신약 개발 분야의 고리형 펩타이드 동향 및 치료 방향

펩타이드 치료제는 높은 특이성, 우수한 안전성 프로파일, 그리고 확장 가능한 화학적 설계 공간 덕분에 지난 수십 년간 인류 의학에서 유망한 치료 양식으로 부상했습니다. 최근 세마글루타이드와 같은 GLP-1 수용체 작용제의 폭발적인 성장이 이를 잘 보여줍니다. FDA 승인을 받은 모든 펩타이드 치료제 중 약 25%가 고리형 펩타이드 범주에 속합니다. 고리형 펩타이드는 다양한 고리화 전략을 통해 아미노산 사슬이 공유 결합으로 닫혀 고리 구조를 형성하는 폴리펩타이드의 한 종류입니다. 이러한 위상 구조는 선형 펩타이드와 차별화되며, 향상된 구조적 강성, 단백질 분해 효소에 대한 안정성, 그리고 더 나은 결합 친화력을 제공합니다.

일반적으로 고리형 펩타이드는 약 500~3000 Da의 중간 분자량 범위를 차지하며, 크기와 복잡성 면에서 저분자 화합물과 거대 생물학적 제제 사이의 위치를 점합니다. 고리형 구조는 효소 분해에 대한 저항성 향상, 표적 결합력 개선, 그리고 펩타이드 기반 치료제의 오랜 난제였던 경구 생체 이용률 확보 가능성 등 여러 이점을 제공합니다. 이러한 구조적으로 제약된 화합물은 거대 생물학적 제제의 높은 특이성과 친화력, 그리고 저분자 화합물의 유리한 약동학적 특성을 결합한 독특한 화학적 공간을 차지합니다.

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글로벌 고리형 펩타이드 시장은 선형 펩타이드 대비 독보적인 구조적 이점에 힘입어 꾸준히 성장하고 있습니다. 시장 규모는 2026년에 약 36억 달러에 이를 것으로 예상되며, 연평균 성장률(CAGR) 6.5~6.7%를 기록하여 2032년에는 약 53억 달러에 달할 전망입니다. 고상 합성, 디스플레이 스크리닝 플랫폼(mRNA 디스플레이 및 파지 디스플레이 등), 컴퓨터 설계 기술의 발전으로 종양학, 자가면역 질환, 감염병 분야를 중심으로 바이오 의약품 응용이 시장을 주도하고 있습니다.

고리형 펩타이드 시장의 주요 기업으로는 Bicycle Therapeutics, Merck, Bachem, Apellis Pharmaceuticals 등이 있으며, 진단, 환경 보호, 바이오 센싱 분야에서의 새로운 활용이 시장 영역을 확장하고 있습니다. 이러한 성장은 차세대 바이오 의약품 개발의 핵심 요소로서 고리형 펩타이드가 차지하는 역할을 반영합니다.

당사는 CAS Content Collection^TM 의 데이터를 분석했습니다. 이는 인간이 직접 큐레이션한 최대 규모의 과학 정보 컬렉션으로, 고리형 펩타이드의 치료 잠재력에 초점을 맞춘 포괄적인 개요를 제공합니다. 분석 결과, 지난 몇 년간 관련 출판물이 꾸준히 증가하고 있는 것에서 알 수 있듯이 경구 전달 경로에 대한 관심이 점점 높아지고 있습니다.

전달 방식 외에도 펩타이드 유형, 고리화 유형, 특정 펩타이드 변형과 같은 고유한 특성이 치료 영역, 잠재적 분자 표적, 투여 경로와 어떻게 연관되는지 조사했습니다. 이러한 통찰은 고리형 펩타이드 치료제의 미래 개발 방향을 결정짓는 새로운 트렌드를 종합적으로 보여줍니다.

CAS 데이터로 본 고리형 펩타이드 연구 동향

출판 지형을 파악하기 위해 CAS SciFinder® 및 STN^TM 기반의 CAS IP Finder 도구를 사용하여 CAS Content Collection 데이터에 접근하고 정량적 분석을 수행했습니다. 그 결과 2006년부터 2025년까지 꾸준한 성장 궤도를 확인했으며, 학술지 논문이 연구 성과를 지속적으로 주도하고 있음을 알 수 있습니다(그림 1 참조). 학술지 논문은 전체 출판물의 약 66%를 차지하며, 특허는 34%를 차지하여 상업적 응용과 더불어 기초 연구에 대한 강한 집중도를 보여줍니다.

연도별 추세를 보면 2015년경부터 출판 활동이 눈에 띄게 가속화되었으며, 2021~2024년 사이에 정점에 도달했습니다. 특히 2023년과 2024년에는 특허 출판물이 학술지 논문 수를 앞질렀는데, 이는 최근 들어 상업화 및 응용 연구에 대한 관심이 더욱 높아지고 있음을 시사합니다.

이어 CAS 분석가들의 정밀한 인덱싱을 거친 CAS 섹션 데이터를 검토하여 고리형 펩타이드와 관련된 주요 혁신 분야를 파악했습니다(그림 2 참조). 전반적으로 제약 분야가 지속적으로 시장을 주도하고 있으며, 2022년부터 2024년까지 급격한 상승세(2배 이상 증가)를 보였는데, 이는 치료제 개발을 위한 고리형 펩타이드의 중개 연구에 대한 높은 관심을 반영합니다.

Immunochemistry, biochemical genetics, pharmacology, and biochemical methods also show notable surges, suggesting growing activity in peptide-based immunomodulators and production methodologies. Together, these trends indicate that the growth in cyclic peptide patents is driven not only by therapeutic applications but also by their expanding use in biochemical tools, platform technologies, and industrial biotechnology.

Cyclic peptide as therapeutics

To investigate emerging trends in cyclic peptides therapeutics, we conducted a detailed analysis of substance data from 2020-2025 in the CAS REGISTRY®. We included in our analysis substances indexed with the following CAS roles: therapeutic (THU), pharmacological (PAC), or pharmacokinetic (PKT). Their corresponding SMILES representations were processed using RDKit for structural evaluation. 

By applying this workflow, we identified 46,574 cyclic peptides. Classification was based on the following criteria: (1) The molecule contains at least one ring (has_any_ring = True); (2) The molecule possesses ≥ 2 amide bonds overall (len(amide_bidx) ≥ 2); (3) At least one ring incorporates ≥ 2 backbone-like amide bonds, with both termini adjacent to α‑carbons. A peptide was considered a cyclic peptide only if all these three conditions were true.

We then analyzed the major therapeutic areas mentioned in our dataset and looked at the distribution of these cyclic peptides across them. The analysis shows a clear dominance in oncology (see Figure 3).

Infectious and inflammatory diseases represent the next major clusters. Autoimmune and cardiovascular diseases also feature prominently, though with substantially fewer publications compared to cancer. Metabolic and neurodegenerative disorders represent smaller but emerging areas of exploration. Overall, these trends highlight that while cyclic peptides are being investigated across a broad therapeutic landscape, cancer and infectious diseases remain the primary drivers of research activity.

Having identified more than 46,000 cyclic peptides, our next step was to analyze these identified peptides using RDKit to determine the types of cyclic peptides (based on the number of amino acids they contain), the type of cyclization present in a given peptide, and which, if any, modifications were present on these peptides.

Types of cyclic peptides

Cyclic peptides represent a structurally diverse class of biomolecules that can be categorized according to their source, the nature of the bonds forming the ring, and the number of amino acid residues involved. From a source perspective, they may be either naturally occurring, produced by microorganisms, plants, or marine organisms, or synthetically generated through chemical synthesis for tailored pharmacological applications. 

Based on the type of bond, cyclic peptides can be divided into homodetic, isopeptide, and depsipeptide classes. Homodetic cyclic peptides, such as cyclosporine A, are characterized by rings composed exclusively of standard peptide bonds between the α-carboxyl group of one residue and the α-amino group of another. 

Isopeptide cyclic peptides, exemplified by microcystins and bacitracin, contain at least one non-α amide linkage, often involving side chains, which impart structural diversity and unique biological activity. 

Depsipeptides, including aureobasidin A, kahalalide F, and didemnin B, feature at least one ester (lactone) linkage in place of an amide bond, frequently formed between the C-terminal carboxyl group and the hydroxyl side chain of serine or threonine residues, and are notable for their potent pharmacological properties.

Classification by ring size further highlights the functional diversity of cyclic peptides. Cyclic dipeptides, or diketopiperazines, are the simplest members, typically rigid and resistant to proteolysis. Tripeptides, slightly larger and more conformationally flexible, have been reported to exhibit antioxidant and anti-inflammatory properties. Tetrapeptides, with reduced ring strain, display enhanced stability and are widely studied for receptor modulation and pharmacological activity. Pentapeptides strike a balance between conformational diversity and stability, making them attractive scaffolds for drug design with improved bioavailability. 

In general, tetra- and pentapeptides are considered the threshold for reliable stabilization, as smaller rings such as di- and tripeptides may suffer from ring strain, while larger macrocyclic structures gain conformational stability and functional versatility. Macrocyclic peptides, as well as bicyclic and polycyclic architectures, exhibit exceptional stability and highly specific binding properties, exemplified by molecules such as vancomycin, daptomycin, and defensins. 

The term “macrocyclic peptide” has been vaguely defined in the literature, and there is no known stringent cut-off on the number of amino acids in a macrocyclic peptide. Here, based on previously published reports and opinions of experts in the field, we have considered any cyclic peptide with six or more amino acids as a macrocyclic peptide. Bicyclic or polycyclic peptides have complex structures with two (bi-) or more (poly-) cyclic rings. Collectively, these classifications underscore the structural and functional richness of cyclic peptides, which continue to serve as valuable templates in drug discovery, chemical biology, and therapeutic development.

Types of cyclization

Cyclic peptides exhibit remarkable structural diversity, and the mode of cyclization strongly influences their stability and biological properties. Head-to-tail cyclization is the most prevalent, forming a closed ring between the N-terminal amine and C-terminal carboxyl group (see Figure 4). This orientation eliminates free termini, conferring resistance to exopeptidase degradation and often enhancing membrane permeability and intracellular delivery. 

Head-to-side and side-to-tail cyclizations introduce alternative ring closures by linking termini to reactive side chains, which can fine-tune conformational rigidity and surface exposure of functional groups. Side-to-side cyclization, such as disulfide bond formation between cysteine residues, stabilizes secondary structures and allows reversible redox control, making it useful in mimicking natural peptide hormones and toxins.

이러한 표준 전략 외에도 혼합 모드 고리화는 여러 연결 방식을 결합하여 복잡성이 향상된 하이브리드 구조를 생성합니다. 이러한 설계는 펩타이드를 고도로 정의된 입체 구조로 고정하여 수용체 선택성, 생체 이용률 및 열 안정성을 개선할 수 있습니다. 화학자는 고리화 방향을 신중하게 선택함으로써 펩타이드의 용해도, 효소 분해에 대한 저항성 및 전반적인 약동학적 거동을 조절할 수 있습니다.

앞서 언급했듯이, RDKit을 사용하여 CAS Content Collection에서 THU, PAC 및 PKT 역할을 하는 고리형 펩타이드를 분석하고 유형 및 고리화 방식에 따라 분류했습니다(그림 5 참조). 이를 위해 아미드 결합 수가 가장 많은 고리(가장 가능성이 높은 주 거대고리)를 선택했습니다. 그런 다음 해당 고리의 모든 아미드 결합을 계산했습니다(크기 명명을 위한 α-탄소 필터는 무시함). 마지막으로 다음과 같은 분류를 적용했습니다. 펩타이드에 아미드가 2개 포함된 경우 → 고리형 디펩타이드, 3개 → 고리형 트리펩타이드, 4개 → 고리형 테트라펩타이드, 5개 → 고리형 펜타펩타이드, 6개 이상 → 거대고리 펩타이드. 아미드 함유 고리가 두 개 이상인 경우 해당 펩타이드는 이환식 또는 다환식으로 분류되었습니다.

고리화 방식을 결정하기 위해 카르보닐 탄소와 아미드 질소 원자를 식별하고 인접 여부를 확인했습니다. 아미드 N이 α-탄소와 인접하면 헤드(백본)로 표시했습니다. 카르보닐 C가 α-탄소와 인접하면 테일(백본)로 표시했습니다. 고리화 방식은 두 끝단이 모두 백본인 경우(헤드-투-테일), 하나는 N 백본이고 다른 하나는 C 측쇄인 경우(헤드-투-사이드), 하나는 N 측쇄이고 다른 하나는 C 백본인 경우(사이드-투-테일), 그리고 두 끝단이 모두 측쇄인 경우(사이드-투-사이드)를 기준으로 결정되었습니다.

분석 결과, 거대고리 펩타이드가 가장 흔하며 식별된 고리형 펩타이드의 절반 이상을 차지했고, 이환식 및 다환식 구조가 그 뒤를 이었습니다(그림 5A 참조). 반면, 고리형 디펩타이드와 트리펩타이드는 가장 적게 나타났는데, 이는 더 큰 펩타이드가 우수한 안정성과 기능적 다양성으로 인해 치료용으로 더 선호됨을 시사합니다.

고리화 전략 중에서는 헤드-투-테일 고리화가 가장 지배적이었으며 식별된 고리형 펩타이드의 거의 3분의 2를 차지했고, 사이드-투-테일 및 혼합 고리화가 그 뒤를 이었습니다. 헤드-투-사이드 및 사이드-투-사이드 방식은 고리형 펩타이드의 작은 부분을 차지하는데, 이는 이러한 고리화 방식이 선호되지 않거나 연구가 덜 되었음을 나타냅니다(그림 5B 참조).

펩타이드 유형과 고리화 전략 간의 동시 발생 분석 결과, 대부분의 헤드-투-테일 고리화 펩타이드는 거대고리 구조를 형성하는 반면, 사이드-투-테일 및 혼합 고리화는 이환식/다환식 구조와 테트라펩타이드 및 펜타펩타이드와 같은 더 작은 고리 크기에 더 다양하게 기여하는 것으로 나타났습니다(그림 5C 참조). 전반적으로 이러한 결과는 고리화 전략과 결과물인 펩타이드 구조 사이의 강력한 연관성을 강조합니다.

고리화 결합 및 화학적/생체 접합 변형

고리형 펩타이드는 이황화, 에테르, 티오에테르, 에스테르 및 티오에스테르 결합과 같은 다양한 고리화 결합을 통해 안정화될 수 있으며, 각 결합은 고유한 구조적 및 기능적 특성을 부여합니다.

시스테인 잔기 사이에 형성되는 이황화 결합은 가장 일반적인 결합 중 하나로 입체 구조적 강성을 부여하지만, 산화 환원 반응에 민감할 수 있습니다. 티오에테르 및 에테르 결합은 환원 및 단백질 분해에 저항성이 있어 이황화 결합보다 향상된 화학적 안정성을 제공합니다.

고리형 펩타이드의 에스테르 결합은 단백질 분해 효소 저항성, 용해도 및 입체 구조 제어를 향상시켜 안정성과 약물 유사 특성을 개선하는 데 유용합니다. 한편, 티오에스테르 결합은 아실 이동을 가능하게 하고 효율적인 거대고리화를 촉진하며 생물학적 경로를 모방함으로써 천연 생합성 및 합성 고리화에서 핵심적인 역할을 합니다. 또한, 고리형 펩타이드에서 아미드를 에스테르로 치환하면 막 투과성을 향상시킬 수도 있습니다. 이러한 고리화 결합은 안정성, 생체 이용률 및 표적 친화도를 조절함으로써 고리형 펩타이드의 치료 잠재력에 직접적인 영향을 미칩니다.

펩타이드에 대한 화학적 또는 생체 접합 변형은 새로운 펩타이드 실체를 합리적으로 설계하고 기능적 범위를 확장하는 근본적인 전략을 구성합니다. 잘 확립된 화학적 방법론을 적용함으로써 주요 물리화학적 매개변수를 조절할 수 있으며, 여기에는 순 전하, 소수성, 입체 구조적 유연성, 양친매성 및 펩타이드 안정성과 생물학적 성능을 종합적으로 결정하는 서열 구성이 포함됩니다.

이러한 표적 변형을 통해 연구자들은 천연 펩타이드의 고유한 한계를 극복하여 약동학적 거동을 개선하고, 생물학적 활성을 강화하며, 치료 적용 범위를 넓힐 수 있습니다. 변형 전략의 지속적인 발전은 펩타이드 과학의 진보를 이끌고 있으며, 변형된 펩타이드를 기전 연구 및 중개 연구를 위한 다목적 플랫폼으로 확립하고 있습니다.

몇 가지 중요한 변형과 그 중요성은 아래 표에 요약되어 있습니다:

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표 1: 펩타이드 변형 및 그 중요성. 출처: CAS Content Collection.

본 분석에서는 표 1에 나열된 고리화 결합(이황화 및 티오에테르 결합)과 화학적 변형에 초점을 맞추었습니다. 이황화 결합이 가장 흔했으며, 티오에테르 결합이 그 뒤를 이었습니다. 화학적 변형 중에서는 N-메틸화가 가장 빈번했고, 복합 변형(다중 변화 포함)과 지질화가 뒤를 이었습니다. 당화, PEG화, 황산화, 인산화는 상대적으로 드물었는데, 이는 이러한 변형이 특정 목적에 특화되어 있으며 펩타이드 종류 전반에 광범위하게 적용되기보다는 용해도, 생체 이용률 또는 표적화 기능을 강화하는 데 주로 사용되기 때문인 것으로 보입니다(그림 6A 참조).

변형과 펩타이드 유형 간의 동시 발생 분석 결과, 거대 고리형 및 이중/다중 고리형과 같은 더 큰 펩타이드가 다양하고 광범위한 변형을 나타내는 반면, 작은 펩타이드는 상대적으로 적은 변형을 보이는 것으로 나타났습니다(그림 6B 참조). 이러한 경향은 구조적 복잡성이 기능적 맞춤화의 기회를 더 많이 제공하며, 이는 치료 성능을 최적화하는 데 매우 중요하다는 점을 시사합니다.

또한 다양한 펩타이드 유형과 투여 경로, 주요 치료 영역 및 잠재적 분자 표적 간의 동시 발생 관계를 조사했습니다. 그림 7에서 볼 수 있듯이, 이는 펩타이드 설계 특성과 선호되는 투여 경로 간의 개연성 있는 관계에 대한 몇 가지 경향을 보여줍니다.

• 경구, 직장 및 정맥(I.V.) 투여 경로가 거의 모든 펩타이드 계열에서 지배적이며, 이는 이러한 경로가 다양한 펩타이드 구조에 여전히 가장 실현 가능한 방식임을 나타냅니다. 거대 고리형, 이중 고리형 및 다중 고리형 펩타이드는 향상된 대사 안정성과 구조적 강직성 덕분에 경구 및 정맥 투여 경로에서 높은 비중을 차지합니다.

• 피하(S.C.) 및 경피 투여 경로는 데이터셋에서 고리형 펩타이드와 연관된 사례가 적었습니다. 거대 고리형 및 다중 고리형 펩타이드는 근육 내 및 비강 투여 경로에서 지배적이지 않습니다. 이들의 큰 크기, 강직성, 제한된 수용성 및 낮은 흡수율은 근육 내 및 비강 투여 경로에 적합하지 않게 만드는데, 이러한 경로는 전신 순환으로의 빠른 약물 흡수에 의존하기 때문입니다.

• 중간 크기의 고리형 펩타이드(테트라 및 펜타펩타이드 등) 중 일부는 근육 내 및 비강 투여 경로로 연구되고 있습니다.

• 국소 투여 경로는 주로 세균성 피부 감염 및 아토피 피부염과 같은 염증성 피부 질환을 대상으로 연구된 것으로 보입니다.

• 고리화 유형 중에서는 머리-꼬리(head-to-tail), 측면-꼬리(side-to-tail) 및 혼합형이 높은 안정성과 단백질 분해 효소 저항성 덕분에 경구, 직장 및 정맥 투여 경로와 가장 높은 동시 발생 빈도를 보입니다.

수정 패턴을 면밀히 조사하면 다양한 화학적 전략이 특정 투여 경로와의 호환성에 어떤 영향을 미치는지 알 수 있습니다.

• N-메틸화(N-methylation)는 경구, 직장, 정맥 주사 경로 전반에서 가장 강력한 상관관계를 보이는 수정 방식 중 하나로, 수소 결합 공여체를 줄여 단백질 분해 효소에 대한 저항성을 높이고 막 투과성을 개선하는 데 탁월한 역할을 합니다.

• 이황화 결합 및 티오에테르 결합 또한 주요 투여 경로 전반에서 두드러지게 나타나는데, 이는 펩타이드의 2차 구조를 안정화하고 입체 구조를 고정하여 대사 안정성을 높이는 데 널리 사용됨을 보여줍니다.

• 당화 및 지질화는 뚜렷한 분포를 보이며, 주로 경구 투여 경로와 상관관계가 높습니다.

• PEG화는 주로 정맥 주사 제형과 상관관계가 있으며, 반감기를 개선하는 효과가 있습니다.

• 두 가지 이상의 수정을 포함하는 복합 수정 범주는 주요 투여 경로와 주목할 만한 상관관계를 보입니다. 이는 펩타이드 약물 개발자들이 이러한 경로와 관련된 다각적인 장벽을 동시에 해결하기 위해 조합 화학 수정 전략을 활용하고 있음을 시사합니다.

다음으로, 고리형 펩타이드와 여러 질병 간의 상관관계를 살펴본 결과, 거의 모든 치료 영역에서 거대 고리형 펩타이드가 매우 두드러지게 나타났습니다. 특히 암, 감염성 질환, 염증성 질환 및 자가면역 질환과의 상관관계가 매우 높게 나타났습니다(그림 8 참조).

이러한 추세는 거대 고리 구조의 구조적 이점, 즉 향상된 안정성, 표적 결합을 위한 넓은 표면적, 기존 약물로 공략하기 어려웠던 표적을 조절할 수 있는 능력을 강조하며, 이는 해당 질병들의 기전적 과제와 잘 부합합니다.

거대 고리형 펩타이드 외에도 이중 고리형 및 다중 고리형 펩타이드 역시 모든 치료 영역에서 비교적 높은 상관관계를 보입니다. 고리형 펜타펩타이드와 테트라펩타이드도 주목할 만한 상관관계를 보이지만 그 정도는 훨씬 낮습니다. 이는 이러한 골격이 강직성과 선택성 측면에서 가치가 있음에도 불구하고 적용 범위가 좁거나 합성상의 제약이 더 크다는 점을 시사합니다.

분석 결과, 자가면역 질환과 같은 몇 가지 특정 핫스팟이 확인되었습니다. 고리형 펜타펩타이드, 거대 고리형, 이중 또는 다중 고리형 펩타이드가 광범위하게 연구되고 있는 것으로 보입니다. 전반적으로 고리형 디펩타이드와 트리펩타이드는 대부분의 치료 영역에서 제한적인 적용 가능성을 보입니다.

고리화 패턴과 치료 영역 간의 상관관계는 헤드-투-테일(head-to-tail) 고리화 펩타이드에 대한 선호도를 잘 보여줍니다. 이는 복잡한 화학 공정을 도입하지 않고도 입체 구조를 고정하고 단백질 분해 효소에 대한 저항성을 부여하는 데 신뢰할 수 있는 방식이기 때문입니다(그림 9 참조).

수정 방식 중에서는 이황화 결합, 티오에테르 결합, N-메틸화 및 복합 수정이 모든 치료 영역에서 더 높은 상관관계를 보입니다. 다른 수정 방식들의 상대적 상관관계는 이들의 사용이 광범위한 적용보다는 선택적으로 이루어짐을 시사합니다.

당사는 전문적으로 큐레이션된 CAS 개념 데이터를 활용하여 식별된 고리형 펩타이드와 자주 함께 나타나는 단백질을 파악함으로써, 다양한 펩타이드 유형, 고리화 전략 및 화학적 수정과 관련된 추세를 이해하고자 했습니다. 그림 9에 제시된 10가지 잠재적 분자 표적은 다양한 세포 구획과 기능에 걸쳐 있는 폭넓은 집합을 대표하지만, 고리형 펩타이드 치료제로서 매력적인 공통적 특성을 공유하고 있습니다.

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식별된 표적에는 세포 표면 면역 조절제(PD1/PDL1/PDL2), 세포 내 신호 전달 단백질(Ras, SOS1, STAT3), 핵 인자(TP53, MDM 계열), 분비 효소(Factor IIa), 염증 매개체(TNF 슈퍼패밀리) 및 대사 수용체(MCR 계열)가 포함되며, 대부분 암, 자가면역 질환 또는 대사 장애와 밀접한 관련이 있습니다. Factor IIa나 TNF 슈퍼패밀리처럼 약물 개발이 용이한 표적부터 Ras나 TP53처럼 역사적으로 "약물 개발이 불가능한(undruggable)" 단백질에 이르기까지 전통적인 약물성(druggability)은 매우 다양하지만, 이들 모두는 단백질-단백질 상호작용(PPI)에 관여하거나, 넓은 결합 인터페이스를 가지고 있거나, 천연 펩타이드 리간드 인식 능력이 있어 고리형 펩타이드의 유효한 표적이 됩니다.

고리형 펩타이드 관련 문헌에 이들이 자주 등장하는 것은 높은 치료적 중요성과 고리형 펩타이드가 제공하는 독특한 이점 때문입니다. 즉, 얕은 PPI 인터페이스를 위한 더 넓은 결합 표면, 입체 구조 고정을 통한 향상된 선택성, 세포 내 표적을 위한 조절 가능한 막 투과성, 그리고 기존 저분자 화합물로는 접근할 수 없는 결합 부위에 도달할 수 있는 능력 등이 그것입니다. 이러한 특성 덕분에 고리형 펩타이드는 이전에 공략하기 어려웠던 치료 표적을 해결하는 데 유용합니다. 단, 모든 문헌이 이러한 단백질을 고리형 펩타이드 치료제의 직접적인 표적으로 언급하는 것은 아니며, 다른 맥락에서 언급되었을 수도 있다는 점에 유의해야 합니다.

그림 9는 명확한 패턴을 보여줍니다. 거대 고리형 펩타이드는 여러 분자 표적, 특히 PD-1/PD-L1, Ras 계열 및 SOS1과 관련된 표적과 함께 나타나는 경향이 있습니다. 이는 펩타이드 라이브러리에서 거대 고리 골격이 선호되고 있음을 나타내며, 이는 아마도 그 구조적 강직성과 안정성 때문일 것입니다.

헤드-투-테일 고리화가 지배적인 전략으로 부상하고 있습니다. 사이드-투-테일(side-to-tail) 및 혼합 고리화 방식은 MDM, p53, Factor IIa와 같은 단백질에서 더 자주 나타나며, N-메틸화와 같은 화학적 수정은 종종 Ras 단백질과 관련이 있습니다. 이황화 가교와 다중 수정은 광범위하게 나타나는데, 이는 안정성과 투과성을 개선하기 위한 설계 관행을 반영합니다.

경구 생체 이용률이 가능한 고리형 펩타이드의 과제와 기회

Traditional biologics, such as monoclonal antibodies and recombinant proteins, have revolutionized the treatment of diseases ranging from cancer to autoimmune disorders. Their ability to engage PPIs with high specificity has enabled the targeting of previously “undruggable” pathways. However, these macromolecules are limited by their need for parenteral administration, which reduces patient compliance, increases healthcare costs, and complicates treatment logistics, especially for chronic conditions requiring frequent dosing. 

Conversely, small molecules offer oral bioavailability and ease of administration but often lack the surface area and conformational flexibility needed to effectively modulate PPIs. This dichotomy has created a therapeutic void: targets that demand the precision of biologics but the delivery simplicity of oral drugs remain largely inaccessible. Cyclic peptides, with their intermediate size and tunable properties, are uniquely positioned to fill this gap.

Our analysis of the cyclic peptides dataset revealed distinct trends in the exploration of different drug administration routes across literature. Overall, the oral route dominated the field, accounting for the largest proportion of publications (see Figure 10) and showing a sharp and sustained rise in interest over the past decade. This trend reflects the growing emphasis on improving the oral bioavailability and stability of cyclic peptides, an area historically considered challenging due to their size and polarity. In comparison, other routes, including rectal, I.V., S.C., transdermal, topical, intramuscular, and nasal, appear far less represented with relatively modest and stable publication numbers over time.

Key challenges in oral delivery of cyclic peptides 

The poor oral bioavailability of cyclic peptides stems from numerous interdependent factors, including physicochemical constraints, gastrointestinal (GI) tract biology, enzymatic degradation, active efflux, and first-pass metabolism, which result in low and variable oral absorption:

1. Physicochemical limitations: Most cyclic peptides possess high molecular weights (typically >500 Da), large polar surface areas, and numerous hydrogen-bond donors and acceptors, which violate conventional oral drug design rules such as Lipinski’s Rule of Five and Veber’s criteria. These properties limit passive membrane permeation, a key requirement for oral absorption. 

Cyclization can reduce conformational flexibility and mask polar groups through intramolecular hydrogen bonding, improving proteolytic stability and sometimes permeability. However, residual polarity, size, and excessive rigidity still hinder transcellular diffusion and paracellular passage. Achieving a balance between aqueous solubility (for dissolution in GI fluids) and lipophilicity (for membrane partitioning) remains a major formulation challenge. These physicochemical barriers are fundamental drivers of low permeability observed in in vitro models like Caco-2 cells and in vivo studies.  

‍2. Enzymatic degradation and chemical instability: The alimentary canal and the brush border present a rich complement of proteases (pepsin, trypsin, chymotrypsin, brush-border peptidases) and acidic/alkaline microenvironments that cleave peptide bonds or modify labile side chains. While cyclization frequently increases protease resistance relative to linear peptides, many cyclic scaffolds still present susceptible linkages or solvent-exposed residues that enzymes can attack. Moreover, pH-dependent chemical reactions (deamidation, epimerization) can further reduce the fraction of intact drug reaching absorptive surfaces.  

‍3. Mucus barrier and epithelial architecture: The mucus gel overlaying the epithelium acts as a barrier by trapping or slowing the diffusion of molecules that interact with mucin, especially large, charged, or hydrophobic peptides, thereby reducing their effective concentration at the epithelial surface. Studies show that cyclic peptides like cyclosporin A can aggregate gel-forming mucins (MUC2, MUC5AC, MUC5B), further impeding their diffusion. 

Beyond the mucus layer, tight junctions restrict paracellular transport to small solutes (typically <500 Da), effectively excluding most cyclic peptides. These junctions form a selectively permeable barrier that blocks macromolecules and peptides from passing between epithelial cells. Dedicated uptake transporters for large cyclic scaffolds are rare. As a result, cyclic peptides rely on transcellular passive diffusion or receptor-/lectin-mediated endocytosis, which are often inefficient.  

‍4. Active efflux and first-pass metabolism: Many peptide and macrocyclic scaffolds are substrates for efflux pumps such as P-glycoprotein (P-gp) and multidrug resistance proteins (MRPs), which actively transport them back into the intestinal lumen, thereby reducing net uptake and limiting oral bioavailability. Even when peptides are taken up into enterocytes, they may undergo degradation by intracellular and hepatic enzymes, resulting in substantial first-pass metabolic loss and contributing to interindividual variability in systemic exposure. 

Cyclosporine A, a classic example of an orally available cyclic peptide, illustrates how formulation strategies (e.g., microemulsions, liposomes, cyclodextrin complexes) and interactions with transporters like P-gp can lead to a wide range of bioavailability across different patient populations and product types.

‍5. Pharmacokinetic variability and clinical implications: The combined effect of dissolution variability, GI transit, fed/fasted state, microbiome interactions, and transporter/enzyme expression results in erratic PK profiles for many orally dosed cyclic peptides. Low absolute bioavailability often necessitates large oral doses or parenteral alternatives, increasing cost and reducing patient convenience and compliance. 

Strategies to overcome challenges in oral delivery  

To translate cyclic peptides into practical oral therapeutics, contemporary strategies operate at three complementary levels: (1) molecular engineering to improve intrinsic permeability and stability, (2) formulation and excipient strategies to protect and present peptides to absorption sites, and (3) device- and platform-level innovations that bypass or actively traverse physiological barriers. Integration across levels, “molecule + formulation + device”, defines successful programs. 

1. Molecular and chemical design:

a. Backbone modifications and noncanonical residues: Chemical modifications, such as N-methylation, incorporation of D-amino acids, β-amino acids, and peptidomimetic linkers (e.g., azapeptides, amide isosteres), reduce hydrogen bond donors and proteolytic susceptibility, enhancing membrane permeability and metabolic stability. For example, incorporating D-amino acids into somatostatin analogs leads to increased stability and prolonged half-lives. N-methylation has been used to develop peptide drugs like D-amino-8-D-arginine vasopressin (DDAVP, a synthetic form of vasopressin), which exhibits improved stability and antidiuretic activity. Combining N-methylation with head-to-tail cyclization has yielded peptides with improved oral absorption profiles. Our analysis in Figure 7 also shows the importance of these two in the oral route of administration.  

b. Lipidation and prodrugs: Lipidation, the chemical attachment of acyl or alkyl lipid chains to peptides, enhances amphipathicity and is widely employed to improve pharmacokinetic and pharmacodynamic properties. A recent study demonstrated the design and synthesis of cyclic lipidated peptides derived from the C-terminal region of Cx43, aimed at inhibiting hemichannel activity and targeting cardiac endothelium. The prodrug strategy involves chemically modifying peptides into inactive forms that are converted back into active drugs post-absorption. This approach improves key properties such as lipophilicity, membrane permeability, and metabolic stability. Common modifications include masking polar groups through esterification, altering amide bonds to evade enzymatic degradation, and attaching cleavable pro-moieties that aid transport and are activated enzymatically or chemically after uptake. 

c. Chameleonic design and intramolecular H-bonding: One promising strategy to enhance the oral bioavailability of cyclic peptides involves engineering chameleonic behavior, which is the ability of a molecule to adopt different conformations depending on its environment. In aqueous conditions, such peptides expose polar groups to maintain solubility, while in low-polarity environments like lipid membranes, they fold to form intramolecular hydrogen bonds, effectively masking polar functionalities and facilitating passive diffusion across membranes. Recent molecular dynamics studies have shown that cyclic peptides can transition between open (soluble) and closed (membrane-permeable) conformations at polar/apolar interfaces, such as those found in lipid bilayers. This conformational adaptability is critical for crossing cellular membranes and is increasingly being incorporated into rational design frameworks for orally bioavailable macrocycles.

d. AI 및 계산 예측: 고리형 펩타이드의 막 투과성과 카멜레온적 거동을 예측하기 위해 특별히 훈련된 최신 머신러닝 도구(예: CycPeptMP 및 기타 AI 모델)는 우수한 경구 흡수 특성을 가진 서열의 식별을 가속화하여, 합성 전 라이브러리 규모의 사전 선별을 가능하게 합니다. 이러한 계산적 발전은 신약 개발 일정을 빠르게 단축하고 의약 화학 연구의 효율을 높이고 있습니다.

2. 제형 및 부형제 전략:
a. 지질 기반 시스템: 자기 유화 약물 전달 시스템(SEDDS)은 오일, 계면활성제/보조 계면활성제 및 용매/보조 용매의 등방성 혼합물로, 수성 유체로 희석될 때 자발적으로 유화됩니다. 경구용 펩타이드에 대한 이 시스템의 새로운 가능성은 최근 일련의 연구를 통해 확인되었습니다. 해당 연구들은 소수성 이온 쌍(HIP) 원리를 사용하여 펩타이드의 친유성을 높임으로써 펩타이드를 오일 상에 용해시킬 수 있음을 입증했습니다. 지질 기반 나노입자(리포좀, 고체 지질 나노입자(SLN), 나노구조 지질 운반체(NLC) 포함)는 펩타이드 전달을 위한 또 다른 접근 방식을 제공합니다. 이들은 가용화를 개선하고, 비극성 고리형 펩타이드를 안정화하며, 림프관 수송을 촉진합니다. 이는 사이클로스포린(Neoral®)의 상용화를 통해 입증되었으며, 새로운 거대 고리 화합물에도 지속적으로 적용되고 있습니다.

b. 고분자 나노입자 및 점막 접착제: 폴리락트산-글리콜산 공중합체(PLGA), 폴리락트산(PLA), 키토산, 폴리하이드록시알카노에이트(PHA) 및 티올화 고분자 시스템과 같은 생분해성 및 생체 적합성 고분자로 흔히 만들어지는 고분자 나노입자는 펩타이드를 매트릭스 내에 캡슐화하거나 표면에 흡착시킬 수 있습니다. 이러한 기능은 펩타이드를 장내 효소로부터 보호하고, 제어 방출을 가능하게 하며, 점막 접착을 통해 체류 시간을 증가시킵니다.

키토산 유도체는 또한 세포 간극을 일시적으로 조절하여 세포 간 투과를 향상시킬 수 있습니다. 투과 조절의 안전성과 가역성은 중요한 고려 사항입니다. 옥트레오타이드를 탑재한 사전 활성화된 티올화 키토산 나노입자는 쥐 실험에서 전신 노출을 증가시키고 저혈당 효과를 지속시켰습니다.

c. 장용 및 pH 반응성 코팅: 장용성 고분자는 위산으로부터 펩타이드를 보호하고 흡수 잠재력이 더 높은 장에서 이를 방출합니다. 스마트 고분자는 표적 장 분절에서 약물을 방출하여 노출 범위를 더욱 정밀하게 조절하고 조기 분해를 줄입니다.

d. 단백질 분해 효소 억제제 및 투과 촉진제와의 복합 제형: 효소 억제제의 병용 투여는 트립신 및 키모트립신과 같은 소화 효소를 일시적으로 억제하여 위장관 내에서 펩타이드가 분해되지 않도록 보호하는 데 사용됩니다. 아프로티닌, 대두 트립신 억제제, 바시트라신과 같은 제제는 전임상 연구에서 펩타이드 흡수를 향상시키는 것으로 나타났습니다. 그러나 안전성, 정상적인 소화 과정에 대한 간섭, 규제 문제와 관련된 우려로 인해 임상 적용이 제한적입니다.

투과 촉진제는 장 상피 투과성을 일시적으로 증가시켜 막 투과성이 낮은 펩타이드의 흡수를 가능하게 합니다. 이들은 세포 간극을 열어 세포 간 수송을 강화하고, 세포막을 교란하여 세포 내 섭취를 촉진하며, 유출 수송체를 억제하여 세포 내 약물 농도를 높이는 방식으로 작용합니다. 대표적인 임상 사례로는 2020년 6월 FDA 승인을 받은 MYCAPSSA®(옥트레오타이드)가 있습니다. 이 약물은 일시적 투과 촉진제(TPE®) 기술을 사용하는데, 이는 옥트레오타이드와 카프릴산 나트륨의 오일 현탁액을 포함하는 장용 코팅 캡슐로, 세포 간극을 일시적으로 열어 흡수를 개선합니다.

3. 장치 및 플랫폼 수준의 혁신:

a. 경구용 마이크로니들/생물학적 제제 장치: 차세대 경구용 장치는 물리적으로 기존의 흡수 장벽을 우회하고 위장관 점막을 통해 생물학적 제제가 직접 이동할 수 있게 함으로써 경구 전달의 개념을 재정의하고 있습니다. 자기 방향 조절 밀리미터 단위 도포기(SOMA)는 위벽을 관통하지 않고도 거대 분자를 위 점막에 주입하여 전신 전달을 가능하게 하는 새로운 경로를 제시하며 개념 증명을 마쳤습니다.

마찬가지로, Rani Therapeutics의 RaniPill™ 플랫폼은 경구용 마이크로니들 캡슐로서, 유망한 전임상 및 초기 임상 데이터를 바탕으로 임상 평가 단계로 나아가고 있습니다. LUMI 장치는 장 내에서 펼쳐져 약물이 탑재된 마이크로니들을 전달하며, 돼지 실험에서 조직 손상 없이 10% 이상의 생체 이용률을 달성했습니다.

최근 돼지 모델을 대상으로 한 연구에서, 액체 주입형 SOMA(L-SOMA)는 30분 이내에 피하 주사제와 유사한 혈장 약물 농도에 도달했으며 최대 80%의 생체 이용률을 기록했습니다. 새로운 자가 전개형 근접 전달 장치는 쥐와 돼지 실험에서 인슐린 및 니신과 같은 거대 분자의 경구 전달을 향상시켜 각각 최대 12배와 4배의 흡수율 증가를 달성했습니다.

이러한 플랫폼은 특정 거대 분자에 대해 비경구 투여와 유사한 수준의 전신 노출을 달성할 수 있습니다. 광범위한 화학적 및 제형 최적화에도 불구하고 투과가 불가능했던 펩타이드를 전달할 수 있는 이들의 능력은 경구용 생물학적 제제 전달의 패러다임 전환을 의미합니다. 일관된 표적화와 장기적인 안전성에 대한 추가 검증이 필요하지만, 이러한 기술은 고리형 펩타이드의 생체 이용률 문제를 극복하기 위한 혁신적인 단계입니다.

b. High-velocity and convective delivery capsules: Emerging platforms that employ mechanical or fluidic forces to transiently penetrate or permeate intestinal tissue (e.g., high-velocity jet capsules, expanding structures) are under development and show promise to deliver intact peptide doses to the submucosa, reducing enzymatic exposure.

c. 수송체 활용 및 생체 모방 접합: 내인성 장 수송체(담즙산, 디펩타이드 모티프)가 인식하는 분자 부분에 펩타이드를 접합하면 수용체 또는 운반체 매개 섭취가 가능해집니다. 이 전략은 숙주의 생리학적 기전을 활용하여 능동적 섭취를 유도하며, 현재 전임상 프로그램에서 연구되고 있습니다.

경험에 따르면 모든 고리형 펩타이드에 적용 가능한 단일 전략은 없습니다. 합리적인 서열 설계(N-메틸화, 비표준 잔기), 예측 AI 선별, 보호/표적화 제형(지질, 나노입자, 장용 코팅), 그리고 필요한 경우 장치 기반 전달을 결합한 통합 솔루션이 임상적으로 의미 있는 경구 생체 이용률을 달성할 수 있는 최선의 기회를 제공합니다.

고리형 펩타이드의 임상 현황

고리형 펩타이드 치료제는 70년이 넘는 기간 동안 규제 당국의 승인을 받으며 상당한 임상적 가치를 입증해 왔습니다. 초기 승인(1940년대~1970년대)은 주로 정맥 주사나 국소 투여 경로로 사용되는 바시트라신, 폴리믹신 B, 반코마이신과 같은 항균제였습니다. 특히 이 시기의 여러 화합물은 바시트라신, 사이클로스포린, 로미뎁신과 같이 구조적 핵심 요소로 티오에테르 결합을 활용하며, 이는 화합물의 구조적 안정성과 생물학적 활성에 기여합니다.

지질화 및 당화 변형은 달바반신, 오리타반신과 같은 현대 항생제와 일부 면역 조절제에 전략적으로 사용되어 반감기 연장 및 조직 침투력 향상과 같은 약동학적 특성을 개선하고 있습니다. 또 다른 중요하고 빈번한 변형은 N-메틸화로, 이는 고리형 펩타이드의 구조, 수소 결합 잠재력 및 친유성을 변화시켜 막 투과성과 경구 생체 이용률을 향상시킬 수 있습니다. 사이클로스포린, 반코마이신, 답토마이신, 로미뎁신과 같은 여러 승인된 약물이 변형으로서 메틸화를 포함하고 있습니다.

이황화 결합 형성은 여러 치료제 범주에서 중요한 구조적 특징을 나타내며, 승인된 52개 화합물 중 23개가 구조적 제약과 단백질 분해 안정성을 제공하는 분자 내 이황화 가교를 포함하고 있습니다. 분석 결과, 이황화 결합은 최근 연구되는 고리형 펩타이드에서도 계속해서 중요한 특징으로 나타나고 있습니다(그림 5 참조). 이황화 결합을 특징으로 하는 승인된 고리형 펩타이드에는 옥시토신, 바소프레신, 칼시토닌 유도체와 같은 호르몬 유사체와 옥트레오타이드, 란레오타이드와 같은 소마토스타틴 유사체가 포함됩니다. 반면, 티오에테르 결합은 덜 흔하지만 로미뎁신과 사이클로스포린 등 특정 화합물군에서 전략적으로 중요하게 사용됩니다.

최근 승인(2020~2023년)된 약물로는 비만(세트멜라노타이드), 중증 근무력증(질루코플란), 침습성 진균 감염(레자펀진) 치료를 위한 혁신적인 치료제가 포함되어 있으며, 이는 미충족 의료 수요를 해결하는 데 있어 고리형 펩타이드의 지속적인 다재다능함을 보여줍니다. 최근의 개발 동향은 자가면역 질환, 종양학, 대사 증후군을 포함한 복잡한 병태생리를 표적으로 하는 고도로 설계된 펩타이드의 급증을 목격하고 있습니다. 분자량 범위는 약 540 g/mol(로미뎁신)에서 43,000 g/mol 이상(페그세타코플란)으로 극적으로 확대되었으며, 이는 생체 접합 기술과 구조 기반 약물 설계의 상당한 발전을 반영합니다.

고리형 펩타이드의 치료 영역은 계속해서 놀라운 성장을 보이고 있으며, 현재 임상 개발 단계에서 유망한 후보 물질들이 다수 진행 중입니다:
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종양학 적응증

• Certepetide (LSTA-1)는 고리형 펩타이드(989.09 g/mol)로, 종양 혈관 신생 및 전이의 핵심 매개체인 αv-인테그린과 뉴로필린-1(NRP-1)을 동시에 표적합니다. Certa Therapeutics에서 개발한 이 약물은 현재 전이성 췌관 선암종을 대상으로 임상 2상(NCT05042128)을 진행 중입니다.

• Paluratide (LUNA18)은 Chugai Pharmaceutical에서 개발한 거대 고리형 화합물(1,437.68 g/mol)로, 기존에 약물 접근이 불가능했던 RAS-SOS1 상호작용을 차단하여 KRAS 변이 고형암을 표적합니다. 현재 경구용 단독 요법 및 세툭시맙 병용 요법으로 임상 1상(NCT05012618)이 진행 중이며, 최초의 경구용 RAS 표적 치료제가 될 가능성을 보여주고 있습니다.

• VT1021은 Vigeo Therapeutics에서 개발한 고리형 펩타이드(638.76 g/mol)로, 교모세포종의 종양 면역 회피를 막기 위해 CD36/CD47 면역 관문 축을 표적합니다. 현재 임상 3상(NCT03970447)이 진행 중이며, 교모세포종의 면역 억제 미세환경을 조절하는 혈액-뇌 장벽 투과 치료제로서 중요한 역할을 할 것으로 기대됩니다.

• 항체-약물 접합체 분야에서 Zelenectide pevedotin (BT8009)는 Bicycle Therapeutics가 개발한 이환형 펩타이드-약물 접합체(약 4,171 g/mol)로, 고리형 펩타이드의 선택성과 세포 독성 효능을 결합하여 넥틴-4 발현 종양을 표적합니다. 현재 요로상피암에 대한 임상 3상(NCT06225596)과 넥틴-4 발현 진행성 악성 종양에 대한 임상 2상(NCT04561362)이 진행 중입니다.

비종양학적 적응증

• AZP-3813은 말단비대증 치료를 위해 임상 1상 단계에 있는 고리형 펩타이드 성장 호르몬 수용체 길항제입니다. 피하 주사를 통해 투여하며, 기존 소마토스타틴 유사체보다 선택성이 높고 부작용이 적은 대안이 될 것으로 기대됩니다.

• Icotrokinra는 Johnson & Johnson과 Protagonist Therapeutics가 공동 개발한 경구용 고리형 펩타이드(약 1,900 g/mol)로, 건선 및 궤양성 대장염과 같은 면역 매개 질환 치료를 위해 IL-23 수용체를 표적합니다. 현재 중등도에서 중증의 건선성 관절염(NCT06878404) 및 궤양성 대장염(NCT07196748)을 대상으로 ICONIC 프로그램 임상 3상이 진행 중이며, 주사제 형태의 생물학적 제제를 대체할 편리한 경구용 치료제로 주목받고 있습니다.

• MK-0616은 Merck에서 개발한 PCSK9 억제 고리형 펩타이드(1,722.09 g/mol)로, 고콜레스테롤혈증 치료를 위한 경구용 약물로서 임상 3상(NCT06492291)에 진입했습니다. 이는 경구용 펩타이드 전달 기술의 중요한 진전을 의미하며, 기존 주사형 PCSK9 억제제와 대등한 효능을 보이면서도 경구 투여의 편리함을 제공할 것으로 기대됩니다.

• PL8177은 Palatin Technologies에서 개발한 장관 제한형 경구용 고리형 펩타이드(996.13 g/mol)로, 활동성 궤양성 대장염 치료를 위해 멜라노코르틴-1 수용체를 표적하며 현재 임상 2상(NCT05466890)이 진행 중입니다.

• PL9643은 동일하게 Palatin Technologies에서 개발한 약물로, 안구 건조증 치료를 위해 다중 멜라노코르틴 수용체(MC1R/3R/4R/5R)를 표적하는 고리형 펩타이드입니다. 현재 점안제 형태로 임상 2상(NCT05201170)이 진행 중입니다.

• Rusfertide (PTG-300)은 Protagonist Therapeutics에서 개발한 고리형 펩타이드(2,441.96 g/mol)로, 진성 적혈구 증가증 치료를 위해 헵시딘 경로를 표적하며 피하 주사 방식으로 투여됩니다. 기존의 사혈 요법을 대체할 새로운 기전의 치료제로서 임상 3상(NCT05210790) 단계에 도달했습니다.

• Solnatide (AP301)은 APEPTICO에서 개발한 고리형 펩타이드(1,923.10 g/mol)로, 급성 호흡곤란 증후군(ARDS) 환자의 폐포액 제거를 촉진하기 위해 흡입 방식으로 상피 나트륨 채널(ENaC)을 표적합니다. 현재 임상 2상(NCT03567577)이 진행 중이며, 효과적인 치료법이 부족한 중환자 치료 분야에서 중요한 대안이 될 것으로 보입니다.

이 11가지 고리형 펩타이드는 종양학, 염증성 질환, 혈액학, 중환자 치료, 내분비학 및 심혈관 의학 전반에 걸쳐 성공적으로 적용되며 펩타이드 치료제가 하나의 약물 계열로서 성숙했음을 보여줍니다. 다양한 표적, 전달 시스템 및 치료적 응용은 복잡한 의학적 난제를 해결하는 데 있어 고리형 펩타이드 골격이 가진 다재다능함을 잘 보여줍니다.
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고리형 펩타이드의 향후 방향

고리형 펩타이드는 저분자 화합물과 생물학적 제제 사이의 간극을 메우며 약물 개발의 혁신적인 양식으로 부상했습니다. 독특한 구조적 특징, 형태적 강성, 향상된 단백질 분해 안정성 및 높은 표적 특이성 덕분에 기존에는 "약물 접근이 불가능했던" 표적을 공략할 수 있는 이상적인 후보 물질이 되었습니다. 그러나 주목할 만한 성공에도 불구하고 여전히 많은 과제가 남아 있으며, 이는 향후 연구를 위한 흥미로운 기회이기도 합니다.

1. 경구 생체 이용률 및 세포 투과성 향상: 고리형 펩타이드 치료제의 가장 중요한 과제 중 하나는 특히 세포 내 표적에 대해 경구 생체 이용률과 세포 흡수율을 확보하는 것입니다. 구조적 변형은 투과성 향상의 핵심입니다. 골격 아미드기의 N-메틸화는 사이클로스포린과 같은 성공적인 경구용 고리형 펩타이드에서 입증되었듯이, 표적 친화력을 유지하면서 극성 표면적을 줄이는 데 효과적입니다. D-아미노산 및 β-아미노산을 포함한 비표준 아미노산의 도입은 투과성을 높일 뿐만 아니라 단백질 분해에 대한 저항성도 제공합니다. 세마글루타이드의 지방산 변형에서 볼 수 있듯이 지질화 전략 또한 막 투과성과 약동학적 프로파일을 개선하는 데 유망한 결과를 보여주고 있습니다.

제형 접근 방식 또한 매우 중요합니다. 나트륨 카프레이트 및 SNAC(sodium N-[8-(2-hydroxybenzoyl)amino]caprylate)와 같은 장관 투과 촉진제는 기존에 비경구 투여로 제한되었던 펩타이드의 경구 전달을 가능하게 했습니다. 고체 지질 나노입자 및 고분자 미셀과 같은 나노입자 캡슐화 시스템은 고리형 펩타이드를 효소 분해로부터 보호하는 동시에 세포 간 이동을 촉진합니다. 마이크로니들 패치는 위장관 장벽을 완전히 우회하는 경피 전달 경로를 제공합니다. 또한, 펩타이드 수송체(PepT1, PepT2)를 통한 능동 수송을 위해 고리형 펩타이드를 설계하거나 세포 내 이입 경로를 활용하면 경구 생체 이용률을 크게 향상할 수 있습니다. 이러한 혁신은 향후 10년 내에 고리형 펩타이드를 주사제에서 환자 친화적인 경구용 치료제로 전환하는 데 기여할 것입니다.

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2. 드 노보(De novo) 설계 및 AI 기반 발견: 고리형 펩타이드 발견의 지형은 천연물 변형에서 AI 기반의 컴퓨터 드 노보 설계로 빠르게 진화하고 있습니다. Heinis와 동료들이 강조했듯이, "합리적 설계와 시험관 내 진화에 기반한 새로운 강력한 기술들은 자연계에서 해결책을 찾을 수 없는 표적에 대해서도 고리형 펩타이드 리간드를 드 노보 방식으로 개발할 수 있게 했습니다." 변분 오토인코더(VAE) 및 생성적 적대 신경망(GAN)과 같은 생성형 AI 모델은 최적화된 특성을 가진 고리형 펩타이드 서열을 설계할 수 있게 합니다. 최근에는 CycleDesigner 및 RFpeptides와 같은 확산 모델이 성공적인 펩타이드 구조를 학습하여 새로운 거대 고리 골격을 생성하는 데 유망한 성과를 보이고 있습니다.

CCPep 및 PepThink-R1과 같은 강화 학습(RL) 프레임워크는 친화력, 선택성, 안정성, 투과성 간의 균형과 같은 여러 특성을 동시에 최적화합니다. PepFlow(흐름 매칭 생성 모델), CycPeptMPNN(고리형 펩타이드를 위한 그래프 기반 신경망), MultiCycPermea(다중 모드 투과성 예측), CyclicChamp(에너지 기반 휴리스틱 설계)와 같은 전문 플랫폼들은 고리 폐쇄 호환성, 형태적 선호도, 막 투과성과 같은 고유한 과제들을 해결합니다.

구조 예측 도구 또한 발전했습니다. AlphaFold3와 그 응용 버전(예: AfCycDesign)은 이제 비표준 아미노산과 이황화 결합을 포함한 고리형 펩타이드를 원자 수준의 정확도로 모델링합니다. Rosetta, Des3PI 및 cyclicpeptide 파이썬 패키지는 구조 모델링과 예측 분석을 통합하여 초기 단계의 특성 분석을 지원합니다. NCPepFold와 같은 통합 모델링 제품군 및 머신러닝 기반 도구는 최적의 고리화 전략과 고리 형태를 예측하여 설계에서 검증까지의 파이프라인을 가속화합니다.

이러한 AI 기반 플랫폼을 자동화된 합성 및 스크리닝과 결합함으로써, 이 분야는 신약 개발 기간을 획기적으로 단축하여 이전에는 난공불락으로 여겨졌던 표적에 대해서도 고리형 펩타이드 개발 기간을 수년에서 수개월로 앞당길 준비를 마쳤습니다.

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3. 약물 표적 단백질군(druggable proteome)의 확장:고리형 펩타이드는 전사 인자, 스캐폴딩 단백질, 본질적으로 무질서한 단백질(IDP)과 같이 이전에는 약물 개발이 불가능하다고 여겨졌던 단백질 표적에 대한 접근을 가능하게 합니다. 이러한 분자는 얕거나 역동적인 표면에 결합하여 구조적 변화를 유도하고 단백질-단백질 상호작용(PPI)을 저해하여 질병 경로를 차단할 수 있습니다. 주목할 만한 성공 사례로는 MDM2-p53 상호작용을 억제하고, BCL-2 계열 단백질을 조절하며, 한때 난공불락으로 여겨졌던 RAS-이펙터 복합체를 표적으로 하는 고리형 펩타이드 등이 있습니다.

단편 기반 및 구조 기반 설계의 발전과 mRNA 및 파지 디스플레이와 같은 디스플레이 기술의 결합은 강력한 고리형 결합제 발견을 촉진합니다. 또한, 공유 결합 워헤드를 고리형 골격에 통합함으로써 특이성을 높이고 표적화 능력을 확장하여, 고리형 펩타이드를 차세대 신약 개발의 다재다능한 도구로 자리매김하게 합니다.

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4. 새로운 고리화 및 안정화 기술:합성 화학의 발전은 고리형 펩타이드의 구조와 안정성을 정밀하게 제어할 수 있게 하여 신약 설계의 혁신을 주도하고 있습니다. 헤드-투-테일(head-to-tail), 측쇄-측쇄(예: 이황화 결합, 락탐 결합, 탄화수소 스테이플), 골격 고리화를 포함한 직교 고리화 전략은 구조적 강성을 높이고 단백질 분해에 대한 저항성을 향상시킵니다.

시아노박틴 매크로사이클레이즈, 스플릿-인테인 시스템, 소르타제 매개 결찰과 같은 효소적 방법은 온화한 조건에서 부위 특이적이고 흔적 없는 고리화를 제공합니다. 클릭 화학 접근법(CuAAC, SPAAC, 테트라진-알켄 고리화 첨가 등)은 생체 직교적이고 신속한 거대 고리 형성을 가능하게 합니다. 루테늄 촉매 고리 닫힘 복분해 및 팔라듐 촉매 교차 결합을 포함한 금속 매개 기술은 구조적 강성을 도입하고 방향족 링커의 통합을 가능하게 합니다.

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5. 접합 및 다기능 플랫폼:고리형 펩타이드는 기존의 단일 제제 방식을 넘어 다기능 치료 플랫폼을 위한 다재다능한 골격으로 부상했습니다. 펩타이드-약물 접합체(PDC)는 절단 가능한 링커(예: 하이드라존, 이황화물, 카텝신 민감성) 또는 절단 불가능한 링커를 사용하여 표적 특이성과 세포 독성 페이로드를 결합함으로써 치료 지수를 향상시킵니다.

Bispecific formats, including peptidic bispecific antibodies, enable simultaneous engagement of multiple targets, showing promise in immunotherapy and resistance mitigation. Nanoparticle conjugation strategies utilize cyclic peptides like RGD for integrin-targeted delivery, improving biodistribution and reducing off-target effects. In PROTAC applications, cyclic peptides have been used to improve targeting of PROTACs, facilitating targeted protein degradation and expanding therapeutic scope. 

테라노스틱 플랫폼은 고리형 펩타이드를 영상화 제제(예: PET 추적자, 형광체, MRI 조영제)와 통합하여 약물 분포 및 반응을 실시간으로 모니터링할 수 있게 합니다. 이러한 다기능 전략은 고리형 펩타이드를 차세대 정밀 치료제의 핵심 구성 요소로 자리매김하게 합니다.

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6. 신흥 치료 영역:고리형 펩타이드는 신경 퇴행과 관련된 세포 내 PPI를 표적으로 할 수 있는 신경 질환을 포함한 새로운 영역으로 확장될 준비가 되어 있습니다. 대사 질환에서의 잠재력 또한 커지고 있으며, 당뇨병 및 비만과 같은 질환을 위해 경구 투여가 가능한 거대 고리 펩타이드가 연구되고 있습니다. 희귀 질환 및 유전자 조절 분야에서 고리형 펩타이드는 RNA 결합 단백질 및 후성유전학적 조절 인자의 조절제로 부상하고 있습니다. 또한, 구조적 다양성 덕분에 항생제 내성과의 싸움에서 유망한 후보 물질로 꼽히며, 내성 메커니즘을 유도하지 않고 박테리아 독성 경로를 차단할 수 있는 새로운 골격을 제공합니다.

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고리형 펩타이드는 생물학적 제제의 선택성과 저분자 화합물의 안정성 사이의 균형을 제공하기 때문에 현재 신약 개발에서 중요한 초점이 되었습니다. 최근 합성, 스크리닝 기술 및 설계 전략의 발전으로 다양하고 약물과 유사한 고리형 펩타이드 구조를 더 쉽게 생성할 수 있게 되었습니다. 이러한 진전은 지난 몇 년간 출판물과 특허 수가 증가하는 것에서 분명히 드러나며, 학계와 산업계의 관심이 꾸준히 높아지고 있음을 보여줍니다.

앞으로 생체 이용률, 제조 및 임상 적용과 관련된 남은 과제를 해결하는 새로운 도구들이 등장함에 따라 이 분야는 더욱 확장될 것으로 보입니다. 전반적으로 고리형 펩타이드는 기술이 성숙해짐에 따라 지속적인 성장의 잠재력을 갖춘 실용적이고 다재다능한 치료 방식으로 부상하고 있습니다.

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더 자세한 내용은 당사 논문의 ChemRxiv 프리프린트 "현대 신약 개발에서의 고리형 펩타이드: 동향 및 치료 방향"을 참조하십시오.

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