrana) en interfaces polares/apolares, como las que se encuentran en las bicapas lipídicas. Esta adaptabilidad conformacional es fundamental para atravesar las membranas celulares y se está incorporando cada vez más en los marcos de diseño racional de macrociclos biodisponibles por vía oral.

d. Inteligencia artificial y predicción computacional: Las herramientas de aprendizaje automático recientes, entrenadas específicamente para predecir la permeabilidad de la membrana de los péptidos cíclicos y el comportamiento camaleónico (por ejemplo, CycPeptMP y otros modelos de inteligencia artificial), aceleran la identificación de secuencias con propiedades de absorción oral favorables, lo que permite la preselección a escala de biblioteca antes de la síntesis. Estos avances computacionales están acortando rápidamente los plazos de descubrimiento y centrando los esfuerzos de la química medicinal. 

2. Estrategias de formulación y excipientes:

a. Sistemas basados en lípidos: Sistemas de administración de fármacos autoemulsionantes Los sistemas de administración de fármacos autoemulsionables (SEDDS, por sus siglas en inglés) son mezclas isotrópicas de aceite, tensioactivo/co-tensioactivo y disolvente/co-disolvente que se emulsionan espontáneamente al diluirse en fluidos acuosos. Su potencial renovado para los péptidos orales ha surgido a partir de una serie de estudios recientes que demuestran que los péptidos podrían disolverse en la fase oleosa utilizando el principio del emparejamiento de iones hidrofóbicos (HIP), mediante el cual se podría aumentar la lipofilia del péptido. Nanopartículas basadas en lípidos, incluidos los liposomas, las nanopartículas lipídicas sólidas (SLN) y los transportadores lipídicos nanoestructurados (NLC), ofrecen otro enfoque para la administración de péptidos. Mejoran la solubilización, estabilizan los péptidos cíclicos apolares y promueven el transporte linfático, lo cual se ha demostrado en la comercialización de la ciclosporina (Neoral®) y se aplica continuamente a macrociclos más nuevos. 

b. Nanopartículas poliméricas y mucoadhesivos: Las nanopartículas poliméricas, fabricadas habitualmente a partir de polímeros biodegradables y biocompatibles como el ácido poli(láctico-co-glicólico) (PLGA), el ácido poliláctico (PLA), el quitosano, los polihidroxialcanoatos (PHA) y los sistemas de polímeros tiolados, pueden encapsular péptidos dentro de su matriz o adsorberlos en su superficie. Esta capacidad los protege de las enzimas luminales, permite una liberación controlada y aumenta el tiempo de residencia mediante la mucoadhesión.  

Los derivados del quitosano también pueden modular transitoriamente las uniones estrechas para mejorar el flujo paracelular. La seguridad y la reversibilidad de la modulación de la permeación son preocupaciones críticas. Las nanopartículas de quitosano tiolado preactivado cargadas con octreotida aumentaron la exposición sistémica y mantuvieron el efecto hipoglucemiante en ratas.  

c. Recubrimientos entéricos y sensibles al pH: Los polímeros entéricos protegen a los péptidos del ácido gástrico y los liberan en el intestino, donde el potencial de absorción es mayor. Polímeros inteligentes que liberan cargas útiles en segmentos intestinales específicos refinan aún más las ventanas de exposición y reducen la degradación prematura. 

d. Coformulación con inhibidores de proteasas y potenciadores de la permeación: La coadministración de inhibidores enzimáticos se utiliza para proteger a los péptidos de la degradación en el tracto gastrointestinal mediante la inhibición temporal de enzimas digestivas como la tripsina y la quimotripsina. Agentes como la aprotinina, el inhibidor de tripsina de soja y la bacitracina han mostrado una mayor absorción de péptidos en estudios preclínicos. Sin embargo, las preocupaciones sobre la seguridad, la interferencia con la digestión normal y los desafíos regulatorios limitan su aplicación clínica. 

Los potenciadores de la permeación aumentan temporalmente la permeabilidad epitelial intestinal, permitiendo la absorción de péptidos con escasa permeabilidad de membrana. Actúan abriendo las uniones estrechas (mejorando el transporte paracelular), alterando las membranas celulares (facilitando la captación transcelular) e inhibiendo los transportadores de eflujo para aumentar los niveles intracelulares del fármaco. Un ejemplo clínico notable es MYCAPSSA® (octreotida), aprobado por la FDA en junio de 2020. Utiliza Tecnología de potenciador de permeación transitoria (TPE®), una cápsula con recubrimiento entérico que contiene una suspensión oleosa de octreotida y caprilato de sodio, que abre transitoriamente las uniones estrechas para mejorar la absorción. 

3. Innovaciones a nivel de dispositivo y plataforma:

a. Dispositivos de microagujas/biológicos ingeribles: Una nueva generación de dispositivos ingeribles está redefiniendo la administración oral al sortear físicamente las barreras de absorción tradicionales y permitir la translocación directa de productos biológicos a través de la mucosa gastrointestinal. El aplicador milimétrico autoorientable (SOMA, por sus siglas en inglés) ha demostrado la prueba de concepto para la inyección de macromoléculas en la mucosa gástrica, ofreciendo una vía novedosa para la administración sistémica sin penetrar la pared estomacal. 

De manera similar, la plataforma RaniPill™ de Rani Therapeutics , una cápsula de microagujas ingerible, ha avanzado hacia la evaluación clínica, respaldada por datos preclínicos y humanos iniciales prometedores. El dispositivo LUMI se despliega en el intestino para administrar microagujas cargadas con fármacos, logrando una biodisponibilidad superior al 10 % en cerdos sin causar lesiones en los tejidos. 

En un estudio reciente en un modelo porcino, el SOMA de inyección líquida (L-SOMA) alcanzó niveles plasmáticos del fármaco comparables a las inyecciones subcutáneas en 30 minutos y hasta un 80 % de biodisponibilidad en un modelo porcino. Un novedoso dispositivo autodesplegable que facilita la proximidad demostró una mejor administración oral de macromoléculas como la insulina y la nisina en ratas y cerdos, logrando aumentos de hasta 12 y 4 veces en la absorción, respectivamente. 

Estas plataformas pueden alcanzar niveles de exposición sistémica comparables a la administración parenteral para macromoléculas seleccionadas. Su capacidad para administrar péptidos impermeables, a pesar de la extensa optimización química y de formulación, marca un cambio de paradigma en la administración oral de productos biológicos. Aunque se requiere una mayor validación para lograr una orientación consistente y seguridad a largo plazo, estas tecnologías representan un paso transformador para superar los desafíos de biodisponibilidad de los péptidos cíclicos. 

b. Cápsulas de administración por alta velocidad y convección: Las plataformas emergentes que emplean fuerzas mecánicas o fluídicas para penetrar o permear transitoriamente el tejido intestinal (p. ej., cápsulas de chorro de alta velocidad, estructuras expansibles) están en desarrollo y muestran potencial para administrar dosis intactas de péptidos a la submucosa, reduciendo la exposición enzimática.

c. Explotación de transportadores y conjugación biomimética: La conjugación de péptidos a fracciones moleculares reconocidas por transportadores intestinales endógenos (ácidos biliares, motivos de dipéptidos) puede permitir la absorción mediada por receptores o transportadores. Esta estrategia aprovecha la fisiología del huésped para la absorción activa y se está explorando en programas preclínicos.

La experiencia demuestra que ninguna táctica por sí sola es suficiente para todos los péptidos cíclicos. Más bien, las soluciones integradas, que combinan el diseño racional de secuencias (N-metilación, residuos no canónicos), la selección mediante inteligencia artificial predictiva, formulaciones protectoras/dirigidas (lípidos, nanopartículas, recubrimientos entéricos) y, cuando es necesario, la administración mediante dispositivos, ofrecen la mejor oportunidad de alcanzar una biodisponibilidad oral clínicamente significativa. 

[H2]: El panorama clínico de los péptidos cíclicos

Los fármacos basados en péptidos cíclicos demuestran una relevancia clínica significativa, con aprobaciones regulatorias que abarcan más de siete décadas. Las primeras aprobaciones (décadas de 1940 a 1970) fueron predominantemente agentes antibacterianos como la bacitracina, la polimixina B y la vancomicina, administrados por vía intravenosa o tópica. Cabe destacar que varios compuestos de esta era utilizan enlaces tioéter como elementos estructurales clave, incluidos la bacitracina, la ciclosporina y la romidepsina, los cuales contribuyen a su estabilidad conformacional y actividad biológica.

Las modificaciones de lipidación y glicosilación se han empleado estratégicamente en antibióticos modernos como la dalbavancina y la oritavancina, así como en inmunomoduladores seleccionados, para mejorar las propiedades farmacocinéticas, incluida la extensión de la vida media y una mayor penetración tisular. Otra modificación importante y frecuente es la N-metilación, que puede alterar la conformación, el potencial de enlace de hidrógeno y la lipofilicidad de los péptidos cíclicos, mejorando su permeabilidad de membrana y su biodisponibilidad oral. Varios fármacos aprobados como la ciclosporina, la vancomicina, la daptomicina y la romidepsina presentan modificaciones de metilación. 

La formación de enlaces disulfuro representa una característica estructural crítica en múltiples clases terapéuticas; 23 de los 52 compuestos aprobados contienen puentes disulfuro intramoleculares que proporcionan restricción conformacional y estabilidad proteolítica. Nuestro análisis indica que los enlaces disulfuro siguen siendo una característica importante en los péptidos cíclicos estudiados recientemente (véase la Figura 5). Los péptidos cíclicos aprobados que presentan enlaces disulfuro incluyen análogos hormonales como la oxitocina, la vasopresina y derivados de la calcitonina, así como análogos de la somatostatina como el octreótido y el lanreótido. Por el contrario, los enlaces tioéter son menos frecuentes, pero estratégicamente importantes en clases de compuestos específicas, encontrándose particularmente en la romidepsina y la ciclosporina. 

Las aprobaciones recientes (2020-2023) incluyen terapias innovadoras para la obesidad (setmelanotida), la miastenia grave (zilucoplan) e infecciones fúngicas invasivas (rezafungina), lo que demuestra la versatilidad continua de los péptidos cíclicos para abordar necesidades médicas no cubiertas. Los desarrollos contemporáneos han sido testigos de un aumento en los péptidos altamente diseñados que se dirigen a fisiopatologías complejas, incluidos los trastornos autoinmunes, la oncología y los síndromes metabólicos. El rango de peso molecular se ha expandido drásticamente desde aproximadamente 540 g/mol (romidepsina) hasta >43 000 g/mol (pegcetacoplan), lo que refleja avances significativos en las tecnologías de bioconjugación y el diseño de fármacos basado en la estructura. 

El panorama terapéutico de los péptidos cíclicos sigue experimentando un crecimiento notable, y existen muchos candidatos prometedores que avanzan actualmente a través del desarrollo clínico:

[H3]: Indicaciones oncológicas

• Certepetida (LSTA-1), un péptido cíclico (989,09 g/mol), se dirige simultáneamente a las integrinas αv y a la neuropilina-1 (NRP-1), ambos mediadores clave de la angiogénesis tumoral y la metástasis. Desarrollado por Certa Therapeutics, se encuentra actualmente en ensayos de fase II (NCT05042128) para el adenocarcinoma ductal pancreático metastásico.

• Paluratide (LUNA18), un compuesto macrocíclico (1437,68 g/mol) desarrollado por Chugai Pharmaceutical, interrumpe las interacciones RAS-SOS1 para atacar tumores sólidos con mutación KRAS, una vía históricamente difícil de tratar. Se encuentra en evaluación de fase I (NCT05012618) como monoterapia oral y en combinación con cetuximab, posicionándose como una posible terapia oral dirigida a RAS, la primera de su clase.

• VT1021, un péptido cíclico (638,76 g/mol) desarrollado por Vigeo Therapeutics, se dirige al eje del punto de control inmunitario CD36/CD47 para contrarrestar la evasión inmunitaria tumoral en el glioblastoma. Actualmente se encuentra en ensayos de fase III (NCT03970447), abordando la necesidad crítica de terapias capaces de atravesar la barrera hematoencefálica que modulen el microambiente inmunosupresor del glioblastoma.

• En el ámbito de los fármacos a base de anticuerpos conjugados, Zelenectide pevedotin (BT8009), un conjugado de péptido bicíclico y fármaco (~4171 g/mol) desarrollado por Bicycle Therapeutics, se dirige a tumores que expresan Nectina-4 combinando la selectividad de los péptidos cíclicos con la potencia citotóxica. Se está evaluando en un ensayo de fase III (NCT06225596) para el cáncer urotelial y en un ensayo de fase II (NCT04561362) para neoplasias avanzadas que expresan Nectina-4.

[H3]: Indicaciones no oncológicas

• AZP-3813 es un péptido cíclico antagonista del receptor de la hormona del crecimiento en fase I de desarrollo para la acromegalia, que ofrece una alternativa potencial a los análogos de la somatostatina mediante administración subcutánea con una mayor selectividad y menores efectos secundarios.

• Icotrokinra, un péptido cíclico oral (~1900 g/mol) desarrollado por Johnson & Johnson y Protagonist Therapeutics, se dirige al receptor de IL-23 para tratar enfermedades mediadas por el sistema inmunitario, como la psoriasis y la colitis ulcerosa. Se encuentra en ensayos de fase III bajo el programa ICONIC para la artritis psoriásica de moderada a grave (NCT06878404) y la colitis ulcerosa (NCT07196748), ofreciendo una alternativa oral conveniente a los productos biológicos inyectables.

• MK-0616, un péptido cíclico inhibidor de PCSK9 (1722,09 g/mol) desarrollado por Merck, ha alcanzado ensayos de fase III (NCT06492291) como tratamiento oral para la hipercolesterolemia. Representa un importante avance en la administración oral de péptidos, con el potencial de igualar la eficacia de los inhibidores inyectables de PCSK9 con la comodidad de la dosificación oral.

• PL8177, un péptido cíclico oral restringido al intestino (996,13 g/mol) desarrollado por Palatin Technologies, se dirige al receptor de melanocortina-1 para la colitis ulcerosa activa y actualmente se encuentra en ensayos de fase II (NCT05466890).

• PL9643, también de Palatin Technologies, es un péptido cíclico que se dirige a múltiples receptores de melanocortina (MC1R/3R/4R/5R) para la enfermedad del ojo seco mediante administración oftálmica, actualmente en ensayos de fase II (NCT05201170).

• Rusfertide (PTG-300), un péptido cíclico (2441,96 g/mol) desarrollado por Protagonist Therapeutics, se dirige a la vía de la hepcidina para el tratamiento de la policitemia vera mediante administración subcutánea. Ha avanzado a ensayos de fase III (NCT05210790) como una alternativa mecánicamente novedosa a los tratamientos tradicionales basados en flebotomía.

• Solnatide (AP301), un péptido cíclico (1923,10 g/mol) desarrollado por APEPTICO, se dirige a los canales epiteliales de sodio (ENaC) mediante administración inhalada para promover la eliminación de líquido alveolar en el síndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA). Actualmente se encuentra en ensayos de fase II (NCT03567577), abordando una indicación de cuidados críticos con pocos tratamientos eficaces existentes.

Estos once péptidos cíclicos demuestran la maduración de las terapias con péptidos como clase de fármacos, con aplicaciones exitosas en oncología, afecciones inflamatorias, hematología, cuidados críticos, endocrinología y medicina cardiovascular. La diversidad de objetivos, sistemas de administración y aplicaciones terapéuticas destaca la versatilidad de los andamiajes de péptidos cíclicos para abordar desafíos médicos complejos.

[H2]: Direcciones futuras para los péptidos cíclicos

Los péptidos cíclicos han surgido como una modalidad transformadora en el desarrollo de fármacos, cerrando la brecha entre las moléculas pequeñas y los productos biológicos. Sus características estructurales únicas, rigidez conformacional, estabilidad proteolítica mejorada y alta especificidad de objetivo los convierten en candidatos ideales para abordar objetivos anteriormente "imposibles de tratar". Sin embargo, a pesar de los éxitos notables, quedan muchos desafíos y, con ellos, muchas oportunidades interesantes para la investigación futura:

1. Mejora de la biodisponibilidad oral y la permeabilidad celular: Uno de los desafíos más críticos para las terapias con péptidos cíclicos sigue siendo lograr la biodisponibilidad oral y la absorción celular, particularmente para objetivos intracelulares. Las modificaciones estructurales están a la vanguardia de la mejora de la permeabilidad. La N-metilación de las amidas de la cadena principal ha demostrado ser eficaz para reducir el área superficial polar mientras se mantiene la afinidad por el objetivo, como lo demuestran los péptidos cíclicos orales exitosos como la ciclosporina. La incorporación de aminoácidos no canónicos, incluidos los D-aminoácidos y los β-aminoácidos, no solo mejora la permeabilidad, sino que también proporciona resistencia proteolítica. Las estrategias de lipidación, ejemplificadas por la modificación de ácidos grasos de la semaglutida, han mostrado resultados prometedores en la mejora tanto de la permeabilidad de la membrana como de los perfiles farmacocinéticos. 

Los enfoques de formulación son igualmente importantes. Los potenciadores de la permeación intestinal, como el caprato de sodio y el SNAC (N-[8-(2-hidroxibenzoil)amino]caprilato de sodio), han permitido la administración oral de péptidos que antes se limitaban a la administración parenteral. Los sistemas de encapsulación de nanopartículas, incluidos los nanopartículas lipídicas sólidas y las micelas poliméricas, protegen a los péptidos cíclicos de la degradación enzimática al tiempo que facilitan el transporte transcelular. Los parches de microagujas representan una ruta de administración transdérmica alternativa que evita por completo las barreras gastrointestinales. Además, el diseño de péptidos cíclicos para el transporte activo a través de transportadores de péptidos (PepT1, PepT2) o la explotación de vías de transcitosis puede mejorar significativamente la biodisponibilidad oral. Estas innovaciones prometen colectivamente la transición de los péptidos cíclicos de formulaciones inyectables a terapias orales fáciles de usar para el paciente en la próxima década. 

2. Diseño de novo y descubrimiento impulsado por inteligencia artificial: El panorama del descubrimiento de péptidos cíclicos está evolucionando rápidamente, pasando de la modificación de productos naturales al diseño computacional de novo impulsado por inteligencia artificial. Como Heinis y sus colegas destacaron, “las nuevas y potentes técnicas basadas en el diseño racional y la evolución in vitro han permitido el desarrollo de novo de ligandos de péptidos cíclicos para dianas para las que la naturaleza no ofrece soluciones”. Los modelos de inteligencia artificial generativa, como los autoencoders variacionales (VAE) y las redes generativas antagónicas (GAN), han permitido el diseño de secuencias de péptidos cíclicos con propiedades optimizadas. Más recientemente, los modelos de difusión como CycleDesigner y RFpeptides han mostrado resultados prometedores en la generación de nuevos andamiajes macrocíclicos al aprender la distribución de estructuras peptídicas exitosas. 

Los marcos de aprendizaje por refuerzo (RL), incluidos CCPep y PepThink-R1, optimizan múltiples propiedades simultáneamente, como el equilibrio entre afinidad, selectividad, estabilidad y permeabilidad. Plataformas especializadas como PepFlow (modelo generativo de coincidencia de flujo), CycPeptMPNN (red neuronal basada en grafos para péptidos cíclicos), MultiCycPermea (predicción multimodal de permeabilidad) y CyclicChamp (diseño heurístico basado en energía), abordan desafíos únicos como la compatibilidad del cierre del anillo, las preferencias conformacionales y la permeabilidad de la membrana. 

Las herramientas de predicción de estructuras también han avanzado: AlphaFold3 y sus adaptaciones (por ejemplo, AfCycDesign) ahora modelan péptidos cíclicos con aminoácidos no canónicos y enlaces disulfuro con precisión a nivel atómico. Rosetta, Des3PI y el paquete de Python cyclicpeptide integran el modelado estructural con análisis predictivo para el análisis de propiedades en etapas tempranas. Las suites de modelado integrado y las herramientas guiadas por aprendizaje automático como NCPepFold predicen estrategias de ciclación y conformaciones de anillo óptimas, acelerando el proceso de diseño a validación. 

Al combinar estas plataformas impulsadas por inteligencia artificial con la síntesis y el cribado automatizados, el campo está preparado para acortar drásticamente los plazos de descubrimiento, transformando el desarrollo de péptidos cíclicos de años a meses, especialmente para dianas que antes se consideraban intratables. 

3. Ampliación del proteoma farmacológico: Los péptidos cíclicos están permitiendo el acceso a dianas proteicas que antes se consideraban inabordables, como los factores de transcripción, las proteínas de andamiaje y las proteínas intrínsecamente desordenadas. Estas moléculas pueden interactuar con superficies poco profundas o dinámicas, inducir cambios conformacionales y interrumpir las interacciones proteína-proteína (PPI) críticas para las vías de las enfermedades. Entre los éxitos notables se incluyen los péptidos cíclicos que inhiben la interacción MDM2-p53, modulan las proteínas de la familia BCL-2 y se dirigen a los complejos efectores de RAS, que antes se consideraban intratables. 

Los avances en el diseño basado en fragmentos y guiado por estructuras, combinados con tecnologías de visualización como la visualización de ARNm y de fagos, facilitan el descubrimiento de potentes aglutinantes cíclicos. Además, la integración de cabezas covalentes en marcos cíclicos mejora la especificidad y amplía las capacidades de direccionamiento, posicionando a los péptidos cíclicos como herramientas versátiles en el descubrimiento de fármacos de próxima generación. 

4. Nuevas técnicas de ciclación y estabilización: Los avances en química sintética están permitiendo un control preciso sobre la arquitectura y la estabilidad de los péptidos cíclicos, impulsando la innovación en el diseño de fármacos. Las estrategiasde ciclación ortogonal, que incluyen la ciclación de cabeza a cola, de cadena lateral a cadena lateral (por ejemplo, puentes disulfuro, enlaces lactámicos, grapas de hidrocarburos) y la ciclación de la cadena principal, mejoran la rigidez conformacional y la resistencia proteolítica. 

Los métodos enzimáticos como las macrociclasas de cianobactina, los sistemas de inteína dividida y la ligación mediada por sortasa ofrecen una ciclación específica del sitio y sin dejar rastro en condiciones suaves. Los enfoques de química clic como CuAAC, SPAAC y las cicloadiciones de tetrazina-alqueno proporcionan una formación de macrociclos bioortogonal y rápida. Las técnicas mediadas por metales, incluida la metátesis de cierre de anillo catalizada por rutenio y el acoplamiento cruzado catalizado por paladio, introducen rigidez estructural y permiten la incorporación de enlazadores aromáticos. 

5. Conjugación y plataformas multifuncionales: Los péptidos cíclicos han surgido como estructuras versátiles para plataformas terapéuticas multifuncionales, yendo más allá de las modalidades tradicionales de agente único. Los conjugados péptido-fármaco (PDC) combinan la especificidad de direccionamiento con cargas citotóxicas, utilizando enlaces escindibles (por ejemplo, hidrazona, disulfuro, sensibles a catepsina) o enlaces no escindibles para mejorar los índices terapéuticos. 

Los formatos biespecíficos, incluidos los anticuerpos biespecíficos peptídicos, permiten la interacción simultánea con múltiples objetivos, mostrando resultados prometedores en inmunoterapia y mitigación de la resistencia. Las estrategias de conjugación con nanopartículas utilizan péptidos cíclicos como el RGD para la administración dirigida a integrinas, mejorando la biodistribución y reduciendo los efectos fuera del objetivo. En las aplicaciones de PROTAC , se han utilizado péptidos cíclicos para mejorar el direccionamiento de los PROTAC, facilitando la degradación dirigida de proteínas y ampliando el alcance terapéutico. 

Las plataformas teranósticas integran péptidos cíclicos con agentes de imagen (por ejemplo, trazadores PET, fluoróforos, agentes de contraste para resonancia magnética), lo que permite el seguimiento en tiempo real de la distribución y la respuesta al fármaco. Estas estrategias multifuncionales posicionan a los péptidos cíclicos como componentes centrales en la próxima generación de terapias de precisión.  

6. Áreas terapéuticas emergentes: Los péptidos cíclicos están preparados para expandirse hacia nuevos dominios, incluidas las enfermedades neurológicas, donde pueden dirigirse a las interacciones proteína-proteína (PPI) intracelulares implicadas en la neurodegeneración. Su potencial en trastornos metabólicos también está creciendo, explorándose péptidos macrocíclicos biodisponibles por vía oral para afecciones como la diabetes y la obesidad. En el ámbito de las enfermedades raras y la regulación génica, los péptidos cíclicos están surgiendo como moduladores de proteínas de unión a ARN y reguladores epigenéticos. Además, su versatilidad estructural los convierte en candidatos prometedores en la lucha contra la resistencia a los antimicrobianos, ofreciendo nuevas estructuras capaces de interrumpir las vías de virulencia bacteriana sin inducir mecanismos de resistencia. 

Los péptidos cíclicos se han convertido en un foco importante en el descubrimiento de fármacos actual porque ofrecen un equilibrio entre la selectividad de los productos biológicos y la estabilidad de las moléculas pequeñas. Los avances recientes en síntesis, tecnologías de cribado y estrategias de diseño han facilitado la generación de estructuras de péptidos cíclicos diversas y con mejores propiedades farmacológicas. Este progreso se refleja claramente en el creciente número de publicaciones y patentes en los últimos años, lo que indica un interés cada vez mayor por parte del mundo académico y la industria.

De cara al futuro, es probable que el campo se expanda aún más a medida que nuevas herramientas ayuden a abordar los desafíos restantes relacionados con la biodisponibilidad, la fabricación y la traslación clínica. En general, los péptidos cíclicos están emergiendo como una modalidad terapéutica práctica y versátil, con un claro potencial de crecimiento continuo a medida que las tecnologías maduran.

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