자폐 스펙트럼 장애(ASD)는 행동, 의사소통, 사회적 기술에 주로 영향을 미치는 광범위한 신경 발달 장애입니다. 과거 ASD는 희귀 질환으로 간주되었으며, 1970년대에는 1만 명당 3~4명꼴로 보고되었습니다. 현재는 전 세계 인구의 약 1%가 자폐증을 앓고 있는 것으로 추정됩니다. 이는 불과 수십 년 만에 20~30배 증가한 수치입니다.
현재 진행 중인 연구에서는 진단 기준의 변화, 인식 및 검사 확대, 환경적 요인 등 이러한 증가의 원인을 파악하고자 노력하고 있습니다. 진단에 도움이 될 수 있는 핵심 분야 중 하나는 ASD 관련 바이오마커의 발견입니다. 바이오마커는 다양한 진단 목적을 위해 생물학적 차이를 식별하고 측정하며, 치료 잠재력을 예측할 수 있는 객관적인 방법을 제공합니다.
ASD 진단 방법은 시간이 지남에 따라 발전해 왔지만, DSM-5에서 사용하는 기준은 여전히 주로 행동 기반이며 주관적인 경우가 많습니다. 또한 증상과 질환의 심각도가 다양하기 때문에 효과적인 치료법을 찾는 것도 어려운 과제입니다(그림 2).
연구자들은 다양한 바이오마커가 초기 암 진단 및 알츠하이머병과 파킨슨병 같은 신경 퇴행성 질환 식별에 중요한 역할을 해왔다는 점에 주목했습니다. 현재 연구자들은 자폐증 관련 바이오마커를 활용하여 자폐 위험이 높은 환자를 선별하고, 조기 진단을 통해 효과적인 개입을 도우며, 환자를 하위 그룹으로 분류하여 약물 반응을 더 정확하게 예측할 수 있음을 확인하고 있습니다. 이러한 발전은 임상의에게 중요한 통찰력을 제공하고 환자에게 더 나은 전반적인 치료를 제공할 수 있습니다.
우리는 인간이 큐레이팅한 최대 규모의 과학 정보 저장소인 CAS Content CollectionTM을 조사한 결과, 지난 10년간 ASD 바이오마커 관련 논문이 현저히 증가했음을 확인했습니다(그림 3 참조).
자폐증을 식별하는 데 어떤 유형의 바이오마커를 사용할 수 있을까요?
ASD 바이오마커는 비분자적 바이오마커와 분자적 바이오마커로 분류할 수 있습니다. 그림 4에서 볼 수 있듯이, 문헌에서는 분자적 바이오마커가 훨씬 더 흔하며(전체 문서의 92%), 비분자적 바이오마커는 훨씬 적은 비중(8%)을 차지합니다. 비분자적 바이오마커는 주관적인 것으로 간주되는 반면, 분자적 바이오마커는 더 객관적이고 측정 가능합니다.
그림 3은 확인된 자폐증 관련 바이오마커의 문서 출판 추세를 보여줍니다. 또한 향후 더 포괄적인 연구를 통해 ASD 바이오마커로 확정되어야 할 잠재적 바이오마커와 관련된 수많은 문서도 확인했습니다.
자폐증의 분자적 바이오마커
다양한 유형의 분자 자폐 스펙트럼 장애(ASD) 바이오마커에 대한 연구가 진행되고 있습니다. CAS 콘텐츠 컬렉션(CAS Content Collection)을 통해 문헌에서 두드러지게 나타나는 그룹별로 살펴보겠습니다.
- 유전적 바이오마커: ASD는 유전성이 높은 것으로 보이며, 이에 따라 연구자들은 많은 잠재적 유전적 바이오마커를 조사하고 있습니다. 연구에 따르면 유전적 요인은 50% 이상의 자폐 사례와 관련이 있으며, 현재까지 400개 이상의 유전자가 ASD 표현형과 연관된 것으로 보고되었습니다. CAS 콘텐츠 컬렉션에서 ASD 관련 주요 유전자를 확인했습니다(그림 5 참조).
ASD와 가장 밀접하게 연관된 유전자는 FMR-1 유전자(취약 X 정신지체 1 유전자)로, 취약 X 증후군(FXS)과 관련이 있습니다. FXS 남성의 약 50%와 여성의 20%가 DSM-5의 ASD 진단 기준을 충족합니다. 엑손 5, 10, 11의 단일 염기 다형성(SNP) 또한 ASD와 관련이 있음이 밝혀졌습니다. ASD와 연결된 다른 주요 유전자로는 PTCHD1, HOX, CHD2, CHD8, FOXP2, SHANK3, OXTR, PTEN, CHD2, NL3 등이 있습니다. 이러한 유전자는 뇌 발달과 기능에서 다양한 역할을 수행하며, ASD 환자의 행동, 의사소통 및 인지 능력에 영향을 미칩니다.
자폐증 유전학의 복잡성은 이 질환에 기여하는 다중 경로가 존재할 수 있음을 시사합니다. 이는 단순한 유전 패턴이 아니라 서로 다른 유전자와 환경적 요인 간의 복잡한 상호작용이 있음을 의미합니다. 현재 ASD와 관련된 유전적 위험의 대부분은 특정 단일 유전자 돌연변이나 기타 단일 유전자 증후군보다는 SNP 및 복제 수 변이(CNV)로 인한 것임을 시사하는 증거가 늘어나고 있습니다. 유전적 마커는 유망한 조기 진단 도구이며, 약물 치료의 표적이 되는 유전적 경로를 식별할 수 있게 해줍니다. 또한, SNP는 증상 심각도에 따라 ASD 환자를 분류하는 데 잠재적으로 사용될 수 있습니다.
- 면역학적 바이오마커: 여러 메타 분석 연구를 통해 확인된 예측 마커로는 모체 태아 뇌 지향 자가항체 및 엽산 수용체 알파 자가항체가 있습니다. 연구자들은 또한 ASD 환자에게서 인터페론-γ, 인터루킨-1β, 인터루킨-6, 종양 괴사 인자-α 및 케모카인과 같은 염증성 마커 수치가 상승했음을 발견했습니다. 그럼에도 불구하고 신경 염증이 ASD의 원인인지, 아니면 산화 스트레스와 같은 다른 생물학적 과정으로 인한 결과인지는 아직 명확하지 않습니다.
- 대사 바이오마커: ASD는 대사의 여러 변화와 관련이 있지만, 이러한 대사 장애와 질환의 병태생리학적 상관관계는 완전히 이해되지 않았습니다. 그러나 여러 대사 마커가 잠재적인 진단 도구로 부상하고 있습니다.
여러 대규모 액체 크로마토그래피/질량 분석법 기반 대사체학 연구를 통해 확인된 바에 따르면, ASD 환자는 퓨린 대사, ATP 관련 퓨린성 신호 전달, 지방산 산화에 변화가 있으며 젖산, 글리세롤, 콜레스테롤, 세라마이드와 같은 생리적 스트레스 분자가 증가한 것으로 나타났습니다. 에너지, 신경전달물질, 분지쇄 아미노산(BCAA) 관련 대사 경로 및 아미노아실-tRNA 생합성의 변화 또한 ASD 심각도와 관련이 있음이 밝혀졌습니다. 기능 장애가 있는 미토콘드리아 대사로 인한 전자 전달계의 비정상적인 활동과 에너지 대사 장애 역시 ASD의 원인이 됩니다.
최근 이 분야의 노력은 대사 바이오마커 클러스터 간의 관계와 상호 연결성을 식별하고 이를 자폐증 하위 그룹화에 활용하는 데 집중되고 있습니다. 대사체학 연구는 수라민(CAS RN: 145-63-1)이나 설포라판(CAS RN: 4478-93-7)과 같은 특정 분자를 ASD 치료를 위한 약물적 개입으로 사용하는 데 초점을 맞추고 있습니다. 또한 대사체학 연구는 ASD 환자의 치료 접근법을 결정하는 데 도움을 줄 수 있습니다. 예를 들어, 예비 증거에 따르면 카르니틴이나 BCAA 수치가 낮은 표현형을 가진 아동은 카르니틴 또는 BCAA 보충을 통해 도움을 받을 수 있습니다.
- 산화 스트레스 바이오마커: 여러 연구를 통해 확립된 ASD와 산화 스트레스 관련 생리적 이상 간의 상관관계로는 지질 과산화 생성물의 농도 증가와 뇌 조직 내 감소된 글루타치온 예비 용량이 있습니다. 결과적으로 말론디알데히드(MDA; CAS RN: 542-78-9), 4-하이드록시-2-노네날(CAS RN: 75899-68-2), F2-이소프로스탄과 같은 지질 과산화 부산물이 ASD 조기 진단을 위한 잠재적 바이오마커로 부상하고 있습니다.
혈장 내 MDA 수치 상승과 ASD 심각도 사이에는 잠재적인 양의 상관관계가 존재합니다. ASD에 대해 높은 민감도와 재현성을 가진 또 다른 중요하고 신뢰할 수 있는 신흥 바이오마커는 GSH/GSSG 산화환원 비율입니다. 이러한 잠재적 바이오마커는 조기 진단 및 평가에 사용될 수 있으며, 약물 또는 영양 치료 개입을 지원하는 데 활용될 수 있습니다. 항산화 효소 시스템의 기능을 향상함으로써 ASD 환자가 겪는 산화 스트레스 손상을 완화하여 증상의 심각도를 잠재적으로 줄일 수 있습니다.
- 후성유전학적 바이오마커: 유전적 구성 요소와 함께 ASD에서 후성유전학적 조절자의 역할을 이해하는 것도 중요합니다. 연구에 따르면 차별적인 DNA 메틸화 패턴과 ASD 관련 유전자 사이에 연관성이 있음이 밝혀졌습니다. 또 다른 히스톤 아세틸롬 전장 연관 연구에서는 전두엽 및 측두엽 피질에서 ASD 사례의 68% 이상에 해당하는 집단적 아세틸롬 시그니처를 확인했습니다. 세포 유리 순환 마이크로RNA는 ASD 행동 수준과 관련이 있으며, 심층 프로파일링 덕분에 현재 ASD 진단 마커로서 평가받고 있습니다.
- 장내 미생물군 바이오마커: 지난 몇 년간 ASD 발병 기전에서 장내 미생물군의 역할을 이해하는 것이 주요 연구 분야가 되었습니다. 연구에 따르면 확인된 바와 같이 ASD 환자의 장내 미생물군 구성에는 불균형이 존재하며, 예를 들어 박테로이데테스(Bacteroidetes) 문 또는 피르미쿠테스(Firmicutes) 문이 증가하거나 코프로코쿠스(Coprococcus) 및 비피도박테리움(Bifidobacterium) 속이 감소하는 현상이 나타납니다. 특히 박테로이데스(Bacteroides) 과와 라크노스피라세아에(Lachnospiraceae) 내에서 미생물 양의 감소는 ASD 환자의 신경 발달 수준 및 사회적 장애와 같은 행동 증상과 상관관계가 있습니다.
장내 미생물의 활동은 뇌 기능을 조절하는 데 중요한 역할을 하는 다양한 대사산물을 생성하는데, 예를 들어 단쇄 지방산과 프로피온산이 있습니다. 또한 연구를 통해 밝혀진 바와 같이 장내 미생물군 구성과 감마-아미노부티르산(GABA; CAS RN: 56-12-2), 세로토닌(CAS RN: 50-67-9), 도파민(CAS RN: 51-61-6)과 같은 신경전달물질 사이에는 밀접한 관계가 있습니다. 따라서 장내 미생물군 구성의 불균형은 ASD 발병 기전에 중요한 역할을 합니다.
자폐증의 비분자적 바이오마커
연구 중인 비분자적 바이오마커는 상대적으로 적지만, 이러한 측정값은 포괄적인 검사를 제공하고 ASD 진단을 지원할 수 있습니다.
- 신경영상 바이오마커: ASD 진단에 도움이 될 수 있는 신경영상 바이오마커에는 두 가지 유형이 있습니다. 첫 번째는 구조적 영상입니다. 다수의 종단적 MRI 연구를 통해 확인된 ASD와 뇌의 구조적 변이 간의 연결성으로는 6~12개월령의 피질 표면 과도 확장이나 브로카 영역 및 베르니케 영역의 이상 등이 있습니다. 이러한 연구는 조기 진단을 위한 전향적 영상 바이오마커를 제공합니다.
다른 유형의 신경영상 바이오마커는 기능적 영상입니다. 휴지기 기능적 MRI(fMRI)는 특정 작업 수행 여부와 관계없이 뇌 내의 기능적 연결성과 활동을 포착하는 데 중추적인 역할을 하며, 이를 통해 ASD의 신경 메커니즘에 대한 심층적인 통찰력을 제공합니다. 구조적 영상과 마찬가지로 기능적 영상 또한 조기 진단에 활용될 수 있습니다.
- 신경생리학적 바이오마커: 뇌파 검사(EEG)는 뇌 활동을 감지하고 신경생리학적 상태를 분석하는 데 가장 많이 사용되는 도구입니다. EEG 판독에서 특정 주파수나 패턴 및 특징이 임상의가 내린 ASD 진단과 상관관계가 있음이 밝혀졌습니다. 이러한 연구는 EEG 측정값을 사용하여 ASD의 조기 진단 마커 역할을 할 수 있는 유용한 디지털 바이오마커를 도출할 수 있음을 시사합니다.
- 시선 추적 바이오마커: 이는 개인이 시각적 자극을 보거나 집중하고 추적할 때의 안구 움직임 패턴을 관찰 및 분석하여 ASD 지표를 식별하는 방법입니다. 여러 연구를 통해 확인된 바와 같이 ASD 환자는 대조군과 비교하여 시각적 주의 패턴이 다르게 나타납니다. 이러한 차이는 ASD 환자의 사회적 장애와도 밀접한 상관관계가 있습니다.
임상 시험을 통해 자폐증 바이오마커의 획기적인 발전이 이루어질 수 있습니다
2024년 11월 기준, 자폐 스펙트럼 장애(ASD) 바이오마커와 관련된 관찰 연구는 59건, 중재 연구는 107건이 진행되었습니다. 중재 연구 중 40건은 1상 또는 2상 단계에 있으며, 3건은 후기 단계에 도달했습니다.
표 1: ASD 바이오마커의 후기 임상 시험 현황. 출처: ClinicalTrials.gov.
임상적으로 인정받는 바이오마커가 곧 더 폭넓게 사용될 것으로 보입니다. 하지만 ASD 바이오마커 연구의 가장 큰 과제는 ASD 환자군이 가진 이질성으로 인해 연구 간 재현성을 확보하는 것입니다.
연구를 위한 대조군 아동을 선정하는 것 또한 어려운 과제입니다. 바이오마커 연구의 이상적인 대조군은 ASD 환자군과 연령은 같지만 ASD와 무관한 발달 지연을 겪는 아동입니다. 일반적으로 연구에 포함되는 대조군은 형제 관계가 아닌 일반 발달 아동인 경우가 많아, 임상적으로 유의미한 대조군이 되지 못할 때가 있습니다.
이러한 임상 연구의 난관을 극복하기까지는 시간과 노력이 필요하겠지만, ASD 바이오마커에 관한 유망한 데이터들은 더 나은 진단 및 치료법이 머지않았음을 시사합니다. 아직 명확한 원인이 밝혀지지 않은 채 ASD 진단율이 급격히 증가하는 상황에서, 연구자와 임상의가 ASD를 진단하고 환자별 맞춤 치료법을 찾는 효과적인 방법을 마련하는 것은 매우 중요합니다. 바이오마커의 정량적 특성은 임상의에게 이를 위한 핵심적인 도구가 될 수 있습니다.
