펩타이드 치료제는 높은 특이성, 우수한 안전성 프로파일, 그리고 확장되는 화학적 설계 공간 덕분에 지난 수십 년간 인간 의학에서 유망한 양식으로 부상했습니다. 최근 세마글루타이드와 같은 GLP-1 수용체 작용제의 폭발적인 성장에서 이를 확인할 수 있습니다. FDA 승인을 받은 모든 펩타이드 치료제중 약 25%가 고리형 펩타이드 범주에 속합니다. 고리형 펩타이드는 다양한 고리화 전략을 통해 아미노산 사슬이 공유 결합으로 닫혀 고리 구조를 형성하는 폴리펩타이드의 한 종류입니다. 이러한 위상 구조는 선형 펩타이드와 차별화되며, 향상된 구조적 강성, 단백질 분해 안정성 및 더 나은 결합 친화력을 제공합니다.
일반적으로 고리형 펩타이드는 약 500~3000 Da의 중간 분자량 범위를 차지하며, 크기와 복잡성 면에서 저분자 화합물과 대형 생물학적 제제 사이의 위치를 점합니다. 고리형 구조는 효소 분해에 대한 향상된 저항성, 개선된 표적 결합력, 그리고 무엇보다 펩타이드 기반 치료제의 오랜 난제였던 경구 생체 이용률 확보 가능성 등 여러 이점을 제공합니다. 이러한 구조적으로 제한된 화합물은 대형 생물학적 제제의 높은 특이성과 친화력, 그리고 저분자 화합물의 유리한 약동학적 성질을 결합하여 독특한 화학적 공간을 점유합니다.
글로벌 고리형 펩타이드 시장은 선형 펩타이드 대비 독특한 구조적 이점에 힘입어 꾸준한 성장을 보이고 있습니다. 시장은 예상 되기로 2026년에는 6.5~6.7%의 연평균 성장률(CAGR)을 기록하며 약 36억 달러에 도달하고, 2032년에는 약 53억 달러 규모에 이를 것으로 전망됩니다. 고상 합성, 디스플레이 스크리닝 플랫폼(mRNA 디스플레이 및 파지 디스플레이 등), 컴퓨터 지원 설계의 발전으로 종양학, 자가면역 질환, 감염성 질환 분야를 중심으로 바이오 의약품 응용이 시장을 주도하고 있습니다.
고리형 펩타이드 시장의 주요 기업으로는 Bicycle Therapeutics, Merck, Bachem, Apellis Pharmaceuticals 등이 있으며, 진단, 환경 보호, 바이오 센싱 분야에서의 새로운 활용이 시장 영역을 확장하고 있습니다. 이러한 성장은 차세대 생물학적 제제 개발의 핵심 양식으로서 고리형 펩타이드의 역할을 반영합니다.
당사는 CAS Content CollectionTM (인간이 엄선한 최대 규모의 과학 정보 컬렉션)의 데이터를 탐구하여 고리형 펩타이드의 치료 잠재력에 초점을 맞춘 포괄적인 개요를 제공합니다. 연구 결과에 따르면 지난 몇 년간 관련 출판물이 꾸준히 증가하고 있는 것에서 알 수 있듯이, 경구 전달 경로에 대한 관심이 점점 높아지고 있습니다.
전달 방식 외에도 펩타이드 유형, 고리화 유형, 특정 펩타이드 변형과 같은 고유한 성질이 치료 영역, 잠재적 분자 표적, 투여 경로와 어떻게 연관되어 나타나는지 조사했습니다. 이러한 통찰력은 고리형 펩타이드 치료제의 미래 개발 방향을 결정짓는 새로운 동향에 대한 포괄적인 시각을 제공합니다.
CAS 데이터를 통해 본 고리형 펩타이드 연구 동향
출판물 동향을 파악하기 위해 CAS Content Collection™의 데이터를 활용하였으며, CAS SciFinder® 및 STNTM 기반의 CAS IP Finder 도구를 사용하여 정량적 분석을 수행했습니다. 그 결과 2006년부터 2025년까지 꾸준한 성장세를 보였으며, 학술지 논문이 연구 성과의 대부분을 차지하는 것으로 나타났습니다(그림 1 참조). 학술지 논문은 전체 출판물의 약 66%를 차지하며, 특허는 34%를 차지하여 기초 연구와 상업적 응용 분야 모두에 큰 비중을 두고 있음을 보여줍니다.
연도별 추세를 보면 2015년경부터 출판 활동이 눈에 띄게 가속화되었으며, 2021~2024년에 정점에 달했습니다. 특히 2023년과 2024년에는 특허 출판물이 학술지 논문 수를 앞질렀는데, 이는 최근 들어 상업화 및 응용 연구에 대한 관심이 높아지고 있음을 시사합니다.
다음으로 CAS 분석가가 수행한 정밀한 색인 작업을 통해 얻은 CAS 섹션 데이터를 검토하여 고리형 펩타이드 관련 주요 혁신 분야를 파악했습니다(그림 2 참조). 전반적으로 제약 분야가 연구 동향을 주도하고 있으며, 2022년부터 2024년까지 급격한 상승세(2배 이상 증가)를 보였습니다. 이는 치료제 개발을 위한 고리형 펩타이드의 중개 연구에 대한 높은 관심을 반영합니다.
면역 화학, 유전생화학, 약리학 및 생화학적 방법 분야에서도 눈에 띄는 급증세가 나타났으며, 이는 펩타이드 기반 면역 조절제 및 생산 방법론에 대한 활동이 증가하고 있음을 시사합니다. 이러한 추세는 고리형 펩타이드 특허의 성장이 치료제 응용뿐만 아니라 생화학 도구, 플랫폼 기술 및 산업 생명공학 분야에서의 활용 확대에 의해 주도되고 있음을 보여줍니다.
치료제로서의 고리형 펩타이드
환형 펩타이드 치료제의 최신 동향을 조사하기 위해, CAS REGISTRY®에 수록된 2020-2025년 물질 데이터를 상세히 분석했습니다. 분석에는 치료제(THU), 약리학(PAC) 또는 약동학(PKT) CAS 역할을 가진 물질을 포함했습니다. 해당 SMILES 표현은 다음을 사용하여 처리되었습니다. RDKit 을 통한 구조 평가.
이 워크플로를 적용하여 46,574개의 환형 펩타이드를 식별했습니다. 분류 기준은 다음과 같습니다: (1) 분자가 최소 하나의 고리를 포함함(has_any_ring = True); (2) 분자가 전체적으로 2개 이상의 아미드 결합을 가짐(len(amide_bidx) ≥ 2); (3) 최소 하나의 고리가 α-탄소에 인접한 양쪽 말단을 포함하여 2개 이상의 골격 유사 아미드 결합을 포함함. 이 세 가지 조건을 모두 충족하는 경우에만 환형 펩타이드로 간주했습니다.
그런 다음 데이터셋에 언급된 주요 치료 영역을 분석하고 이들 환형 펩타이드의 분포를 살펴보았습니다. 분석 결과 종양학 분야가 압도적인 비중을 차지하는 것으로 나타났습니다(그림 3 참조).
감염성 및 염증성 질환이 그 다음으로 큰 비중을 차지합니다. 자가면역 질환과 심혈관 질환도 두드러지게 나타나지만, 암에 비해서는 관련 문헌 수가 현저히 적습니다. 대사 질환 및 신경 퇴행성 질환은 규모는 작지만 새롭게 부상하는 연구 분야입니다. 전반적으로 이러한 동향은 환형 펩타이드가 광범위한 치료 영역에서 연구되고 있지만, 암과 감염성 질환이 여전히 연구 활동의 주요 동력임을 보여줍니다.
46,000개 이상의 환형 펩타이드를 식별한 후, 다음 단계로 RDKit을 사용하여 다음을 분석했습니다. 환형 펩타이드 유형 (포함된 아미노산 수 기준), 고리화 유형 (해당 펩타이드에 존재하는), 그리고 존재할 경우 어떤 변형 이 이들 펩타이드에 존재하는지 확인했습니다.
환형 펩타이드 유형
환형 펩타이드는 출처, 고리를 형성하는 결합의 성질, 포함된 아미노산 잔기의 수에 따라 분류할 수 있는 구조적으로 다양한 생체분자 계열입니다. 출처 관점에서 볼 때, 이들은 자연적으로 발생하거나 미생물, 식물 또는 해양 생물에 의해 생성되거나, 혹은 합성될 수 있습니다. 생성된 맞춤형 약리학적 응용을 위한 화학적 합성 과정을 통해.
결합 유형에 따라 고리형 펩타이드는 호모데틱(homodetic), 아이소펩타이드(isopeptide), 뎁시펩타이드(depsipeptide) 부류로 나눌 수 있습니다. 사이클로스포린 A와 같은 호모데틱 고리형 펩타이드는 한 잔기의 α-카르복실기와 다른 잔기의 α-아미노기 사이의 표준 펩타이드 결합으로만 구성된 고리가 특징입니다.
마이크로시스틴과 바시트라신으로 대표되는 아이소펩타이드 고리형 펩타이드는 적어도 하나의 비-α 아미드 결합을 포함하며, 이는 종종 측쇄를 포함하여 구조적 다양성과 독특한 생물학적 활성을 부여합니다.
아우레오바시딘 A, 카할랄라이드 F, 디뎀닌 B를 포함하는 뎁시펩타이드는 아미드 결합 대신 적어도 하나의 에스테르(락톤) 결합을 특징으로 하며, 이는 종종 C-말단 카르복실기와 세린 또는 트레오닌 잔기의 히드록실 측쇄 사이에 형성되며 강력한 약리학적 특성으로 주목받고 있습니다.
고리 크기에 따른 분류는 고리형 펩타이드의 기능적 다양성을 더욱 부각합니다. 고리형 디펩타이드 또는 디케토피페라진은 가장 단순한 구성원으로, 일반적으로 단단하며 단백질 분해에 저항성이 있습니다. 약간 더 크고 형태적으로 유연한 트리펩타이드는 항산화 및 항염증 특성을 나타내는 것으로 보고되었습니다. 고리 변형이 감소된 테트라펩타이드는 향상된 안정성을 보이며 수용체 조절 및 약리학적 활성을 위해 널리 연구되고 있습니다. 펜타펩타이드는 형태적 다양성과 안정성 사이의 균형을 이루어 생체 이용률이 개선된 약물 설계를 위한 매력적인 골격이 됩니다.
일반적으로 테트라펩타이드와 펜타펩타이드는 신뢰할 수 있는 안정화를 위한 임계점으로 간주되는데, 이는 디펩타이드나 트리펩타이드와 같은 더 작은 고리는 고리 변형으로 인해 어려움을 겪을 수 있기 때문입니다. 반면 더 큰 거대고리 구조는 형태적 안정성과 기능적 범용성을 얻습니다. 반코마이신, 답토마이신, 디펜신과 같은 분자로 대표되는 거대고리 펩타이드는 물론 이중고리 및 다중고리 구조는 탁월한 안정성과 매우 특이적인 결합 특성을 나타냅니다.
"거대고리 펩타이드"라는 용어는 문헌에서 모호하게 정의되어 왔으며, 거대고리 펩타이드 내 아미노산 수에 대한 엄격한 기준은 알려진 바 없습니다. 여기서는 이전에 발표된 보고서 및 분야 전문가 들의 의견을 바탕으로, 6개 이상의 아미노산을 가진 모든 고리형 펩타이드를 거대고리 펩타이드로 간주하였습니다. 이중고리 또는 다중고리 펩타이드는 두 개(bi-) 또는 그 이상(poly-)의 고리를 가진 복잡한 구조를 가지고 있습니다. 종합적으로 이러한 분류는 약물 발견, 화학 생물학 및 치료제 개발에서 귀중한 템플릿 역할을 계속하고 있는 고리형 펩타이드의 구조적, 기능적 풍부함을 강조합니다.
고리화 유형
고리형 펩타이드는 놀라운 구조적 다양성을 보이며, 고리화 방식은 안정성과 생물학적 특성에 큰 영향을 미칩니다. 머리-꼬리(Head-to-tail) 고리화가 가장 일반적이며, N-말단 아민과 C-말단 카르복실기 사이에 닫힌 고리를 형성합니다(그림 4 참조). 이러한 방향성은 제거합니다 자유 말단을 제거하여 엑소펩티다아제 분해에 대한 저항성을 부여하고, 종종 막 투과성과 세포 내 전달을 향상시킵니다.
머리-측쇄(Head-to-side) 및 측쇄-꼬리(side-to-tail) 고리화는 말단을 반응성 측쇄에 연결하여 대체 고리 폐쇄를 도입하며, 이는 형태적 강직성과 기능기의 표면 노출을 미세하게 조정할 수 있습니다. 시스테인 잔기 사이의 이황화 결합 형성과 같은 측쇄-측쇄(Side-to-side) 고리화는 2차 구조를 안정화하고 가역적인 산화-환원 조절을 가능하게 하여 천연 펩타이드 호르몬 및 독소를 모방하는 데 유용합니다.
이러한 표준 전략 외에도, 혼합 모드 고리화는 여러 연결 방식을 결합하여 복잡성이 향상된 하이브리드 구조를 생성합니다. 이러한 설계는 펩타이드를 고도로 정의된 입체 구조로 고정하여 수용체 선택성, 생체 이용률 및 열 안정성을 향상시킬 수 있습니다. 화학자는 고리화 방향을 신중하게 선택함으로써 펩타이드 용해도, 효소 분해에 대한 저항성 및 전반적인 약동학적 거동을 조절할 수 있습니다.
앞서 언급했듯이, 당사는 RDKit을 사용하여 CAS Content Collection에서 CAS 역할 THU, PAC 및 PKT를 가진 고리형 펩타이드를 분석하고 유형 및 고리화 유형에 따라 분류했습니다(그림 5 참조). 이를 위해 아미드 결합 수가 가장 많은 고리(가장 가능성이 높은 주 거대고리)를 선택했습니다. 그런 다음 해당 고리의 모든 아미드 결합을 계산했습니다(크기 명명을 위한 α-탄소 필터는 무시함). 마지막으로 다음과 같은 분류를 적용했습니다. 펩타이드에 2개의 아미드가 포함된 경우 → 고리형 디펩타이드, 3개의 아미드 → 고리형 트리펩타이드, 4개의 아미드 → 고리형 테트라펩타이드, 5개의 아미드 → 고리형 펜타펩타이드, 6개 이상의 아미드 → 거대고리 펩타이드. 아미드 함유 고리가 두 개 이상인 경우, 해당 펩타이드는 이환식 또는 다환식으로 분류되었습니다.
고리화 유형을 결정하기 위해 카르보닐 탄소와 아미드 질소 원자를 식별하고 인접성을 확인했습니다. 아미드 N이 α-탄소에 인접해 있으면 헤드(백본)로 표시했습니다. 카르보닐 C가 α-탄소에 인접해 있으면 테일(백본)로 표시했습니다. 고리화 유형은 두 끝이 모두 백본으로 관여하는지(헤드-투-테일), 하나는 N 백본이고 다른 하나는 C 측쇄인지(헤드-투-사이드), 하나는 N 측쇄이고 다른 하나는 C 백본인지(사이드-투-테일), 그리고 두 끝이 모두 측쇄인지(사이드-투-사이드)에 따라 결정되었습니다.
분석 결과, 거대고리 펩타이드가 가장 널리 퍼져 있으며 식별된 고리형 펩타이드의 절반 이상을 차지했고, 이환식 및 다환식 구조가 그 뒤를 이었습니다(그림 5A 참조). 반면, 고리형 디펩타이드와 트리펩타이드는 가장 적게 나타났는데, 이는 더 큰 펩타이드가 우수한 안정성과 기능적 다양성으로 인해 치료용으로 일반적으로 선호됨을 시사합니다.
고리화 전략 중에서는 헤드-투-테일 고리화가 가장 지배적이었으며, 식별된 고리형 펩타이드의 거의 3분의 2를 차지했고, 사이드-투-테일 및 혼합 고리화가 그 뒤를 이었습니다. 헤드-투-사이드 및 사이드-투-사이드 방식은 고리형 펩타이드의 작은 부분을 차지하며, 이는 이러한 고리화 유형이 선호되지 않거나 연구가 덜 되었을 가능성을 나타냅니다(그림 5B 참조).
펩타이드 유형과 고리화 전략 간의 동시 발생 분석 결과, 대부분의 헤드-투-테일 고리화 펩타이드는 거대고리 구조를 형성하는 반면, 사이드-투-테일 및 혼합 고리화는 이환식/다환식 구조와 테트라펩타이드 및 펜타펩타이드와 같은 더 작은 고리 크기에 더 다양하게 기여하는 것으로 나타났습니다(그림 5C 참조). 전반적으로 이러한 결과는 고리화 전략과 결과적인 펩타이드 구조 사이의 강력한 연관성을 강조합니다.
고리화 결합 및 화학적/생체접합 변형
고리형 펩타이드는 이황화 결합, 에테르 결합, 티오에테르 결합, 에스테르 결합, 티오에스테르 결합 등 다양한 고리화 결합을 통해 안정화될 수 있으며, 각 결합은 고유한 구조적 및 기능적 특성을 부여합니다.
시스테인 잔기 사이에 형성되는 이황화 결합은 가장 흔한 결합 중 하나로 형태적 강직성을 부여하지만, 산화 환원 반응에 민감할 수 있습니다. 티오에테르 및 에테르 결합은 환원 및 단백질 분해 효소에 의한 절단에 저항성이 있어 이황화 결합보다 향상된 화학적 안정성을 제공합니다.
고리형 펩타이드의 에스테르 결합은 단백질 분해 효소에 대한 저항성, 용해도 및 형태 조절 능력을 향상시켜 안정성과 약물 유사 특성을 개선하는 데 유용합니다. 한편, 티오에스테르 결합은 아실 이동을 가능하게 하고 효율적인 거대 고리화를 촉진하며 생물학적 경로를 모방함으로써 천연 생합성 및 합성 고리화에서 핵심적인 역할을 합니다. 또한, 고리형 펩타이드에서 아미드 결합을 에스테르 결합으로 치환하면 막 투과성을 개선할 수 있습니다. 이러한 고리화 결합은 안정성, 생체 이용률 및 표적 친화도를 조절함으로써 고리형 펩타이드의 치료 잠재력에 직접적인 영향을 미칩니다.
펩타이드에 대한 화학적 또는 생체 접합체 변형은 새로운 펩타이드 실체를 합리적으로 설계하고 기능적 범위를 확장하는 근본적인 전략을 구성합니다. 확립된 화학적 방법론을 적용하면 다음을 수행할 수 있습니다. 주요 물리화학적 매개변수를 조절할 수 있습니다.여기에는 펩타이드 안정성과 생물학적 성능을 종합적으로 결정하는 순전하, 소수성, 형태적 유연성, 양쪽성 및 서열 구성이 포함됩니다.
이러한 표적 변형을 통해 연구자들은 천연 펩타이드의 고유한 한계를 극복하여 약동학적 거동을 개선하고, 생물학적 활성을 강화하며, 치료 적용 범위를 넓힐 수 있습니다. 변형 전략의 지속적인 발전은 펩타이드 과학의 진보를 주도하고 있으며, 변형된 펩타이드를 기전 연구 및 중개 연구를 위한 다목적 플랫폼으로 확립하고 있습니다.
몇 가지 중요한 변형과 그 중요성은 아래 표에 요약되어 있습니다.
표 1: 펩타이드 변형과 그 중요성. 출처: CAS Content Collection.
당사의 분석은 표 1에 나열된 고리화 결합(이황화 및 티오에테르)과 화학적 변형에 초점을 맞추었습니다. 이황화 결합이 가장 흔했으며, 티오에테르 결합이 그 뒤를 이었습니다. 화학적 변형 중에서는 N-메틸화가 가장 널리 퍼져 있었고, 복합 변형(여러 변화를 포함)과 지질화가 그 뒤를 이었습니다. 당화, PEG화, 황산화 및 인산화는 상대적으로 드물었는데, 이는 이러한 변형이 더 전문화되어 있으며 펩타이드 종류 전반에 걸쳐 광범위하게 적용되기보다는 용해도, 생체 이용률 또는 표적화를 향상시키는 데 주로 사용되기 때문일 가능성이 높습니다(그림 6A 참조).
변형과 펩타이드 유형 간의 동시 발생 분석 결과, 거대 고리형 및 이중 고리형/다중 고리형과 같은 더 큰 펩타이드는 다양하고 광범위한 변형을 나타내는 반면, 더 작은 펩타이드는 변형이 적은 경향이 있음을 확인했습니다(그림 6B 참조). 이러한 경향은 구조적 복잡성이 기능적 맞춤화를 위한 더 많은 기회를 제공하며, 이는 치료 성능을 최적화하는 데 매우 중요하다는 것을 시사합니다.
또한 다양한 펩타이드 유형과 투여 경로, 주요 치료 영역 및 잠재적 분자 표적 간의 동시 발생을 조사했습니다. 그림 7에서 볼 수 있듯이, 이는 펩타이드 설계 특징과 선호되는 투여 경로 간의 개연성 있는 관계에 대한 몇 가지 동향을 보여줍니다.
- 경구, 직장 및 정맥(I.V.) 투여 경로는 거의 모든 펩타이드 클래스에서 지배적이며, 이는 이러한 경로가 다양한 펩타이드 구조에 가장 실현 가능한 상태로 남아 있음을 나타냅니다. 거대고리형, 이중고리형 및 다중고리형 펩타이드는 향상된 대사 안정성과 구조적 강성으로 인해 경구 및 정맥 투여 경로에서 높은 비중을 차지합니다.
- 피하(S.C.) 및 경피 투여 경로는 데이터셋에서 관련 환형 펩타이드가 거의 없었습니다. 거대고리형 및 다중고리형 펩타이드는 근육 주사 및 비강 투여 경로에서 지배력이 낮습니다. 이들의 큰 크기, 강성, 제한된 수용성 및 낮은 흡수율은 근육 주사 및 비강 투여 경로에 적합하지 않게 만드는데, 이러한 경로는 전신 순환에서 약물의 빠른 흡수에 의존하기 때문입니다.
- 일부 중간 크기의 환형 펩타이드(테트라 및 펜타펩타이드 등)는 근육 주사 및 비강 투여 경로를 위해 연구되고 있습니다.
- 국소 투여 경로는 주로 세균성 피부 감염 및 아토피 피부염과 같은 염증성 피부 질환에 대해 연구된 것으로 보입니다.
- 고리화 유형 중에서는 헤드-투-테일(head-to-tail), 사이드-투-테일(side-to-tail) 및 혼합 유형이 경구, 직장 및 정맥 투여 경로와 가장 높은 동시 발생을 보이는데, 이는 높은 안정성과 단백질 분해 효소 저항성 때문일 가능성이 큽니다.
변형 패턴을 면밀히 조사하면 다양한 화학적 전략이 특정 투여 경로와의 호환성에 어떤 영향을 미치는지 알 수 있습니다.
- N-메틸화 는 경구, 직장 및 정맥 투여 경로 전반에서 가장 강력한 동시 발생 중 하나를 보이며, 이는 수소 결합 공여체를 줄여 단백질 분해 효소 저항성을 높이고 막 투과성을 개선하는 잘 알려진 역할을 강조합니다.
- 이황화 및 티오에테르 결합 또한 주요 경로 전반에서 두드러지게 동시 발생하며, 이는 펩타이드 2차 구조를 안정화하고 대사 안정성을 높이기 위해 형태를 제한하는 데 널리 사용됨을 반영합니다.
- 당화 및 지질화는 뚜렷한 분포를 보이며 주로 경구 투여 경로와 동시 발생합니다.
- PEG화는 주로 정맥 제형과 동시 발생하는 변형으로 나타나며, 반감기를 개선합니다.
- 복합 변형 범주, 즉 하나 이상의 변형이 있는 경우는 주요 경로와 주목할 만한 동시 발생을 보이며, 이는 펩타이드 약물 개발자들이 이러한 경로와 관련된 다요인적 장벽을 동시에 해결하기 위해 조합적 화학 변형 전략을 사용하고 있음을 반영합니다.
다음으로, 환형 펩타이드와 여러 질병 간의 동시 발생을 살펴보았으며 거의 모든 치료 영역에서 거대고리형 펩타이드가 매우 두드러짐을 관찰했습니다. 특히 다음과 같은 분야에서 매우 높은 동시 발생을 발견했습니다. 암, 감염성, 염증성 및 자가면역 질환(그림 8 참조).
이러한 추세는 향상된 안정성, 표적 결합을 위한 표면적, 기존에 약물화가 어려웠던 표적을 조절하는 능력 등 거대고리 화합물의 구조적 이점을 강조하며, 이는 이러한 질환의 메커니즘적 과제와 잘 부합합니다.
거대고리 펩타이드 외에도 이환형 및 다환형 펩타이드 역시 모든 치료 영역에서 비교적 높은 동시 발생률을 보입니다. 환형 펜타펩타이드와 테트라펩타이드는 주목할 만한 동시 발생을 보이지만 그 정도는 훨씬 낮으며, 이는 이러한 골격이 강직성과 선택성 측면에서 가치가 있음에도 불구하고 적용 범위가 좁거나 합성상의 제약이 더 크다는 것을 시사합니다.
당사의 분석은 자가면역 질환과 같은 몇 가지 특정 핫스팟을 강조합니다. 환형 펜타펩타이드, 거대고리 펩타이드, 이환형 또는 다환형 펩타이드가 광범위하게 연구되고 있는 것으로 보입니다. 전반적으로 환형 디펩타이드와 트리펩타이드는 대부분의 치료 영역에서 제한적인 적용 가능성을 보이는 것으로 나타납니다.
고리화 패턴과 치료 영역 간의 동시 발생은 헤드-투-테일(head-to-tail) 고리화 펩타이드에 대한 잘 알려진 선호도를 강조하는데, 이는 복잡한 화학적 공정을 도입하지 않고도 구조적 제한과 단백질 분해 효소에 대한 저항성을 부여하는 데 있어 신뢰성이 높기 때문입니다(그림 9 참조).
변형 중에서는 이황화 및 티오에테르 결합, N-메틸화 및 복합 변형이 모든 치료 영역에서 더 높은 동시 발생률을 보입니다. 다른 변형들의 상대적 동시 발생률은 이들의 사용이 광범위한 적용 가능성보다는 선택적임을 시사합니다.
당사는 전문적으로 엄선된 CAS 개념 데이터를 활용하여 당사가 식별한 환형 펩타이드와 자주 동시 발생하는 단백질을 파악함으로써, 다양한 펩타이드 유형, 고리화 전략 및 화학적 변형과 관련된 추세를 이해했습니다. 그림 9에 제시된 이 10가지 잠재적 분자 표적은 다양한 세포 구획과 기능을 아우르는 방대한 컬렉션을 나타내지만, 환형 펩타이드 치료제로서 매력적인 공통된 특성을 공유합니다.
확인된 표적에는 세포 표면 면역 조절제(PD1/PDL1/PDL2), 세포 내 신호 전달 단백질(Ras, SOS1, STAT3), 핵 인자(TP53, MDM 계열), 분비 효소(Factor IIa), 염증 매개체(TNF 슈퍼패밀리) 및 대사 수용체(MCR 계열)가 포함되며, 이들 대부분은 암, 자가면역 질환 또는 대사 장애와 밀접한 관련이 있습니다. Factor IIa 및 TNF 슈퍼패밀리와 같이 약물화가 용이한 표적부터 Ras 및 TP53과 같이 역사적으로 "약물화가 불가능한" 단백질에 이르기까지 전통적인 약물화 가능성은 매우 다양하지만, 이들 모두는 다음과 같은 이유로 실행 가능한 고리형 펩타이드 표적이 됩니다. 단백질-단백질 상호작용(PPI)에 관여하거나, 넓은 결합 인터페이스를 가지거나, 천연 펩타이드 리간드를 인식하기 때문입니다.
고리형 펩타이드 문헌에 이들이 자주 등장하는 것은 높은 치료적 중요성과 고리형 펩타이드가 제공하는 고유한 이점을 반영합니다. 즉, 얕은 PPI 인터페이스를 위한 더 넓은 결합 표면, 구조적 제약을 통한 향상된 선택성, 세포 내 표적을 위한 조절 가능한 막 투과성, 그리고 기존 소분자로는 접근할 수 없는 결합 부위에 접근할 수 있는 능력 등이 그것이며, 이는 이전에 다루기 힘들었던 치료 표적을 해결하는 데 가치 있게 만듭니다. 단, 이러한 모든 출판물이 해당 단백질을 고리형 펩타이드 치료제의 직접적인 표적으로 언급하는 것은 아니며, 다른 맥락에서 언급되었을 수도 있다는 점에 유의해야 합니다.
그림 9는 명확한 패턴을 보여줍니다. 거대고리형 펩타이드는 여러 분자 표적, 특히 PD-1/PD-L1, Ras 계열 및 SOS1과 관련된 표적과 함께 나타나는 경향이 있습니다. 이는 펩타이드 라이브러리에서 거대고리형 스캐폴드에 대한 강한 선호도를 나타내며, 이는 아마도 그 구조적 강직성과 안정성 때문일 것입니다.
머리-꼬리 고리화가 지배적인 전략으로 부상하고 있습니다. 측쇄-꼬리 및 혼합 고리화 접근법은 MDM, p53, Factor IIa와 같은 단백질에서 더 자주 나타나는 반면, N-메틸화와 같은 화학적 변형은 종종 Ras 단백질과 관련이 있습니다. 이황화 결합 및 다중 변형은 광범위하게 발생하며, 이는 안정성과 투과성을 개선하기 위한 설계 관행을 반영합니다.
경구 투여 가능한 고리형 펩타이드의 과제와 기회
단일클론항체 및 재조합 단백질과 같은 전통적인 생물학적 제제는 암에서 자가면역 질환에 이르는 다양한 질병 치료에 혁명을 일으켰습니다. 높은 특이성으로 PPI에 관여하는 이들의 능력은 가능하게 했습니다 이전에 "약물화가 불가능했던" 경로를 표적으로 삼는 것을 가능하게 했습니다. 그러나 이러한 거대 분자는 비경구 투여가 필요하다는 한계가 있어 환자의 순응도를 낮추고 의료 비용을 증가시키며, 특히 빈번한 투여가 필요한 만성 질환의 경우 치료 물류를 복잡하게 만듭니다.
반면, 소분자는 경구 생체 이용률과 투여 편의성을 제공하지만, PPI를 효과적으로 조절하는 데 필요한 표면적과 구조적 유연성이 부족한 경우가 많습니다. 이러한 이분법은 치료적 공백을 만들었습니다. 즉, 생물학적 제제의 정밀함과 경구 약물의 전달 단순함을 동시에 요구하는 표적들은 여전히 접근하기 어려운 상태입니다. 중간 크기와 조절 가능한 특성을 가진 고리형 펩타이드는 이러한 격차를 메울 수 있는 독보적인 위치에 있습니다.
고리형 펩타이드 데이터셋에 대한 분석 결과, 문헌 전반에 걸쳐 다양한 약물 투여 경로 탐색에 있어 뚜렷한 경향이 밝혀졌습니다. 전반적으로 경구 투여 경로가 이 분야를 지배했으며, 전체 출판물의 가장 큰 비중을 차지했고(그림 10 참조), 지난 10년간 관심이 급격하고 지속적으로 상승했습니다. 이러한 추세는 고리형 펩타이드의 크기와 극성 때문에 역사적으로 어렵다고 여겨졌던 경구 생체 이용률과 안정성을 개선하려는 노력이 강조되고 있음을 반영합니다. 이에 비해 직장, 정맥(I.V.), 피하(S.C.), 경피, 국소, 근육 내 및 비강 투여를 포함한 다른 경로는 상대적으로 완만하고 안정적인 출판물 수를 보이며 훨씬 적게 나타납니다.
고리형 펩타이드 경구 전달의 주요 과제
고리형 펩타이드의 낮은 경구 생체이용률은 물리화학적 제약, 위장관(GI) 생물학, 효소 분해, 능동 유출, 초회 통과 대사 등 상호 의존적인 수많은 요인에서 기인하며, 이로 인해 경구 흡수율이 낮고 가변적입니다.
1. 물리화학적 한계: 대부분의 고리형 펩타이드는 높은 분자량(일반적으로 500 Da 초과), 넓은 극성 표면적, 다수의 수소 결합 공여체 및 수용체를 가지고 있어 다음과 같은 기존의 경구 약물 설계 규칙을 위반합니다. Lipinski의 5법칙 및 Veber 기준. 이러한 특성은 경구 흡수의 핵심 요건인 수동적 막 투과를 제한합니다.
고리화는 구조적 유연성을 줄이고 분자 내 수소 결합을 통해 극성 그룹을 가려 단백질 분해 안정성을 향상시키며 때로는 투과성을 개선할 수 있습니다. 그러나 잔류 극성, 크기, 과도한 강직성은 여전히 세포 간 확산과 세포 주위 통과를 방해합니다. 수용성(위장관액 내 용해용)과 친유성(막 분배용) 사이의 균형을 맞추는 것은 여전히 주요 제형화 과제입니다. 이러한 물리화학적 장벽은 투과성 이 낮은 근본적인 원인이며, 이는 in vitro Caco-2 세포와 같은 모델 및 in vivo 연구에서 관찰됩니다.
2. 효소 분해 및 화학적 불안정성: 소화관과 솔가장자리(brush border)에는 펩타이드 결합을 절단하거나 불안정한 측쇄를 변형시키는 풍부한 프로테아제(펩신, 트립신, 키모트립신, 솔가장자리 펩티다아제)와 산성/알칼리성 미세환경이 존재합니다. 고리화는 선형 펩타이드에 비해 프로테아제 저항성을 자주 증가시키지만, 많은 고리형 골격 은 여전히 효소가 공격할 수 있는 취약한 연결 부위나 용매에 노출된 잔기를 가지고 있습니다. 또한, pH 의존적 화학 반응(탈아미드화, 에피머화)은 흡수 표면에 도달하는 온전한 약물의 비율을 더욱 감소시킬 수 있습니다.
3. 점액 장벽 및 상피 구조: 상피를 덮고 있는 점액 젤은 뮤신과 상호작용하는 분자, 특히 크기가 크거나 전하를 띠거나 소수성인 펩타이드의 확산을 포획하거나 늦춤으로써 장벽 역할을 하며, 이를 통해 상피 표면에서의 유효 농도를 감소시킵니다. 연구에 따르면 사이클로스포린 A와 같은 고리형 펩타이드는 응집될 수 있습니다. 젤 형성 뮤신 (MUC2, MUC5AC, MUC5B)은 이들의 확산을 더욱 방해합니다.
점액층 너머의 밀착 연접은 세포 간 이동을 작은 용질(일반적으로 500 Da 미만)로 제한하여 대부분의 고리형 펩타이드를 효과적으로 배제합니다. 이러한 연접은 거대 분자와 펩타이드가 상피 세포 사이를 통과하지 못하도록 선택적 투과성 장벽을 형성합니다. 큰 고리형 골격을 위한 전용 흡수 수송체는 드뭅니다. 결과적으로 고리형 펩타이드는 세포 내 수동 확산이나 수용체/렉틴 매개 세포내 섭취에 의존하는데, 이는 종종 비효율적입니다.
4. 능동 유출 및 초회 통과 대사: 많은 펩타이드 및 거대 고리 골격은 P-당단백질(P-gp) 및 다제내성 단백질(MRP)과 같은 유출 펌프의 기질이며, 이들은 펩타이드를 장 내강으로 다시 능동적으로 수송하여 순 흡수를 줄이고 경구 생체 이용률을 제한합니다. 펩타이드가 장세포로 흡수되더라도 세포 내 및 간 효소에 의해 분해될 수 있으며, 이는 상당한 초회 통과 대사 손실을 초래하고 전신 노출의 개인 간 변동성에 기여합니다.
경구 투여가 가능한 고리형 펩타이드의 고전적인 예인 사이클로스포린 A는 제형 전략 (예: 마이크로에멀젼, 리포좀, 사이클로덱스트린 복합체)과 P-gp와 같은 수송체와의 상호작용이 서로 다른 환자 집단과 제품 유형에 걸쳐 어떻게 광범위한 생체 이용률 차이를 유발할 수 있는지 보여줍니다.
5. 약동학적 변동성 및 임상적 의미: 용해 변동성, 위장관 통과, 섭식/공복 상태, 마이크로바이옴 상호작용, 수송체/효소 발현의 복합적인 영향은 불규칙한 약동학적 프로파일 을 초래합니다. 낮은 절대 생체 이용률은 종종 대용량 경구 투여나 비경구적 대안을 필요로 하며, 이는 비용을 증가시키고 환자의 편의성과 순응도를 감소시킵니다.
경구 전달의 과제를 극복하기 위한 전략
고리형 펩타이드를 실용적인 경구 치료제로 전환하기 위해 현대적인 전략은 세 가지 상호 보완적인 수준에서 작동합니다. (1) 고유의 투과성과 안정성을 개선하기 위한 분자 공학, (2) 펩타이드를 보호하고 흡수 부위로 전달하기 위한 제형 및 부형제 전략, (3) 생리학적 장벽을 우회하거나 능동적으로 통과하는 장치 및 플랫폼 수준의 혁신입니다. "분자 + 제형 + 장치"라는 수준 간의 통합이 성공적인 프로그램을 정의합니다.
1. 분자 및 화학적 설계:
a. 골격 변형 및 비표준 잔기: N-메틸화, D-아미노산, β-아미노산 및 펩타이드 모방 링커(예: 아자펩타이드, 아미드 등가체) 도입과 같은 화학적 변형은 수소 결합 공여체와 단백질 분해 민감성을 감소시켜 막 투과성과 대사 안정성을 향상시킵니다. 예를 들어, D-아미노산을 소마토스타틴 유사체에 도입하면 안정성이 증가하고 반감기가 연장됩니다. N-메틸화는 D-아미노-8-D-아르기닌 바소프레신(DDAVP, 바소프레신의 합성 형태)과 같은 펩타이드 약물을 개발하는 데 사용되었으며, 이는 향상된 안정성과 항이뇨 활성을 나타냅니다. N-메틸화와 머리-꼬리 고리화(head-to-tail cyclization)를 결합하면 경구 흡수 프로파일이 개선된 펩타이드를 얻을 수 있습니다. 그림 7에서 수행한 분석은 경구 투여 경로에서 이 두 가지 요소의 중요성을 보여줍니다.
b. 지질화 및 프로드러그: 지질화는 아실 또는 알킬 지질 사슬을 펩타이드에 화학적으로 결합하는 것으로, 양친매성을 향상시키며 약동학적 및 약력학적 특성을 개선하기 위해 널리 사용됩니다. 최근의 연구 에서는 헴채널(hemichannel) 활성을 억제하고 심장 내피를 표적으로 하기 위해 Cx43의 C-말단 영역에서 유래한 고리형 지질화 펩타이드의 설계 및 합성을 입증했습니다. 프로드러그 전략은 펩타이드를 흡수 후 활성 약물로 전환되는 비활성 형태로 화학적으로 변형하는 것을 포함합니다. 이 접근 방식은 친유성, 막 투과성 및 대사 안정성과 같은 주요 특성을 개선합니다. 일반적인 변형으로는 에스테르화를 통한 극성 그룹 마스킹, 효소 분해를 피하기 위한 아미드 결합 변경, 그리고 수송을 돕고 흡수 후 효소적 또는 화학적으로 활성화되는 절단 가능한 프로-모이어티(pro-moieties) 부착 등이 있습니다.
c. 카멜레온 설계 및 분자 내 수소 결합: 고리형 펩타이드의 경구 생체 이용률을 높이는 유망한 전략 중 하나는 카멜레온 행동을 설계하는 것인데, 이는 분자가 환경에 따라 서로 다른 구조를 취하는 능력입니다. 수용액 상태에서 이러한 펩타이드는 용해도를 유지하기 위해 극성 그룹을 노출하는 반면, 지질 막과 같은 저극성 환경에서는 분자 내 수소 결합을 형성하도록 접혀 극성 기능을 효과적으로 가리고 막을 통한 수동 확산을 촉진합니다. 최근의 분자 역학 연구에 따르면 고리형 펩타이드는 지질 이중층에서 발견되는 것과 같은 극성/비극성 계면에서 개방형(가용성) 구조와 폐쇄형(막 투과성) 구조 사이를 전환할 수 있습니다. 이러한 구조적 적응성 은 세포막을 통과하는 데 매우 중요하며, 경구 생체 이용이 가능한 거대고리 화합물을 위한 합리적 설계 프레임워크에 점점 더 많이 통합되고 있습니다.
d. 인공지능 및 컴퓨터 예측: 고리형 펩타이드 막 투과성과 카멜레온 행동을 예측하기 위해 특별히 훈련된 최근의 머신러닝 도구(예: CycPeptMP 및 기타 인공지능 모델)는 유리한 경구 흡수 특성을 가진 염기서열의 식별을 가속화하여 합성 전 라이브러리 규모의 사전 선택을 가능하게 합니다. 이러한 컴퓨터 기술의 발전은 발견 기간을 빠르게 단축하고 의약 화학 연구의 효율을 높이고 있습니다.
2. 제형 및 부형제 전략:
a. 지질 기반 시스템: 자가 유화 약물 전달 시스템 (SEDDS)는 오일, 계면활성제/보조 계면활성제 및 용매/보조 용매의 등방성 혼합물로, 수성 유체에서 희석될 때 자발적으로 유화됩니다. 경구용 펩타이드에 대한 이들의 새로운 잠재력은 최근 일련의 연구를 통해 밝혀졌는데, 소수성 이온 쌍(HIP) 원리를 사용하여 펩타이드를 오일 상에 용해시킴으로써 펩타이드의 친유성을 증가시킬 수 있음이 입증되었습니다. 지질 기반 나노입자(리포좀, 고체 지질 나노입자(SLN), 나노구조 지질 담체(NLC) 포함)는 펩타이드 전달을 위한 또 다른 접근 방식을 제공합니다. 이는 가용화를 개선하고, 비극성 고리형 펩타이드를 안정화하며, 림프관 수송을 촉진합니다. 이는 사이클로스포린(Neoral®)의 상용화에서 입증되었으며, 최신 거대고리 화합물에도 지속적으로 적용되고 있습니다.
b. 고분자 나노입자 및 점막 접착제: 폴리락트산-글리콜산 공중합체(PLGA), 폴리락트산(PLA), 키토산, 폴리하이드록시알카노에이트(PHA) 및 티올화 고분자 시스템과 같은 생분해성 및 생체 적합성 고분자로 흔히 만들어지는 고분자 나노입자는 펩타이드를 매트릭스 내에 캡슐화하거나 표면에 흡착시킬 수 있습니다. 이러한 기능은 펩타이드를 루미날 효소로부터 보호하고, 제어 방출을 가능하게 하며, 점막 접착을 통해 체류 시간을 증가시킵니다.
키토산 유도체는 또한 세포 간극을 일시적으로 조절하여 세포 주위 투과를 향상시킬 수 있습니다. 투과 조절의 안전성과 가역성은 중요한 고려 사항입니다. 옥트레오타이드를 탑재한 사전 활성화된 티올화 키토산 나노입자는 쥐 실험에서 전신 노출을 증가시키고 저혈당 효과를 지속시켰습니다.
c. 장용성 및 pH 반응성 코팅: 장용성 고분자는 위산으로부터 펩타이드를 보호하고 흡수 잠재력이 더 큰 장에서 이를 방출합니다. 스마트 고분자 는 표적 장 분절에서 페이로드를 방출하여 노출 범위를 더욱 정밀하게 조정하고 조기 분해를 줄입니다.
d. 단백질 분해 효소 억제제 및 투과 촉진제와의 복합 제형: 효소 억제제의 병용 투여는 트립신 및 키모트립신과 같은 소화 효소를 일시적으로 억제하여 위장관 내에서 펩타이드가 분해되지 않도록 보호하는 데 사용됩니다. 아프로티닌, 대두 트립신 억제제, 바시트라신과 같은 제제는 전임상 연구에서 펩타이드 흡수를 향상시키는 것으로 나타났습니다. 그러나 안전성, 정상적인 소화 과정과의 간섭, 규제 문제에 대한 우려로 인해 임상 적용이 제한적입니다.
투과 촉진제는 장 상피 투과성을 일시적으로 증가시켜 막 투과성이 낮은 펩타이드의 흡수를 가능하게 합니다. 이는 세포 간극을 열어 세포 주위 수송을 향상시키고, 세포막을 파괴하여 세포 내 섭취를 촉진하며, 유출 수송체를 억제하여 세포 내 약물 농도를 높이는 방식으로 작용합니다. 대표적인 임상 사례로는 2020년 6월 FDA 승인을 받은 MYCAPSSA®(옥트레오타이드)가 있습니다. 이 제품은 일시적 투과 촉진제 (TPE®) 기술을 사용하는데, 이는 옥트레오타이드와 카프릴산 나트륨의 유성 현탁액을 포함하는 장용 코팅 캡슐로, 세포 간극을 일시적으로 열어 흡수를 개선합니다.
3. 장치 및 플랫폼 수준의 혁신:
a. 섭취형 마이크로니들/생물학적 제제 장치: 차세대 섭취형 장치는 기존의 흡수 장벽을 물리적으로 우회하고 위장관 점막을 통한 생물학적 제제의 직접적인 이동을 가능하게 함으로써 경구 전달 방식을 재정의하고 있습니다. SOMA(Self-orienting millimeter-scale applicator)는 위벽을 관통하지 않고도 거대 분자를 위 점막에 주입할 수 있는 개념 증명을 입증하여 전신 전달을 위한 새로운 경로를 제시했습니다.
마찬가지로, Rani Therapeutics의 RaniPill™ 플랫폼은 섭취형 마이크로니들 캡슐로서, 유망한 전임상 및 초기 임상 데이터를 바탕으로 임상 평가 단계로 진입했습니다. LUMI 장치는 장내에서 펼쳐져 약물이 탑재된 마이크로니들을 전달하며, 조직 손상 없이 돼지 모델에서 10% 이상의 생체 이용률을 달성했습니다.
최근 돼지 모델을 대상으로 한 연구에서 액체 주입형 SOMA(L-SOMA)는 30분 이내에 피하 주사와 유사한 혈장 약물 농도에 도달했으며, 최대 80%의 생체 이용률을 기록했습니다. 새로운 자가 확장형, 근접 전달 장치는 쥐와 돼지 모델에서 인슐린 및 니신과 같은 거대 분자의 경구 전달을 향상시켜 각각 최대 12배 및 4배의 흡수율 증가를 달성했습니다.
이러한 플랫폼은 특정 거대 분자에 대해 비경구 투여와 유사한 수준의 전신 노출을 달성할 수 있습니다. 광범위한 화학적 및 제형 최적화에도 불구하고 투과가 어려운 펩타이드를 전달하는 이들의 능력은 경구용 생물학적 제제 전달의 패러다임 전환을 의미합니다. 일관된 표적화와 장기적인 안전성을 위해서는 추가적인 검증이 필요하지만, 이러한 기술은 고리형 펩타이드의 생체 이용률 문제를 극복하기 위한 혁신적인 단계로 평가됩니다.
b. 고속 및 대류 전달 캡슐: 기계적 또는 유체 역학적 힘을 사용하여 장 조직을 일시적으로 관통하거나 투과하는 신흥 플랫폼(예: 고속 제트 캡슐, 확장형 구조)이 개발 중이며, 효소 노출을 줄이면서 온전한 펩타이드 용량을 점막하 조직으로 전달할 가능성을 보여주고 있습니다.
c. 수송체 활용 및 생체 모방 접합: 펩타이드를 내인성 장 수송체(담즙산, 디펩타이드 모티프)가 인식하는 분자 부분과 접합하면 수용체 또는 운반체 매개 흡수가 가능해집니다. 이 전략은 활용합니다 능동적 흡수를 위해 숙주 생리학을 이용하며, 현재 전임상 프로그램에서 연구되고 있습니다.
경험에 따르면 모든 고리형 펩타이드에 단일 전략만으로는 충분하지 않습니다. 합리적인 서열 설계(N-메틸화, 비표준 잔기), 예측 인공지능 선택, 보호/표적화 제형(지질, 나노입자, 장용 코팅), 그리고 필요한 경우 장치 기반 전달을 결합한 통합 솔루션이 임상적으로 유의미한 경구 생체 이용률을 달성할 수 있는 최선의 기회를 제공합니다.
고리형 펩타이드의 임상 동향
고리형 펩타이드 치료제는 70년이 넘는 기간 동안 규제 당국의 승인을 받으며 임상적으로 중요한 의미를 입증해 왔습니다. 초기 승인(1940년대~1970년대)은 주로 바시트라신, 폴리믹신 B, 반코마이신과 같은 항균제로, 정맥 주사나 국소 투여 방식으로 사용되었습니다. 특히 이 시기의 바시트라신, 사이클로스포린, 로미뎁신과 같은 여러 화합물은 티오에테르 결합을 핵심 구조 요소로 활용하여 형태적 안정성과 생물학적 활성을 높였습니다.
달바반신 및 오리타반신과 같은 현대의 항생제와 일부 면역조절제에는 반감기 연장 및 조직 침투력 향상과 같은 약동학적 특성을 개선하기 위해 지질화 및 당화 변형이 전략적으로 도입되었습니다. 또 다른 중요하고 빈번한 변형인 N-메틸화는 고리형 펩타이드의 형태, 수소 결합 잠재력 및 친유성을 변화시켜 막 투과성과 경구 생체 이용률을 향상시킬 수 있습니다. 사이클로스포린, 반코마이신, 답토마이신, 로미뎁신과 같이 승인된 여러 약물이 메틸화 변형을 포함하고 있습니다.
이황화 결합 형성은 여러 치료 영역에서 중요한 구조적 특징을 나타내며, 승인된 52개 화합물 중 23개가 분자 내 이황화 가교를 포함하여 형태적 제약과 단백질 분해 안정성을 제공합니다. 당사의 분석에 따르면 이황화 결합은 최근 연구된 고리형 펩타이드에서도 계속해서 중요한 특징으로 나타나고 있습니다(그림 5 참조). 이황화 결합을 특징으로 하는 승인된 고리형 펩타이드에는 옥시토신, 바소프레신, 칼시토닌 유도체와 같은 호르몬 유사체와 옥트레오타이드 및 란레오타이드와 같은 소마토스타틴 유사체가 포함됩니다. 반면, 티오에테르 결합은 덜 일반적이지만 로미뎁신과 사이클로스포린 등 특정 화합물 계열에서는 전략적으로 중요합니다.
최근 승인(2020~2023년)된 약물에는 비만(세트멜라노타이드), 중증 근무력증(질루코플란) 및 침습성 진균 감염 (레자펀진) 치료를 위한 혁신적인 치료제가 포함되어 있으며, 이는 미충족 의료 수요를 해결하는 데 있어 고리형 펩타이드의 지속적인 다재다능함을 보여줍니다. 최근의 개발 동향을 보면 자가면역 질환, 종양학, 대사 증후군을 포함한 복잡한 병태생리를 표적으로 하는 고도로 설계된 펩타이드가 급증하고 있습니다. 분자량 범위는 약 540 g/mol(로미뎁신)에서 >43,000 g/mol(페그세타코플란)까지 극적으로 확대되었으며, 이는 생체 접합 기술 및 구조 기반 약물 설계의 상당한 발전을 반영합니다.
고리형 펩타이드의 치료 영역은 계속해서 놀라운 성장을 보이고 있으며, 현재 임상 개발 단계에서 유망한 후보 물질들이 많이 있습니다:
종양학 적응증
- 세르테페타이드(Certepetide, LSTA-1)는 고리형 펩타이드(989.09 g/mol)로, 종양 혈관 신생 및 전이의 핵심 매개체인 αv-인테그린과 뉴로필린-1(NRP-1)을 동시에 표적으로 합니다. Certa Therapeutics에서 개발한 이 약물은 현재 전이성 췌관 선암종에 대한 임상 2상 시험(NCT05042128)을 진행 중입니다.
- 팔루라타이드(Paluratide, LUNA18)는 주가이제약(Chugai Pharmaceutical)에서 개발한 거대고리 화합물(1,437.68 g/mol)로, RAS-SOS1 상호작용을 방해하여 기존에 약물 치료가 불가능했던 경로인 KRAS 변이 고형암을 표적으로 합니다. 현재 경구용 단독 요법 및 세툭시맙과의 병용 요법으로 임상 1상 평가(NCT05012618)를 받고 있으며, 최초의 경구용 RAS 표적 치료제가 될 가능성을 가지고 있습니다.
- VT1021은 Vigeo Therapeutics에서 개발한 고리형 펩타이드(638.76 g/mol)로, 교모세포종에서 종양의 면역 회피를 막기 위해 CD36/CD47 면역 관문 축을 표적으로 합니다. 현재 임상 3상 시험(NCT03970447)이 진행 중이며, 교모세포종의 면역 억제 미세환경을 조절하는 혈액-뇌 장벽 투과 치료제에 대한 중요한 요구를 해결하고 있습니다.
- 항체 약물 접합체 분야에서, 젤레넥타이드 페베도틴(Zelenectide pevedotin, BT8009)은 Bicycle Therapeutics에서 개발한 이중고리 펩타이드-약물 접합체(약 4,171 g/mol)로, 고리형 펩타이드의 선택성과 세포 독성 효능을 결합하여 넥틴-4 발현 종양을 표적으로 합니다. 현재 요로상피암에 대한 임상 3상 시험(NCT06225596)과 넥틴-4 발현 진행성 악성 종양에 대한 임상 2상 시험(NCT04561362)이 진행 중입니다.
비종양 적응증
- AZP-3813 는 말단비대증 치료를 위한 임상 1상 단계의 고리형 펩타이드 성장호르몬 수용체 길항제로, 말단비대증환자에게 피하 주사를 통해 소마토스타틴 유사체에 대한 잠재적 대안을 제공하며, 선택성을 개선하고 부작용을 줄였습니다.
- Icotrokinra는 존슨앤드존슨과 프로타고니스트 테라퓨틱스가 개발한 경구용 고리형 펩타이드(~1,900 g/mol)로, 건선 및 궤양성 대장염을 포함한 면역 매개 질환 치료를 위해 IL-23 수용체를 표적으로 합니다. 현재 중등도에서 중증의 건선성 관절염(NCT06878404) 및 궤양성 대장염(NCT07196748)을 대상으로 ICONIC 프로그램을 통해 임상 3상을 진행 중이며, 주사제 생물학적 제제를 대체할 편리한 경구용 옵션을 제공합니다.
- MK-0616은 머크가 개발한 PCSK9 억제 고리형 펩타이드(1,722.09 g/mol)로, 고콜레스테롤혈증의 경구 치료제로 임상 3상(NCT06492291)에 진입했습니다. 이는 경구용 펩타이드 전달 분야의 중요한 진보 를 의미하며, 주사형 PCSK9 억제제와 대등한 효능을 보이면서도 경구 복용의 편리함을 제공할 잠재력이 있습니다.
- PL8177은 팔라틴 테크놀로지스가 개발한 장 제한적 경구용 고리형 펩타이드(996.13 g/mol)로, 활동성 궤양성 대장염 치료를 위해 멜라노코르틴-1 수용체를 표적으로 하며 현재 임상 2상(NCT05466890)을 진행 중입니다.
- PL9643은 역시 팔라틴 테크놀로지스에서 개발한 고리형 펩타이드로, 안구 전달을 통해 안구건조증 치료를 위해 다중 멜라노코르틴 수용체(MC1R/3R/4R/5R)를 표적으로 하며 현재 임상 2상(NCT05201170)을 진행 중입니다.
- Rusfertide (PTG-300)은 프로타고니스트 테라퓨틱스가 개발한 고리형 펩타이드(2,441.96 g/mol)로, 진성 적혈구 증가증 치료를 위해 헵시딘 경로를 표적으로 하며 피하 주사 방식으로 전달됩니다. 기존의 사혈 기반 치료법을 대체할 기전적으로 새로운 대안으로서 임상 3상(NCT05210790)에 진입했습니다.
- Solnatide (AP301)은 APEPTICO가 개발한 고리형 펩타이드(1,923.10 g/mol)로, 급성 호흡곤란 증후군(ARDS) 환자의 폐포액 제거를 촉진하기 위해 흡입 방식으로 상피 나트륨 채널(ENaC)을 표적으로 합니다. 현재 임상 2상(NCT03567577)을 진행 중이며, 효과적인 기존 치료법이 거의 없는 중환자 치료 적응증을 다루고 있습니다.
이 11가지 고리형 펩타이드는 종양학, 염증성 질환, 혈액학, 중환자 치료, 내분비학 및 심혈관 의학 전반에 걸쳐 성공적으로 적용되며 펩타이드 치료제가 약물 계열로서 성숙했음을 보여줍니다. 표적, 전달 시스템 및 치료 적용의 다양성은 복잡한 의학적 난제를 해결하는 데 있어 고리형 펩타이드 스캐폴드의 다재다능함을 강조합니다.
고리형 펩타이드의 향후 방향
고리형 펩타이드는 저분자 화합물과 생물학적 제제 사이의 간극을 메우며 약물 개발의 혁신적인 양식으로 부상했습니다. 고유한 구조적 특징, 형태적 강성, 향상된 단백질 분해 안정성 및 높은 표적 특이성 덕분에 이전에는 "약물화가 불가능했던(undruggable)" 표적을 해결하기 위한 이상적인 후보가 되었습니다. 그럼에도 불구하고 주목할 만한 성공에도 불구하고 많은 과제가 남아 있으며, 그와 함께 향후 연구를 위한 많은 흥미로운 기회가 존재합니다.
1. 경구 생체 이용률 및 세포 투과성 향상: 고리형 펩타이드 치료제에 있어 가장 중요한 과제 중 하나는 특히 세포 내 표적에 대한 경구 생체 이용률과 세포 흡수를 달성하는 것입니다. 구조적 변형은 투과성 향상의 최전선에 있습니다. 백본 아미드의 N-메틸화는 사이클로스포린과 같은 성공적인 경구용 고리형 펩타이드에서 입증된 바와 같이, 표적 친화성을 유지하면서 극성 표면적을 줄이는 데 효과적인 것으로 입증되었습니다. D-아미노산 및 β-아미노산을 포함한 비표준 아미노산의 도입은 투과성을 향상시킬 뿐만 아니라 단백질 분해에 대한 저항성도 제공합니다. 세마글루타이드의 지방산 변형으로 대표되는 지질화 전략은 막 투과성과 약동학적 프로필을 모두 개선하는 데 유망한 결과를 보여주었습니다.
제형 접근 방식도 마찬가지로 중요합니다. 소듐 카프레이트 및 SNAC(sodium N-[8-(2-hydroxybenzoyl)amino]caprylate)와 같은 장 투과 촉진제는 이전에 비경구 투여로 제한되었던 펩타이드의 경구 전달을 가능하게 했습니다. 나노입자 캡슐화 시스템은 고체 지질 나노입자 및 고분자 미셀을 포함하여, 효소 분해로부터 고리형 펩타이드를 보호하는 동시에 세포 간 이동을 촉진합니다. 마이크로니들 패치는 위장관 장벽을 완전히 우회하는 대체 경피 전달 경로를 제시합니다. 또한, 펩타이드 수송체(PepT1, PepT2)를 통한 능동 수송을 위해 고리형 펩타이드를 설계하거나 세포 내 이입 경로를 활용하면 경구 생체 이용률을 크게 향상시킬 수 있습니다. 이러한 혁신은 향후 10년 내에 고리형 펩타이드를 주사제 제형에서 환자 친화적인 경구용 치료제로 전환할 것을 약속합니다.
2. 드 노보(De novo) 설계 및 인공지능 기반 발견: 고리형 펩타이드 발견의 지형은 천연물 변형에서 인공지능 기반의 컴퓨터 드 노보 설계로 빠르게 진화하고 있습니다. Heinis와 동료들이 강조했듯이, "합리적 설계와 시험관 내 진화를 기반으로 하는 강력한 새로운 기술은 자연이 해결책을 제공하지 않는 표적에 대한 고리형 펩타이드 리간드의 드 노보 개발을 가능하게 했습니다." 변분 오토인코더(VAE) 및 생성적 적대 신경망(GAN)과 같은 생성형 인공지능 모델은 최적화된 특성을 가진 고리형 펩타이드 서열의 설계를 가능하게 했습니다. 최근에는 CycleDesigner 및 RFpeptides와 같은 확산 모델이 성공적인 펩타이드 구조로부터 학습하여 새로운 거대고리 스캐폴드를 생성하는 데 유망한 결과를 보여주었습니다.
CCPep 및 PepThink-R1을 포함한 강화 학습(RL) 프레임워크는 친화성, 선택성, 안정성 및 투과성의 균형을 맞추는 등 여러 특성을 동시에 최적화합니다. PepFlow(흐름 매칭 생성 모델), CycPeptMPNN(고리형 펩타이드를 위한 그래프 기반 신경망), MultiCycPermea(다중 모드 투과성 예측) 및 CyclicChamp(에너지 기반 휴리스틱 설계)와 같은 전문 플랫폼은 고리 폐쇄 호환성, 형태적 선호도 및 막 투과성과 같은 고유한 과제를 해결합니다.
구조 예측 도구 또한 발전했습니다: AlphaFold3 및 그 적응형(예: AfCycDesign)은 이제 비표준 아미노산과 이황화 결합을 포함하는 고리형 펩타이드를 원자 수준의 정확도로 모델링합니다. Rosetta, Des3PI 및 cyclicpeptide 파이썬 패키지는 구조 모델링과 예측 분석을 통합하여 초기 단계의 성질 분석을 지원합니다. 통합 모델링 제품군과 NCPepFold와 같은 인공지능 기반 도구는 최적의 고리화 전략과 고리 형태를 예측하여 설계에서 검증까지의 파이프라인을 가속화합니다.
이러한 인공지능 기반 플랫폼을 자동화된 합성 및 스크리닝과 결합함으로써, 이 분야는 발견 기간을 획기적으로 단축하여 고리형 펩타이드 개발 기간을 수년에서 수개월로 줄일 준비를 마쳤으며, 특히 이전에는 다루기 어렵다고 여겨졌던 표적에 대해 큰 성과를 거두고 있습니다.
3. 약물 표적 단백질군(druggable proteome)의 확장:고리형 펩타이드는 전사 인자, 스캐폴딩 단백질, 본질적으로 무질서한 단백질과 같이 이전에는 약물 개발이 불가능하다고 여겨졌던 단백질 표적에 대한 접근을 가능하게 합니다. 이러한 분자는 얕거나 역동적인 표면에 결합하고, 형태 변화를 유도하며, 질병 경로에 중요한 단백질-단백질 상호작용 (PPI)을 방해할 수 있습니다. 주목할 만한 성공 사례로는 MDM2-p53 상호작용을 억제하고, BCL-2 계열 단백질을 조절하며, 한때 다루기 어렵다고 여겨졌던 RAS-이펙터 복합체를 표적으로 하는 고리형 펩타이드가 있습니다.
단편 기반 및 구조 기반 설계의 발전과 mRNA 및 파지 디스플레이와 같은 디스플레이 기술의 결합은 강력한 고리형 결합제의 발견을 촉진합니다. 또한, 공유 결합 작용기를 고리형 골격에 통합함으로써 특이성을 높이고 표적화 능력을 확장하여, 고리형 펩타이드를 차세대 신약 개발의 다재다능한 도구로 자리매김하게 합니다.
4. 새로운 고리화 및 안정화 기법: 합성 화학의 발전은 고리형 펩타이드 구조와 안정성에 대한 정밀한 제어를 가능하게 하여 신약 설계의 혁신을 주도하고 있습니다. 직교 고리화 전략(헤드-투-테일, 측쇄-측쇄(예: 이황화 가교, 락탐 결합, 탄화수소 스테이플), 골격 고리화 포함)은 형태적 강직성과 단백질 분해 저항성을 향상시킵니다.
시아노박틴 매크로사이클레이스, 스플릿-인테인 시스템, 소르타제 매개 라이게이션과 같은 효소적 방법은 온화한 조건에서 부위 특이적이고 흔적 없는 고리화를 제공합니다. CuAAC, SPAAC 및 테트라진-알켄 고리화 첨가와 같은 클릭 화학 접근법은 생체 직교적이고 신속한 거대고리 형성을 제공합니다. 루테늄 촉매 고리 닫힘 복분해 및 팔라듐 촉매 교차 결합을 포함한 금속 매개 기법은 구조적 강직성을 도입하고 방향족 링커의 통합을 가능하게 합니다.
5. 접합 및 다기능 플랫폼: 고리형 펩타이드는 기존의 단일 제제 방식을 넘어 다기능 치료 플랫폼을 위한 다재다능한 스캐폴드로 부상했습니다. 펩타이드-약물 접합체(PDC)는 표적 특이성과 세포 독성 페이로드를 결합하며, 치료 지수를 높이기 위해 절단 가능한 링커(예: 하이드라존, 이황화물, 카텝신 민감성) 또는 절단 불가능한 링커를 사용합니다.
다음과 같은 이중 특이성 형식은 펩타이드 기반 이중 특이성 항체여러 표적에 동시에 관여할 수 있게 하여 면역 요법 및 내성 완화 분야에서 가능성을 보여주고 있습니다. 나노입자 접합 전략은 RGD와 같은 고리형 펩타이드를 인테그린 표적 전달에 활용하여 생체 내 분포를 개선하고 표적 외 효과를 줄입니다. PROTAC 분야에서 고리형 펩타이드는 PROTAC의 표적화를 개선하는 데사용되어, 표적 단백질 분해를 촉진하고 치료 범위를 확장하고 있습니다.
테라노스틱(Theranostic) 플랫폼은 고리형 펩타이드를 영상화 제제(예: PET 추적자, 형광체, MRI 조영제)와 통합하여 약물 분포 및 반응을 실시간으로 모니터링할 수 있게 합니다. 이러한 다기능 전략은 고리형 펩타이드를 차세대 정밀 치료의 핵심 구성 요소로 자리매김하게 합니다.
6. 신흥 치료 분야: 고리형 펩타이드는 신경 퇴행과 관련된 세포 내 PPI를 표적으로 삼을 수 있는 신경 질환을 포함한 새로운 영역으로 확장될 준비를 마쳤습니다. 대사 질환에서의 잠재력 또한 커지고 있으며, 당뇨병 및 비만과 같은 질환을 위해 경구 투여가 가능한 거대 고리형 펩타이드가 연구되고 있습니다. 희귀 질환 및 유전자 조절분야에서 고리형 펩타이드는 RNA 결합 단백질의 조절자 및 후성유전학적 조절자로 부상하고 있습니다. 또한, 구조적 다양성 덕분에 항균제 내성과의 싸움에서 유망한 후보 물질로 주목받고 있으며, 내성 메커니즘을 유도하지 않으면서 박테리아 독성 경로를 방해할 수 있는 새로운 스캐폴드를 제공합니다.
고리형 펩타이드는 생물학적 제제의 선택성과 저분자 화합물의 안정성 사이에서 균형을 제공하기 때문에 현재 신약 개발의 중요한 초점이 되었습니다. 합성, 스크리닝 기술 및 설계 전략의 최근 발전으로 다양하고 약물과 유사한 고리형 펩타이드 구조를 더 쉽게 생성할 수 있게 되었습니다. 이러한 진전은 지난 몇 년간 출판물과 특허 수가 증가하는 것에서 분명히 나타나며, 이는 학계와 산업계의 관심이 꾸준히 증가하고 있음을 보여줍니다.
앞으로 생체 이용률, 제조 및 임상 적용과 관련된 남은 과제를 해결하는 데 도움이 되는 새로운 도구들이 등장함에 따라 이 분야는 더욱 확장될 것으로 보입니다. 전반적으로 고리형 펩타이드는 실용적이고 다재다능한 치료 양식으로 부상하고 있으며, 기술이 성숙해짐에 따라 지속적인 성장을 이룰 잠재력이 분명합니다.
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더 자세한 정보는 다음을 참조하십시오. 당사 논문의 ChemRxiv 프리프린트, "현대 신약 개발에서의 고리형 펩타이드: 동향 및 치료 방향."
