癌症免疫疗法的创新：双特异性 T 细胞衔接器

免疫疗法通过巧妙地将患者自身的免疫系统转化为个性化的抗癌武器，成为医学界最有前景的癌症治疗前沿领域之一。通过在消灭恶性细胞的同时保护健康组织，这种治疗方式实现了效力与精准度——这是成功治疗癌症的两大支柱。

虽然第一波免疫疗法已经彻底改变了肿瘤学，但一项卓越的创新正在兴起：双特异性 T 细胞衔接器（Bi-TCEs）。这些工程化蛋白代表了迄今为止最优雅的解决方案——它们如同分子桥梁，物理性地将癌细胞与免疫细胞拉近，创造出一种癌细胞无法逃脱的致命接触。

在结构上，Bi-TCEs 由两个通过柔性连接子相连的单链可变片段（scFvs）组成。一个 scFv 与肿瘤相关抗原（TAA）结合，另一个则靶向 T 细胞受体复合物的关键组分 CD3。这种双重特异性使 Bi-TCEs 能够将任何表达 CD3 的 T 细胞与癌细胞物理连接，从而无需肽-MHC 识别。一旦结合，Bi-TCEs 会触发强大的免疫级联反应，激活 T 细胞，促进其增殖，并诱导穿孔素和颗粒酶的释放，进而介导肿瘤细胞裂解（见图 1）。这种作用机制已在血液恶性肿瘤中证明了其有效性，使 Bi-TCEs 成为癌症免疫疗法中极具前景的前沿领域。

癌症免疫疗法格局中的双特异性 T 细胞衔接器

Bi-TCEs 与主流的癌症免疫疗法 CAR-T 相比如何？一个关键区别在于生产方法——CAR-T 疗法是通过对患者自身的 T 细胞进行基因工程改造而开发的，而 Bi-TCEs 则是通过在哺乳动物细胞系中工程化抗体蛋白来生产的。这使得 Bi-TCEs 成为一种“现货型”药物，比个性化的 CAR-T 疗法更易于生产。

下表 1 总结了其他重要的对比：

出版趋势显示癌症研究及相关领域存在日益增长的机遇

我们对 CAS Content Collection^TM（全球最大的人工标引科学信息库）进行了深入研究，以更好地了解Bi-TCEs的研究现状。过去10年间，相关期刊论文和专利文献数量显著增加。值得注意的是，专利文献占总文献量的44%，这表明商业界对该领域持续保持着浓厚兴趣（见图2）。

我们分析了专利数据，确定了排名前10的商业专利受让人（见图3）。安进（Amgen）公司率先开发出全球首个获批用于血液肿瘤的Bi-TCE分子，并凭借其专有的 BiTE®技术继续在该领域保持领先地位。

我们还利用通过 CAS STNext®获取的CAS标引概念，探索了Bi-TCEs的主要治疗领域。我们的全景分析显示，Bi-TCEs的开发主要集中在实体瘤领域，其中肺癌、乳腺癌、胰腺癌、前列腺癌和卵巢癌的相关文献数量最多。血液系统恶性肿瘤是第二大重点领域，主要由针对多发性骨髓瘤和急性白血病的研发项目驱动（见图4）。

相比之下，自身免疫性疾病是一个规模较小但正在兴起的研究领域，相关兴趣分布在类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮和干燥综合征等疾病中。值得注意的是，迄今为止大多数获FDA批准的Bi-TCEs均用于血液系统适应症。然而，我们的分析显示，实体瘤相关的文献数量最多，这很可能是由于目前各界正致力于提高Bi-TCEs在实体瘤适应症中的应用效率。

首个获FDA批准的Bi-TCE药物是博纳吐单抗（blinatumomab），于2014年获批。它靶向CD19和CD3，用于治疗复发性或难治性B细胞急性淋巴细胞白血病。自那时起，已有更多Bi-TCE疗法获得FDA加速批准，用于治疗多种癌症，其中包括两种实体瘤适应症。详细信息汇总于下表2中：

表2：FDA批准的双特异性T细胞衔接器（Bi-TCE）概览（含加速批准，截至2025年11月）。CD：分化簇；gp100：糖蛋白100；HLA-A：人类白细胞抗原-A；BCMA：B细胞成熟抗原；GPRC5D：G蛋白偶联受体家族C组5成员D；DLL3：Delta样配体3；R/R：复发或难治性。来源：美国食品药品监督管理局

Bi-TCE作为癌症疗法的局限性

Bi-TCE在血液肿瘤治疗中具有变革性意义，但仍面临诸多局限。经典的Bi-TCE（如博纳吐单抗等BiTE）是缺乏Fc结构域的小分子抗体片段（约55 kDa）。这意味着它们会通过肾脏过滤迅速清除，血浆半衰期仅为数小时。为维持治疗浓度，必须进行持续静脉输注，这增加了患者的负担和医疗资源消耗。

Bi-TCE通过交联CD3与肿瘤抗原诱导多克隆T细胞活化，导致大量细胞因子（IL-6、IFN-γ、TNF-α）分泌，即所谓的细胞因子释放综合征（CRS）。CRS表现为发热、低血压和多器官功能障碍。Bi-TCE还存在神经毒性风险，特别是免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）。这些毒性反应可能危及生命，需要住院治疗，并使用皮质类固醇或IL-6受体阻滞剂（如托珠单抗）。

Bi-TCE在血液恶性肿瘤中表现出强效，但在实体瘤中的临床成功有限。其障碍包括肿瘤渗透性差、抗原异质性和免疫抑制性微环境。Bi-TCE的另一个关键局限性是“靶向但非肿瘤”毒性现象。许多肿瘤相关抗原（如CD19、BCMA、EpCAM）在正常组织上也存在低水平表达。因此，Bi-TCE可能引导T细胞攻击健康细胞，导致附带组织损伤并限制了抗原的选择。

Bi-TCE癌症研究的最新进展

Bi-TCE的最新进展反映了学界为解决上述挑战并提升临床疗效所做的共同努力。持续的创新正在增强其精准度、安全性和持久性，使Bi-TCE成为一类快速演进的免疫疗法，在多种癌症类型中展现出广阔的应用潜力。一些最值得关注的方法包括：

长半衰期Bi-TCE（HLE Bi-TCE）：

由于缺乏Fc结构域，典型Bi-TCE分子的半衰期仅为2至4小时，需要持续静脉输注。为解决这一问题，HLE Bi-TCE通过将Bi-TCE与Fc结构域融合进行开发，从而实现FcRn循环并延长循环时间。临床前和早期临床研究表明，HLE Bi-TCE保持了活性，CD19和BCMA HLE Bi-TCE实现了长达210小时的半衰期，支持每周一次的给药方案。

CD3调节与2:1结构：

双特异性T细胞衔接器（Bi-TCE）的CD3调控涉及调整CD3结合臂的亲和力，以控制T细胞的激活。较低亲和力的CD3结合 能够减少过度的细胞因子释放，同时保持有效的肿瘤细胞杀伤能力，从而提高安全性。2:1结构包含两个肿瘤抗原结合域和一个CD3结合域，增强了肿瘤选择性和效力，确保在激活T细胞前与癌细胞实现更强的结合。总之，CD3调控和2:1结构是下一代Bi-TCE疗法中平衡疗效与耐受性的关键工程策略。

双靶点与三特异性衔接器：

为应对抗原异质性和抗原逃逸，研究人员正在开发双特异性和三特异性衔接器，通过共靶向两种肿瘤抗原以提高特异性和覆盖范围，或添加共刺激臂以增强免疫抑制环境下的T细胞适应性。双特异性T细胞衔接器具有两个结合位点：一个针对T细胞上的CD3，另一个针对肿瘤相关抗原，从而强制形成免疫突触并产生细胞毒性。三特异性衔接器（TriTEs）在此基础上增加了第三个结合位点，可用于靶向第二种肿瘤抗原以防止逃逸，或结合CD28等共刺激受体以增强T细胞激活。这一新增结构域提高了选择性和效力，确保在T细胞介入前实现更强的肿瘤识别。“与门”（AND-gate）策略利用双肿瘤抗原靶向，有助于降低Bi-TCE的靶向非肿瘤毒性。

新型递送系统：

Bi-TCE的新型递送系统旨在克服半衰期短和需要持续输注的局限性。基于AAV的基因疗法 实现了 体内Bi-TCE的表达，使患者自身细胞能够持续产生药物，并有望支持单次给药治疗。此外，细胞外囊泡等其他方法也正在探索中，旨在将Bi-TCE直接递送至肿瘤微环境，以增强局部免疫激活。

其他策略包括靶向新型肿瘤抗原，以扩大其在实体瘤中的疗效。一些Bi-TCE采用微环境介导的激活方式，仅在肿瘤特异性条件下结合，以降低脱靶毒性。白蛋白结合域正被引入Bi-TCE中，通过利用天然白蛋白循环来延长半衰期并改善药代动力学。Bi-TCE还被联合用于检查点抑制剂、细胞因子或细胞疗法，以增强免疫激活并克服耐药机制。

临床试验揭示了Bi-TCE疗法的未来方向

我们分析了 Clinicaltrials.gov 的数据，以深入了解该领域临床试验的现状。如图5所示，大多数状态为“正在招募”的试验针对的是已获FDA批准的成熟候选药物，这些药物在血液肿瘤领域占据主导地位（196项试验）。针对实体瘤的试验比例较小但意义重大（33项），在自身免疫性疾病、轻链型（AL）淀粉样变性和肾脏疾病方面的研究则相对有限。

从适应症来看，临床试验最集中在二期（122项），其次是一期（40项）和一/二期（30项），表明临床管线正在成熟，但仍侧重于早期至中期阶段。仅有少数候选药物进入了三期（28项），这反映了将T细胞重定向疗法从血液肿瘤扩展到其他领域所面临的挑战。

我们的分析突显了两个主要趋势：B细胞恶性肿瘤领域的临床势头强劲，以及Bi-TCE正逐步扩展至实体瘤和非肿瘤疾病。一些针对实体瘤的三期临床试验涉及已获批药物与化疗或免疫检查点抑制剂的联合使用（例如，Tebentafusp联合Pembrolizumab）。

尚未获得FDA批准的新型候选药物及其详细信息汇总于表3：

表 3：临床开发中值得关注的 Bi-TCE 候选药物汇总。缩写：R/R：复发/难治性；AML：急性髓系白血病；MDS：骨髓增生异常综合征；EpCAM：上皮细胞粘附分子；CLDN6：Claudin-6；FLT3：FMS 样酪氨酸激酶 3；STEAP1：前列腺六跨膜上皮抗原 1；CDH3：钙粘蛋白-3；MSLN：间皮素；HER2：人表皮生长因子受体 2；AAV：腺相关病毒。

这些新型 Bi-TCE 在早期临床研究中展现出巨大的潜力和良好的结果。这表明该领域正在迅速发展，下一代 Bi-TCE 的开发旨在提高疗效并改善安全性。

Bi-TCE 正在肿瘤治疗领域占据重要地位，有望为患者带来更好的预后。它们在癌症以外的疾病治疗中也可能发挥重要作用。随着研究的深入，它们有望推动新的突破，为全球患者带来更多希望。

表 1 参考文献：

Slaney CY, Wang P, Darcy PK, Kershaw MH. CARs versus BiTEs: A Comparison between T Cell-Redirection Strategies for Cancer Treatment. Cancer Discov. 2018 Aug;8(8):924-934. doi: 10.1158/2159-8290.CD-18-0297. Epub 2018 Jul 16. PMID: 30012854.

Edeline, J., Houot, R., Marabelle, A. et al. CAR-T cells and BiTEs in solid tumors: challenges and perspectives. J Hematol Oncol 14, 65 (2021). https://doi.org/10.1186/s13045-021-01067-5

Dalal PJ, Patel NP, Feinstein MJ, Akhter N. Adverse Cardiac Effects of CAR T-Cell Therapy: Characteristics, Surveillance, Management, and Future Research Directions. Technology in Cancer Research & Treatment. 2022;21. doi:10.1177/15330338221132927