がん免疫療法の革新：二重特異性T細胞誘導抗体（Bi-TCE）

免疫療法は、患者自身の免疫システムをがん細胞を攻撃する力へと変えることで、がん治療における最も有望な最前線の一つとなっています。悪性細胞のみを排除し、健康な組織を温存するこの治療法は、がん治療の成功に不可欠な「効力」と「精密さ」の両立を実現します。

初期の免疫療法が腫瘍学に革命をもたらした一方で、今、二重特異性T細胞誘導抗体（Bi-TCE）という驚くべき革新が登場しています。これらの人工タンパク質は、これまでで最も洗練された解決策と言えるでしょう。がん細胞と免疫細胞を物理的に結合させる分子の架け橋として機能し、がん細胞が逃れることのできない致命的な遭遇を強制的に作り出します。

構造的に、Bi-TCEは柔軟なリンカーで連結された2つの単鎖可変フラグメント（scFv）で構成されています。一方のscFvは腫瘍関連抗原（TAA）に結合し、もう一方はT細胞受容体複合体の主要構成要素であるCD3を標的とします。この二重特異性により、Bi-TCEはペプチド-MHC認識を介することなく、CD3を発現するあらゆるT細胞をがん細胞と物理的に連結させることが可能になります。結合すると、Bi-TCEは強力な免疫カスケードを引き起こしてT細胞を活性化・増殖させ、パーフォリンやグランザイムの放出を促して腫瘍細胞を溶解させます（図1参照）。この作用機序は血液がんにおいて有効性が証明されており、Bi-TCEはがん免疫療法の有望な最前線として位置づけられています。

がん免疫療法における二重特異性T細胞誘導抗体の位置づけ

主要ながん免疫療法であるCAR-T療法とBi-TCEはどのように異なるのでしょうか。大きな違いの一つは製造方法にあります。CAR-T療法は患者自身のT細胞を遺伝子改変して開発されますが、Bi-TCEは哺乳類細胞株を用いて抗体タンパク質を設計・製造します。そのため、Bi-TCEは個別化が必要なCAR-T療法よりも製造が容易な「既製品（オフ・ザ・シェルフ）」型の薬剤となります。

その他にも重要な比較点があり、以下の表1にまとめました。

出版物の傾向は、がん研究およびその周辺領域における機会の拡大を示している

私たちは、科学情報の人間によるキュレーションとしては世界最大規模のデータベースであるCAS Content Collection^TMを調査し、Bi-TCEの研究状況を把握した。過去10年間で、学術論文および特許文献の数は大幅に増加している。興味深いことに、特許が全文献数の44%を占めており、この分野に対する継続的な商業的関心の高さがうかがえる（図2参照）。

特許データを分析し、特許譲受人である主要企業トップ10を特定した（図3参照）。アムジェン社は、血液疾患領域において世界で初めてBi-TCE分子を開発した企業であり、独自のBiTE®テクノロジーを用いてこの分野を牽引し続けている。

また、CAS STNext®を通じてアクセス可能なCASインデックス概念を用い、Bi-TCEの主要な治療領域についても調査した。当社のランドスケープ分析によると、Bi-TCEの開発は固形がんに集中しており、肺がん、乳がん、膵臓がん、前立腺がん、卵巣がんに関する文献が最も多い。血液腫瘍は2番目に大きな注力領域であり、主に多発性骨髄腫や急性白血病を標的としたプログラムがその中心となっている（図4参照）。

対照的に、自己免疫疾患は探索段階にある小規模な領域であり、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、シェーグレン症候群などの疾患に関心が分散している。注目すべきは、現在までにFDAに承認されたBi-TCEの大部分が血液疾患を対象としている点である。しかし、今回の分析では固形がんに関する文献数が最も多いことが確認された。これは、固形がんの適応症に対してBi-TCEを効率的に活用しようとする取り組みが活発化しているためと考えられる。

初のFDA承認Bi-TCEであるブリナツモマブは2014年に承認された。これはCD19とCD3を標的とし、再発または難治性のB細胞性急性リンパ芽球性白血病を適応としている。それ以降、多くのBi-TCE治療薬が、2つの固形がん適応症を含むさまざまな種類のがんに対してFDAの迅速承認を取得している。詳細は以下の表2にまとめた。

表2：FDA承認済み二重特異性T細胞誘導抗体（Bi-TCE）の概要（迅速承認を含む、2025年11月時点）。CD：分化抗原群、gp100：糖タンパク質100、HLA-A：ヒト白血球抗原A、BCMA：B細胞成熟抗原、GPRC5D：Gタンパク質共役受容体ファミリーCグループ5メンバーD、DLL3：デルタ様リガンド3、R/R：再発・難治性。出典：米国食品医薬品局（FDA）

がん治療におけるBi-TCEの限界

Bi-TCEは血液がんの治療を一変させましたが、依然としていくつかの限界を抱えています。従来のBi-TCE（ブリナツモマブなどのBiTE）は、Fcドメインを欠く小さな抗体断片（約55 kDa）です。そのため、腎ろ過によって急速に消失し、血漿中半減期はわずか数時間にとどまります。治療濃度を維持するには持続的な静脈内投与が必要となり、患者の負担や医療リソースの消費を増大させています。

Bi-TCEはCD3と腫瘍抗原を架橋することでポリクローナルなT細胞活性化を誘導し、サイトカイン放出症候群（CRS）として知られる過剰なサイトカイン分泌（IL-6、IFN-γ、TNF-α）を引き起こします。CRSは発熱、低血圧、多臓器不全として現れます。また、Bi-TCEは神経毒性、具体的には免疫エフェクター細胞関連神経毒性症候群（ICANS）のリスクとも関連しています。これらの毒性は生命を脅かす可能性があり、入院やコルチコステロイド、IL-6受容体阻害薬（トシリズマブなど）による治療を必要とします。

Bi-TCEは血液悪性腫瘍に対して強力な活性を示しますが、固形がんにおける臨床的成功は限定的です。その障壁には、腫瘍への浸透性、抗原の不均一性、免疫抑制的な微小環境などが挙げられます。Bi-TCEのもう一つの重大な限界は、オンターゲット・オフ腫瘍毒性という現象です。多くの腫瘍関連抗原（CD19、BCMA、EpCAMなど）は、正常組織でも低レベルで発現しています。その結果、Bi-TCEがT細胞を誘導して健康な細胞を攻撃してしまい、付随的な組織損傷を引き起こすため、抗原の選択が制限されます。

Bi-TCEを用いたがん研究の最近の動向

Bi-TCEにおける近年の進歩は、前述の課題に対処し、これらの治療法による臨床的インパクトを最大化しようとする集中的な取り組みを反映しています。現在進行中の技術革新により、精度、安全性、持続性が向上しており、Bi-TCEは多様ながん種にわたって可能性を広げる、急速に進化する免疫療法の一種として位置づけられています。特に注目すべきアプローチには以下のようなものがあります。

半減期延長型Bi-TCE（HLE Bi-TCE）：

標準的なBi-TCE分子はFcドメインを欠くため半減期が2〜4時間と短く、持続的な静脈内投与が必要です。この課題に対処するため、Bi-TCEにFcドメインを融合させることでFcRnによるリサイクルを可能にし、血中滞留時間を延長させたHLE Bi-TCEの開発が進められています。前臨床試験および初期の臨床試験では、HLE Bi-TCEはCD19やBCMAを標的とした場合でも活性を維持し、最大210時間という半減期を達成しており、週1回の投与を可能にしています。

CD3チューニングおよび2:1フォーマット：

Bi-TCEにおけるCD3チューニングとは、CD3結合アームの親和性を調整することでT細胞の活性化を制御する手法です。CD3結合の親和性を低くすることで過剰なサイトカイン放出を抑制しつつ、腫瘍細胞を効果的に排除できるため、安全性が向上します。2:1フォーマットでは、腫瘍抗原に対する結合ドメインを2つ、CD3に対する結合ドメインを1つ配置することで、腫瘍選択性と薬効を高め、T細胞を活性化させる前にがん細胞との結合をより強固にします。CD3チューニングと2:1フォーマットは、次世代Bi-TCE療法において有効性と忍容性のバランスをとるための重要なエンジニアリング戦略です。

デュアルターゲティングおよびトリスペシフィック（3重特異性）エンゲージャー：

抗原の不均一性や免疫逃避に対処するため、研究者は2つの腫瘍抗原を標的として特異性と網羅性を高める、あるいは共刺激アームを追加して免疫抑制環境下でのT細胞の機能を強化する、デュアルおよびトリスペシフィックエンゲージャーの開発を進めています。デュアルスペシフィック（2重特異性）T細胞エンゲージャーは、T細胞上のCD3と腫瘍関連抗原に対する2つの結合部位を持ち、免疫シナプスの形成と細胞傷害性を強制的に誘導します。トリスペシフィックエンゲージャー（TriTEs）は、この設計をさらに発展させ、3つ目の結合部位を追加したものです。これにより、2つ目の腫瘍抗原を標的として免疫逃避を防いだり、CD28などの共刺激受容体に結合してT細胞の活性化を増強したりすることが可能になります。このドメインの追加により選択性と薬効が高まり、T細胞が関与する前に腫瘍をより確実に認識できるようになります。2つの腫瘍抗原を標的とする「ANDゲート」アプローチは、Bi-TCEのオンターゲット・オフ腫瘍毒性を低減するのに有効です。

新規デリバリーシステム：

Bi-TCEの新たなデリバリーシステムは、半減期の短さと持続点滴の必要性という課題の克服を目指しています。AAVを用いた遺伝子治療は生体内（in vivo） でのBi-TCE発現を可能にし、患者自身の細胞から持続的に産生させることで、単回投与による治療をサポートできる可能性があります。さらに、細胞外小胞などの他のアプローチも研究されており、Bi-TCEを腫瘍微小環境に直接送達して局所的な免疫活性化を強化する試みもなされています。

その他の戦略として、新規腫瘍抗原を標的とすることで固形がんへの有効性を拡大する取り組みがあります。一部のBi-TCEでは、微小環境を介した活性化を利用し、腫瘍特異的な条件下でのみ結合させることでオフターゲット毒性を低減しています。また、アルブミン結合ドメインを付加することで、天然のアルブミンリサイクル機構を利用して半減期を延長し、薬物動態を改善する試みも行われています。さらに、Bi-TCEをチェックポイント阻害剤、サイトカイン、または細胞療法と併用することで、免疫活性化を強化し、耐性メカニズムを克服する研究も進められています。

臨床試験から見るBi-TCE療法の今後の方向性

本分野における臨床試験の現状を把握するため、Clinicaltrials.govのデータを分析しました。図5に示すように、「募集中（Active, recruiting）」の試験の多くは、すでに確立されFDA承認済みの候補薬に関するものであり、血液がん領域がその大半（196件）を占めています。固形がんを対象とした試験はそれより少ないものの一定数存在し（33件）、自己免疫疾患、ALアミロイドーシス、腎疾患への取り組みは限定的です。

適応症全体で見ると、フェーズ2の試験が最も多く（122件）、次いでフェーズ1（40件）、フェーズ1/2（30件）となっており、臨床パイプラインは成熟しつつあるものの、依然として初期から中期段階の活動が中心であることを示しています。フェーズ3に到達した候補薬はわずかであり（28件）、T細胞誘導療法を血液がん以外の領域へ展開することの難しさが浮き彫りとなっています。

分析の結果、B細胞悪性腫瘍における強力な臨床的勢いと、固形がんや非腫瘍疾患へのBi-TCEの緩やかな拡大という2つの主要なトレンドが明らかになりました。固形がんを対象としたフェーズ3臨床試験の一部には、承認済みの薬剤と他の化学療法や免疫チェックポイント阻害剤との併用療法（例：テベンタフスプ＋ペムブロリズマブ）が含まれています。

FDA未承認の新しい候補薬とその詳細は、表3にまとめられています。

表3：臨床開発中の主要なBi-TCE候補の概要。略語：R/R：再発・難治性、AML：急性骨髄性白血病、MDS：骨髄異形成症候群、EpCAM：上皮細胞接着分子、CLDN6：クローディン6、FLT3：FMS様チロシンキナーゼ3、STEAP1：前立腺幹細胞抗原1、CDH3：カドヘリン3、MSLN：メソテリン、HER2：ヒト上皮成長因子受容体2、AAV：アデノ随伴ウイルス。

これらの新しいBi-TCEは、初期の臨床試験において大きな可能性と良好な結果を示しています。この分野は急速に進化しており、次世代Bi-TCEの開発は、安全性プロファイルを改善しつつ有効性を高めることを目指しています。

Bi-TCEは腫瘍学治療において重要な地位を確立しつつあり、患者の転帰を改善する可能性を秘めています。また、がん以外の疾患の治療においても重要な役割を果たす可能性があります。研究の拡大に伴い、近い将来、新たなブレークスルーをもたらし、世界中の患者にさらなる希望を与えることが期待されます。

表1の参考文献：

Slaney CY, Wang P, Darcy PK, Kershaw MH. CARs versus BiTEs: A Comparison between T Cell-Redirection Strategies for Cancer Treatment. Cancer Discov. 2018 Aug;8(8):924-934. doi: 10.1158/2159-8290.CD-18-0297. Epub 2018 Jul 16. PMID: 30012854.

Edeline, J., Houot, R., Marabelle, A. et al. CAR-T cells and BiTEs in solid tumors: challenges and perspectives. J Hematol Oncol 14, 65 (2021). https://doi.org/10.1186/s13045-021-01067-5

Dalal PJ, Patel NP, Feinstein MJ, Akhter N. Adverse Cardiac Effects of CAR T-Cell Therapy: Characteristics, Surveillance, Management, and Future Research Directions. Technology in Cancer Research & Treatment. 2022;21. doi:10.1177/15330338221132927