自閉症スペクトラム障害（ASD）は、主に行動、コミュニケーション、社会的能力に影響を及ぼす幅広い影響を伴う神経発達障害である。かつてASDは稀な疾患と考えられており、1970年代の有病率は1万人あたり3〜4人と記録されていた。現在では約1% の世界人口が 自閉症であると推定されている。これは、わずか数十年の間に20〜30倍に増加したことを意味する。
現在進行中の研究では、この増加の要因を解明しようと試みており、診断基準の変更、認知度やスクリーニングの向上、さらには環境要因などが含まれる可能性がある。診断の一助となり得る重要な分野の一つが、ASDに関連するバイオマーカーの発見である。バイオマーカーは、多くの診断目的において生物学的な違いを特定・測定するための客観的な手段を提供し、治療の可能性を予測するためにも役立つ。
ASDの診断手法は時代とともに進化してきたが、DSM-5で使用される基準は依然として主に主観的な行動に基づくものである。症状や状態の重症度の多様性を考慮すると、効果的な治療法を特定することも課題となっている（図2）。
研究者らは、さまざまなバイオマーカーが初期段階において重要な役割を果たしていることに注目しています。 がんの検出 、および以下のような神経変性疾患の特定において、 アルツハイマー病 やパーキンソン病などが挙げられます。現在、自閉症に関連するバイオマーカーを用いることで、自閉症のリスクが高い患者のスクリーニング、より効果的な介入に向けた早期診断の支援、そして患者をサブグループに分類して異なる薬剤への反応をより正確に予測することが可能になりつつあります。こうした進歩は、臨床医に重要な洞察をもたらし、患者により良い包括的なケアを提供することにつながります。
私たちは、 CAS Content CollectionTM（科学情報の人間によるキュレーションとしては世界最大のレポジトリ）を調査し、過去10年間でASDバイオマーカーに関連する出版物が著しく増加していることを確認しました（図3を参照）。
自閉症の特定にはどのような種類のバイオマーカーが使用できるのでしょうか？
ASDバイオマーカーは、非分子バイオマーカーと分子バイオマーカーに分類できます。図4に示すように、文献では分子バイオマーカーが圧倒的に多く（全文書の92%）、非分子バイオマーカーはごくわずか（8%）です。非分子バイオマーカーは主観的であると見なされるのに対し、分子バイオマーカーはより客観的で測定可能です。
図3は、特定された自閉症関連バイオマーカーの文書出版傾向を示しています。また、将来的にさらなる包括的な研究によってASDバイオマーカーとして確認される可能性のある、候補バイオマーカーに関連する多数の文書も確認されました。
自閉症の分子バイオマーカー
自閉症スペクトラム障害（ASD）の分子バイオマーカーについては、数多くの種類が研究されています。CAS コンテンツのコレクションに基づき、文献における重要度に応じた分類を見ていきましょう。
- 遺伝的バイオマーカー： ASDは遺伝率が高いと考えられており、その結果、多くの潜在的な遺伝的バイオマーカーが研究されています。研究によると、遺伝的要因は 50%以上 の自閉症例に関与していることが示されており、現在までに400以上の遺伝子がASDの表現型に関連していると報告されています。CAS コンテンツのコレクションにおいて、ASDに関する出版物で頻出する主要な遺伝子を特定しました（図5を参照）。
ASDと最も関連の深い遺伝子は FMR-1遺伝子 （脆弱X精神遅滞1遺伝子）であり、これは脆弱X症候群（FXS）に関連しています。FXSの男性の約50%、女性の約20%が、DSM-5のASD診断基準を満たしています。エキソン5、10、11における一塩基多型（SNP）も 示されている 通り、ASDと関連しています。ASDに関連するその他の主要な遺伝子には、PTCHD1、HOX、CHD2、CHD8、FOXP2、SHANK3、OXTR、PTEN、CHD2、NL3などがあります。これらの遺伝子は さまざまな役割 を脳の発達と機能において担っており、ASD患者の行動、コミュニケーション、認知能力に影響を与えています。
自閉症の遺伝的複雑さは、それが複数の経路によって引き起こされている可能性を示唆しています。これは単なる単純な遺伝パターンではなく、異なる遺伝子と環境要因との間の複雑な相互作用があることを意味します。現在、ASDに関連する遺伝的リスクの大部分は、特定の単一遺伝子変異やその他の単一遺伝子症候群ではなく、SNPやコピー数多型に起因している可能性を示す証拠が 増えています 。遺伝的マーカーは有望な早期診断ツールであり、薬理学的介入の標的となる遺伝的経路を特定できる可能性があります。さらに、SNPは症状の重症度に基づいてASD患者を層別化するために使用できる可能性があります。
- 免疫学的バイオマーカー： いくつかのメタ分析研究により 特定された 母体胎児脳指向性自己抗体や葉酸受容体α自己抗体などの予測マーカー。研究者はまた、 発見した インターフェロンγ、インターロイキン-1β、インターロイキン-6、腫瘍壊死因子α、ケモカインなど、ASD患者における炎症マーカーのレベル上昇。それにもかかわらず、神経炎症がASDの起因因子であるのか、あるいは酸化ストレスなどの他の生物学的プロセスによる下流の結果であるのかは、依然として明らかではない。
- 代謝バイオマーカー： ASDは代謝の多くの変動と関連しているが、これらの代謝障害と疾患の病態生理との正確な相関関係は完全には解明されていない。しかし、多くの代謝マーカーが潜在的な診断指標として浮上している。
いくつかの大規模な液体クロマトグラフィー/質量分析法に基づくメタボロミクス研究により 示された ASD患者では、プリン代謝、ATP関連プリン作動性シグナル伝達、脂肪酸酸化が変化しており、乳酸、グリセロール、コレステロール、セラミドなどの生理的ストレス分子が増加していること。エネルギー、神経伝達物質、分岐鎖アミノ酸（BCAA）に関連する代謝経路の変化、およびアミノアシルtRNA生合成も 示された ASDの重症度と関連していること。ミトコンドリア代謝の機能不全に起因する電子伝達系の異常な活性やエネルギー代謝の障害も、ASDの一因となっている。
この分野における最近の取り組みは、代謝バイオマーカークラスター間の関係やそれらの相互接続性を特定し、自閉症のサブグループ化に活用することに焦点を当てている。メタボロミクス研究では、ASDを治療するための薬理学的介入として、スラミン（CAS RN: 145-63-1）やスルフォラファン（CAS RN: 4478-93-7）といった特定の分子を使用することに注力している。また、メタボロミクス研究はASD患者の治療アプローチの決定にも役立つ可能性がある。例えば、カルニチンやBCAAに関連する表現型が低い小児は、カルニチンやBCAAの補給から恩恵を受ける可能性があるという予備的な証拠がある。
- 酸化ストレスバイオマーカー： いくつかの研究により 確立された 脂質過酸化生成物の濃度上昇など、酸化ストレスに関連する生理学的異常とASDとの相関関係。 低下 脳組織におけるグルタチオンの予備能。続いて、マロンジアルデヒド（MDA; CAS RN: 542-78-9）、4-ヒドロキシ-2-ノネナール（CAS RN: 75899-68-2）、F2-イソプロスタンといった脂質過酸化の副産物が、ASDの早期診断における潜在的なバイオマーカーとして注目されています。
また、正の相関の可能性も 相関 が、血漿中のMDA濃度の上昇とASDの重症度の間に認められます。ASDのもう一つの重要かつ信頼性の高い新たなバイオマーカーとして、高い感度と再現性を持つGSH/GSSG酸化還元比が挙げられます。これらの潜在的なバイオマーカーは、早期診断や評価、さらには薬物療法や栄養療法による介入の補助として活用できる可能性があります。抗酸化酵素系の機能を高めることで、ASD患者が経験する酸化ストレスによる損傷を軽減し、それによって症状の重症度を軽減できる可能性があります。
- エピジェネティック・バイオマーカー： 遺伝的要因に加え、ASDにおけるエピジェネティックな調節因子の役割を理解することも同様に重要です。研究により、DNAメチル化パターンの差異とASD関連遺伝子との関連が示唆されています。また、ヒストンアセチルーム全域関連解析では、 特定されました 前頭前皮質および側頭皮質におけるASD症例の68%以上で、共通のアセチルームシグネチャーが特定されました。細胞外循環マイクロRNAはASD行動のレベルと関連しており、詳細なプロファイリングのおかげで、現在、ASDの診断マーカーとして評価されています。
- 腸内細菌叢バイオマーカー： ここ数年、ASDの病因における腸内細菌叢の役割の解明が、研究の主要な分野となっています。研究では、 示唆されています ASD患者において腸内細菌叢の構成に調節不全があることが示されており、例えば、 バクテロイデス（Bacteroidetes） 門や ファーミキューテス（Firmicutes） 門の増加、あるいは コプロコッカス（Coprococcus） および ビフィズス菌（Bifidobacterium）の減少が認められます。 属。特に、 バクテロイデス 科および ラクノスピラ科において、微生物量の減少は、自閉症スペクトラム障害（ASD）患者の神経発達レベルや、社会性の障害といった行動症状と相関しています。
腸内細菌叢の活動は、脳機能の調節に重要な役割を果たすさまざまな代謝産物を生成します。その例として、 短鎖脂肪酸 やプロピオン酸が挙げられます。さらに研究により、 明らかになった こととして、腸内細菌叢の構成と、ガンマアミノ酪酸（GABA; CAS RN: 56-12-2）、セロトニン（CAS RN: 50-67-9）、ドーパミン（CAS RN: 51-61-6）といった神経伝達物質との間には密接な関係があります。したがって、腸内細菌叢の構成の不均衡は、ASDの病因において重要な役割を果たしています。
自閉症の非分子バイオマーカー
研究されている非分子バイオマーカーは分子バイオマーカーよりも少ないものの、これらの測定値は包括的な検査を提供し、ASDの診断を支援することができます。
- 神経画像バイオマーカー： ASDの診断に役立つ神経画像バイオマーカーには2種類あります。1つ目は構造画像です。複数の縦断的MRI研究により、 特定された こととして、6～12か月時点での皮質表面の過剰な拡大や、ブローカ野およびウェルニッケ野の異常など、ASDと脳の構造的変異との関連が挙げられます。こうした研究は、早期診断のための前向きな画像バイオマーカーを提供します。
もう1つの神経画像バイオマーカーは 機能的 イメージング。安静時機能的MRI（fMRI）は、特定の課題の有無にかかわらず、脳内の機能的結合や活動を捉える上で極めて重要な役割を果たし、自閉症スペクトラム障害（ASD）の神経メカニズムに関する深い洞察を提供します。構造的イメージングと同様に、機能的イメージングも早期診断に活用できる可能性があります。
- 神経生理学的バイオマーカー： 脳波検査（EEG）は、脳活動を検出し、神経生理学的状態を分析するために最も広く使用されているツールです。EEGの測定値における特定の周波数やパターン、特徴は、 相関している ことが臨床医によるASD診断で示されています。これらの研究は、EEG測定値から、ASDの早期診断マーカーとして役立つ特定のデジタルバイオマーカーを導き出せる可能性を示唆しています。
- アイトラッキング（視線計測）バイオマーカー： これは、視覚刺激を見たり、焦点を合わせたり、追跡したりする際の個人の眼球運動パターンを観察・分析することで、ASDの指標を特定する方法を指します。いくつかの研究では、 示されている ように、ASDの個人は対照群と比較して異なる視覚的注意パターンを示します。これらの違いは、ASDの個人に見られる社会的な障害とも密接に関連しています。
臨床試験が自閉症バイオマーカーのブレイクスルーにつながる可能性
2024年11月現在、ASDバイオマーカーに関する観察研究は59件、介入試験は107件実施されています。介入試験のうち40件は第I相または第II相にあり、3件は後期段階に達しています：
表1： ASDバイオマーカーの後期臨床試験。出典： ClinicalTrials.gov。
臨床的に認められたバイオマーカーが、近い将来、より広く使用されるようになる可能性があります。しかし、ASDバイオマーカーにおける最大の課題は、ASDの個人が持つ多様性（ヘテロジェニティ）に起因する、研究間での再現性の確保です。
研究のための対照群となる小児集団の特定も困難です。バイオマーカー研究における理想的な対照群は、ASDコホートと同じ年齢で、ASDとは無関係の発達遅延を持つ小児です。通常、こうした研究に含まれる対照群は、兄弟姉妹ではない定型発達の小児であり、必ずしも臨床的に適切な集団とは言えません。
臨床研究におけるこれらのハードルを乗り越えるには時間と努力が必要ですが、ASDバイオマーカーに関して得られている有望なデータは、より良い診断や治療の選択肢が近いことを示唆しています。ASDの診断率がまだ完全には解明されていない驚くべき速度で増加している中、研究者や臨床医がASDを診断し、どの患者にどの治療法が適しているかを特定するためのより効果的な方法を見つけることは不可欠です。バイオマーカーの定量的な性質は、臨床医がそれを行うための重要なツールとなる可能性があります。
