암 면역 치료의 혁신: 이중 특이성 T 세포 관여자(Bi-specific T cell engagers)

면역항암제는 환자 자신의 면역 체계를 개인 맞춤형 암 살상 무기로 탈바꿈시키는 독창적인 방식으로 암 치료 분야에서 가장 유망한 영역 중 하나로 꼽힙니다. 이 치료법은 건강한 조직은 보호하면서 악성 세포만을 제거함으로써 성공적인 암 치료의 두 가지 핵심 요소인 효능과 정밀함을 동시에 달성합니다.

초기 면역항암제들이 이미 종양학 분야에 혁명을 일으킨 가운데, 이제는 이중 특이성 T세포 관여 항체(Bi-TCE)라는 놀라운 혁신이 등장하고 있습니다. 이 공학적 단백질은 암세포와 면역세포를 물리적으로 강제 결합시켜 암세포가 피할 수 없는 치명적인 조우를 유도하는, 지금까지 중 가장 우아한 해결책이라 할 수 있습니다.

구조적으로 Bi-TCE는 유연한 링커로 연결된 두 개의 단일 사슬 가변 절편(scFv)으로 구성됩니다. 하나의 scFv는 종양 연관 항원(TAA)에 결합하고, 다른 하나는 T세포 수용체 복합체의 핵심 구성 요소인 CD3를 표적으로 합니다. 이러한 이중 특이성 덕분에 Bi-TCE는 펩타이드-MHC 인식 과정 없이도 CD3를 발현하는 모든 T세포를 암세포와 물리적으로 연결할 수 있습니다. 결합이 이루어지면 Bi-TCE는 강력한 면역 연쇄 반응을 촉발하여 T세포를 활성화하고 증식을 촉진하며, 퍼포린과 그랜자임을 방출하여 암세포 용해를 유도합니다(그림 1 참조). 이러한 작용 기전은 혈액암에서 효과가 입증되었으며, Bi-TCE를 암 면역항암제의 유망한 차세대 주자로 자리매김하게 했습니다.

암 면역항암제 분야에서의 이중 특이성 T세포 관여 항체

Bi-TCE는 기존의 주요 면역항암 치료법인 CAR-T와 어떻게 다를까요? 가장 큰 차이점은 생산 방식에 있습니다. CAR-T 치료제는 환자 자신의 T세포를 유전자 조작하여 개발하는 반면, Bi-TCE는 포유류 세포주에서 항체 단백질을 공학적으로 설계하여 생산합니다. 이로 인해 Bi-TCE는 개별 맞춤형인 CAR-T 치료제보다 생산이 간편한 '기성품(off-the-shelf)' 형태의 의약품이 될 수 있습니다.

그 외에도 아래 표 1에 요약된 몇 가지 중요한 비교 사항이 있습니다.

출판 동향은 암 연구 및 그 너머의 분야에서 기회가 확대되고 있음을 보여줍니다.

당사는 Bi-TCE 연구 현황을 더 깊이 이해하기 위해 인간이 직접 큐레이션한 최대 규모의 과학 정보 저장소인 CAS Content Collection^TM을 분석했습니다. 지난 10년간 저널 및 특허 문헌 수가 크게 증가했습니다. 흥미로운 점은 전체 문헌 중 특허가 차지하는 비중이 44%에 달한다는 것으로, 이는 해당 분야에 대한 지속적인 상업적 관심을 시사합니다(그림 2 참조).

특허 데이터를 분석하여 상위 10개 상업적 특허 양수인을 파악했습니다(그림 3 참조). 암젠(Amgen)은 혈액암 분야에서 세계 최초로 Bi-TCE 분자를 승인받은 기업이며, 독자적인 BiTE® 기술을 통해 이 분야를 선도하고 있습니다.

또한 CAS STNext®를 통해 접근 가능한 CAS 색인 개념을 사용하여 Bi-TCE의 주요 치료 영역을 조사했습니다. 분석 결과, Bi-TCE 개발은 주로 고형암에 집중되어 있으며, 폐암, 유방암, 췌장암, 전립선암, 난소암 관련 문헌이 가장 많았습니다. 혈액암은 다발성 골수종 및 급성 백혈병을 표적으로 하는 프로그램을 중심으로 두 번째로 큰 연구 분야를 형성하고 있습니다(그림 4 참조).

반면, 자가면역 질환은 류마티스 관절염, 전신 홍반성 루푸스, 쇼그렌 증후군 등 다양한 질환에 걸쳐 관심이 분산된 소규모의 신흥 탐색 분야입니다. 현재까지 FDA 승인을 받은 대부분의 Bi-TCE가 혈액암 적응증을 대상으로 한다는 점은 주목할 만합니다. 그러나 분석 결과, 고형암 관련 문헌 수가 가장 많은 것으로 나타났습니다. 이는 고형암 적응증에 Bi-TCE를 효율적으로 활용하기 위한 노력이 지속적으로 증가하고 있기 때문인 것으로 보입니다.

최초의 FDA 승인 Bi-TCE인 블리나투모맙(blinatumomab)은 2014년에 승인되었습니다. 이 약물은 CD19와 CD3를 표적으로 하며 재발성 또는 불응성 B세포 급성 림프구성 백혈병 치료제로 적응증을 받았습니다. 그 이후로 두 가지 고형암 적응증을 포함하여 다양한 암종에 대해 더 많은 Bi-TCE 치료제가 FDA의 신속 승인을 받았습니다. 자세한 내용은 아래 표 2에 요약되어 있습니다.

표 2:FDA 승인 이중특이성 T세포 관여 항체(Bi-TCE) 개요(2025년 11월 기준, 가속 승인 포함). CD: 분화 항원 클러스터; gp100: 당단백질 100; HLA-A: 인간 백혈구 항원-A; BCMA: B세포 성숙 항원; GPRC5D: G단백질 결합 수용체 패밀리 C 그룹 5 멤버 D; DLL3: 델타 유사 리간드 3; R/R: 재발성 또는 불응성. 출처: 미국 식품의약국(FDA)

암 치료제로서 Bi-TCE의 한계

Bi-TCE는 혈액암 치료에 혁신적인 변화를 가져왔으나 여전히 몇 가지 한계에 직면해 있습니다. 블리나투모맙과 같은 고전적인 Bi-TCE(예: BiTE)는 Fc 도메인이 없는 작은 항체 단편(~55 kDa)입니다. 이로 인해 신장 여과를 통해 빠르게 제거되어 혈장 반감기가 몇 시간에 불과합니다. 치료 농도를 유지하려면 지속적인 정맥 주입이 필요하며, 이는 환자와 의료 자원의 부담을 가중시킵니다.

Bi-TCE는 CD3와 종양 항원을 가교하여 다클론성 T세포 활성화를 유도하며, 이로 인해 사이토카인 방출 증후군(CRS)으로 알려진 대규모 사이토카인(IL-6, IFN-γ, TNF-α) 분비가 발생합니다. CRS는 발열, 저혈압, 다장기 기능 부전으로 나타납니다. 또한 Bi-TCE는 신경독성, 특히 면역 이펙터 세포 관련 신경독성 증후군(ICANS)의 위험과도 관련이 있습니다. 이러한 독성은 생명을 위협할 수 있으며 입원 치료, 코르티코스테로이드 또는 IL-6 수용체 차단제(예: 토실리주맙) 투여가 필요합니다.

Bi-TCE는 혈액암에서 강력한 활성을 보이지만 고형암에서는 임상적 성공이 제한적이었습니다. 주요 장벽으로는 종양 침투력, 항원 이질성, 면역 억제성 미세환경 등이 있습니다. Bi-TCE의 또 다른 결정적인 한계는 온타겟 오프튜머(on-target, off-tumor) 독성 현상입니다. 많은 종양 관련 항원(예: CD19, BCMA, EpCAM)은 정상 조직에서도 낮은 수준으로 발현됩니다. 결과적으로 Bi-TCE는 T세포가 건강한 세포를 공격하도록 유도하여 부수적인 조직 손상을 일으키고 항원 선택의 폭을 제한할 수 있습니다.

Bi-TCE를 활용한 최근 암 연구 동향

Bi-TCE 분야의 최근 발전은 앞서 언급한 과제들을 해결하고 이러한 치료법의 임상적 효과를 극대화하려는 공동의 노력을 반영합니다. 정밀도, 안전성, 지속성을 향상시키기 위한 혁신이 지속되고 있으며, 이를 통해 Bi-TCE는 다양한 암종으로 잠재력을 확장하며 빠르게 진화하는 면역 치료제 계열로 자리매김하고 있습니다. 가장 주목할 만한 접근 방식은 다음과 같습니다.

반감기가 연장된 Bi-TCE(HLE Bi-TCE):

표준 Bi-TCE 분자는 Fc 도메인이 없어 반감기가 2~4시간으로 짧기 때문에 지속적인 정맥 주입이 필요합니다. 이를 해결하기 위해 Bi-TCE에 Fc 도메인을 융합하여 FcRn 재순환을 가능하게 함으로써 순환 시간을 연장한 HLE Bi-TCE가 개발되고 있습니다. 전임상 및 초기 임상 연구에 따르면 HLE Bi-TCE는 CD19 및 BCMA HLE Bi-TCE와 함께 최대 210시간의 반감기를 달성하여 주 1회 투여가 가능함을 보여줍니다.

CD3 튜닝 및 2:1 형식:

Bi-TCE의 CD3 튜닝은 CD3 결합 부위의 친화도를 조절하여 T 세포 활성화를 제어하는 기술입니다. CD3 결합 친화도를 낮추면 과도한 사이토카인 방출을 줄이면서도 효과적인 종양 세포 사멸을 유지하여 안전성을 높일 수 있습니다. 2:1 형식은 종양 항원 결합 도메인 2개와 CD3 결합 도메인 1개를 배치하여, 종양 선택성과 효능을 높입니다. 이는 T 세포를 활성화하기 전에 암세포와 더 강력하게 결합하도록 보장하기 때문입니다. 결론적으로 CD3 튜닝과 2:1 형식은 차세대 Bi-TCE 치료제에서 효능과 내약성 사이의 균형을 맞추기 위한 핵심 엔지니어링 전략입니다.

이중 표적 및 삼중 특이적 인게이저:

항원 이질성과 항원 소실 문제를 해결하기 위해 연구자들은 두 가지 종양 항원을 동시에 표적하여 특이성과 커버리지를 높이거나, 면역 억제 환경에서 T 세포 기능을 강화하기 위해 공동 자극 도메인을 추가한 이중 및 삼중 특이적 인게이저를 개발하고 있습니다. 이중 특이적 T 세포 인게이저는 T 세포의 CD3와 종양 관련 항원에 결합하는 두 개의 결합 부위를 가지고 있어, 면역 시냅스 형성과 세포 독성을 유도합니다. 삼중 특이적 인게이저(TriTEs)는 세 번째 결합 부위를 추가하여 이 설계를 확장합니다. 이 부위는 항원 소실을 방지하기 위해 두 번째 종양 항원을 표적하거나, T 세포 활성화를 강화하기 위해 CD28과 같은 공동 자극 수용체에 결합할 수 있습니다. 이러한 추가 도메인은 선택성과 효능을 높여 T 세포가 결합하기 전에 종양을 더 강력하게 인식하도록 합니다. 이중 종양 항원 표적을 활용하는 "AND 게이트" 접근 방식은 Bi-TCE의 온타겟 오프튜머(on-target, off-tumor) 독성을 줄이는 데 유용합니다.

혁신적인 전달 시스템:

Bi-TCE를 위한 새로운 전달 시스템은 짧은 반감기와 지속적인 주입의 한계를 극복하는 것을 목표로 합니다. AAV 기반 유전자 치료는 체내에서 Bi-TCE가 발현되도록 하여 환자 자신의 세포에서 지속적으로 생산되게 함으로써 1회 투여 치료의 가능성을 열어줍니다. 또한, 세포외 소포체와 같은 다른 접근 방식도 Bi-TCE를 종양 미세환경으로 직접 전달하여 국소 면역 활성화를 강화하기 위해 연구되고 있습니다.

다른 전략으로는 새로운 종양 항원을 표적하여 고형암에서의 효능을 확대하는 방법이 있습니다. 일부 Bi-TCE는 미세환경 매개 활성화를 사용하여 종양 특이적 조건에서만 결합함으로써 오프타겟 독성을 줄입니다. 알부민 결합 도메인을 Bi-TCE에 추가하여 자연적인 알부민 재순환 과정을 활용함으로써 반감기를 연장하고 약동학적 특성을 개선하기도 합니다. 또한 Bi-TCE는 면역 활성화를 강화하고 내성 기전을 극복하기 위해 면역 관문 억제제, 사이토카인 또는 세포 치료제와 병용 투여되고 있습니다.

임상 시험을 통해 본 Bi-TCE 치료제의 향후 방향

본 연구에서는 Clinicaltrials.gov 데이터를 분석하여 이 분야의 임상 시험 현황을 파악했습니다. 그림 5에서 볼 수 있듯이, "진행 중, 모집 중(Active, recruiting)" 상태인 임상 시험의 대부분은 혈액암 분야를 주도하는 검증된 FDA 승인 후보 물질(196건)에 집중되어 있습니다. 고형암을 대상으로 하는 시험은 그보다 적지만 의미 있는 수준(33건)이며, 자가면역 질환, AL 아밀로이드증, 신장 질환에 대한 연구도 제한적으로 진행되고 있습니다.

적응증 전반에 걸쳐 임상 2상(122건)이 가장 많고, 이어 임상 1상(40건), 임상 1/2상(30건) 순으로 나타나, 임상 파이프라인이 성숙 단계에 접어들고 있으나 여전히 초기 및 중기 단계에 집중되어 있음을 보여줍니다. 임상 3상에 도달한 후보 물질은 소수(28건)에 불과하며, 이는 T 세포 재지향 치료제를 혈액암 이외의 분야로 확장하는 데 따르는 어려움을 반영합니다.

분석 결과, B세포 악성 종양에서의 강력한 임상적 모멘텀과 고형암 및 비종양 질환으로의 점진적인 Bi-TCE 확장이라는 두 가지 주요 트렌드가 확인되었습니다. 고형암 대상 임상 3상 시험 중 일부는 기존 승인된 약물을 다른 화학 요법이나 면역 관문 억제제와 병용하는 방식(예: 테벤타푸스프 + 펨브롤리주맙)으로 진행되고 있습니다.

FDA 승인을 받지 않은 최신 후보 물질과 그 세부 정보는 표 3에 요약되어 있습니다:

표 3: 임상 개발 중인 주요 Bi-TCE 후보 물질 요약. 약어: R/R: 재발성/불응성; AML: 급성 골수성 백혈병; MDS: 골수이형성증후군; EpCAM: 상피세포 부착 분자; CLDN6: 클라우딘-6; FLT3: FMS 유사 티로신 키나아제 3; STEAP1: 전립선 6회 막관통 상피 항원 1; CDH3: 카드헤린-3; MSLN: 메소텔린; HER2: 인간 표피 성장 인자 수용체 2; AAV: 아데노 부속 바이러스.

이 새로운 Bi-TCE들은 초기 임상 연구에서 상당한 잠재력과 긍정적인 결과를 입증했습니다. 이는 해당 분야가 빠르게 발전하고 있음을 보여주며, 차세대 Bi-TCE 개발은 효능을 높이는 동시에 안전성 프로파일을 개선하는 것을 목표로 합니다.  

Bi-TCE는 종양 치료 분야에서 중요한 입지를 다지고 있으며 환자들에게 더 나은 치료 결과를 제공할 준비를 마쳤습니다. 또한 암 이외의 질환 치료에도 중요한 역할을 할 수 있습니다. 연구가 확대됨에 따라, 머지않아 새로운 돌파구를 마련하고 전 세계 환자들에게 더 큰 희망을 줄 것으로 기대됩니다.

표 1 참고문헌:

Slaney CY, Wang P, Darcy PK, Kershaw MH. CARs versus BiTEs: A Comparison between T Cell-Redirection Strategies for Cancer Treatment. Cancer Discov. 2018 Aug;8(8):924-934. doi: 10.1158/2159-8290.CD-18-0297. Epub 2018 Jul 16. PMID: 30012854.

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