자폐증 진단 및 치료 개선 가능성을 보여주는 바이오마커

자폐 스펙트럼 장애(ASD)는 행동, 의사소통, 사회적 기술에 주로 영향을 미치는 광범위한 영향을 가진 신경 발달 장애입니다. ASD는 1970년대에 10,000명 중 3~4명으로 기록될 정도로 한때 드문 질환으로 여겨졌습니다. 현재는 전 세계 인구의 약 1%가 자폐증을 앓고 있는 것으로 추정됩니다. 이는 불과 몇 십 년 만에 20~30배나 증가한 수치입니다.

현재 진행 중인 연구에서는 진단 기준의 변화, 인식 및 검진 증가, 환경적 요인 등 이러한 증가의 원인을 파악하기 위해 노력하고 있습니다. 진단에 도움말이 될 수 있는 주요 영역 중 하나는 ASD와 관련된 바이오마커의 발견입니다. 바이오마커는 다양한 진단 목적을 위해 생물학적 차이를 식별하고 측정하는 객관적인 방법을 제공하며, 치료 잠재력을 예측할 수 있습니다.

ASD 진단 방법은 시간이 지남에 따라 발전해 왔지만, DSM5에서 사용되는 기준은 여전히 주로 행동적이며 주관적인 경우가 많습니다. 증상의 다양성과 상태의 중증도를 고려할 때 효과적인 치료법을 식별하는 것도 어려운 과제입니다(그림 2)  

연구자들은 다양한 바이오마커가 암 조기 발견 과 알츠하이머병 및 파킨슨병과 같은 신경퇴행성 질환의 식별에 중요한 역할을 하고 있다고 주목했습니다. 연구진은 자폐증 관련 바이오마커를 사용하여 자폐증 위험이 높은 환자를 선별하고, 보다 효과적인 개입을 위해 조기 진단을 지원하고, 환자를 하위 그룹으로 분류하여 다양한 약물에 대한 반응을 더 잘 예측할 수 있다는 사실을 발견했습니다. 이러한 발전은 임상의에게 중요한 통찰력을 제공하고 환자에게 더 나은 전반적인 치료를 제공할 수 있습니다.

사람이 엄선한 최대 규모의 CAS 과학 정보 저장소인 CAS 컨텐츠 컬렉션^TM을 조사한 결과, 지난 10년간 ASD 바이오마커 관련 간행물이 현저히 증가했음을 확인했습니다(그림 3 참조).  

자폐증을 식별하는 데 사용할 수 있는 바이오마커의 유형은 무엇인가요?

ASD 바이오마커는 비분자적 및 분자적 바이오마커로 분류될 수 있습니다. 그림 4에서 볼 수 있듯이, 분자 바이오마커는 문헌에서 훨씬 더 많이 사용되고 있으며(전체 문서 중 92%), 비분자 바이오마커는 훨씬 적은 비중을 차지하고 있습니다(8%). 비분자 바이오마커는 주관적인 것으로 간주되는 반면, 분자 바이오마커는 보다 객관적이고 측정이 가능합니다.  

그림 3은 확인된 자폐증 관련 바이오마커의 문서 간행 경향을 보여줍니다. 또한, 향후 보다 포괄적인 연구를 통해 ASD 바이오마커로 확인해야 할 가능성 있는 바이오마커와 관련된 수많은 문서도 관찰했습니다.

자폐증의 분자 바이오마커

다양한 유형의 분자 ASD 바이오마커가 연구되고 있습니다. CAS 컨텐츠 컬렉션을 통해 문헌에서의 중요도에 따라 그룹화를 검토해 보겠습니다.

• 유전적 바이오마커: ASD는 유전성이 높은 것으로 보이며, 그 결과 연구자들은 많은 잠재적인 유전적 바이오마커를 조사하고 있습니다. 연구에 따르면 자폐증 사례의 50% 이상에서 유전적 요인을 추적할 수 있으며, 현재까지 400개 이상의 유전자가 ASD 표현형과 관련이 있다고 보고되었습니다. CAS 컨텐츠 컬렉션에서 ASD 간행물과 관련된 주요 유전자를 확인했습니다(그림 5 참조).  

ASD와 가장 관련이 있는 FMR-1 유전자(취약 X 정신지체 1 유전자)는 취약 X 증후군(FXS)과 관련이 있습니다. FXS 남성의 약 50%와 FXS 여성의 약 20%가 ASD에 대한 DSM-5 진단 기준을 충족합니다. 엑손 5, 10, 11의 단일 염기 다형성(SNP)도 ASD와 관련이 있는 것으로 보여집니다. ASD와 관련된 다른 주요 유전자로는 PTCHD1, HOX, CHD2, CHD8, FOXP2, SHANK3, OXTR, PTEN, CHD2, 및 NL3가 포함됩니다. 이 유전자들은 뇌 발달과 기능에서 다양한 역할을 하며, ASD 환자의 행동, 의사소통, 인지 능력에 영향을 미칩니다.

자폐 유전학의 복잡성은 자폐증에 기여하는 여러 경로가 있을 수 있음을 시사합니다. 이는 단순한 유전 패턴이 아니라 다양한 유전자와 환경 계수 간의 복잡한 상호작용을 의미합니다. ASD와 관련된 유전적 위험의 대부분이 특정 단일 유전자 돌연변이나 다른 단일 유전자 증후군이 아니라 SNP와 복제 수 변이 때문일 수 있다는 증거가 증가하고 있습니다. 유전자 마커는 유망한 조기 진단 도구이며, 약리학적 개입을 목표로 하는 유전자 경로를 식별할 수 있습니다. 또한 SNP는 증상의 중증도에 따라 ASD 환자를 계층화하는 데 잠재적으로 사용될 수 있습니다.

• 면역학적 바이오마커: 여러 메타 분석 연구에서 산모의 태아 뇌 유도 자가항체와 엽산 수용체 알파 자가항체 같은 예측 마커가 확인되었습니다 . 연구진은 또한 ASD 환자에게서 인터페론-γ, 인터루킨-1β, 인터루킨-6, 종양 괴사 인자-α, 케모카인 같은 염증 마커의 수치가 높아진다는 것도 발견했습니다. 그럼에도 불구하고 신경염증이 ASD의 원인 계수인지 아니면 산화 스트레스와 같은 다른 생물학적 과정으로 인한 후속 효과인지는 아직 명확하지 않습니다.  

• 대사 바이오마커: ASD는 대사의 많은 변동과 관련이 있지만, 이러한 대사 장애와 장애의 병태생리학적 정확한 상관관계는 완전히 이해되지 않았습니다. 그러나 여러 대사 마커가 잠재적인 진단 도구로 떠오르고 있습니다.  

여러 대규모 액체 크로마토그래피/질량 분석 기반 대사체 연구는 ASD 환자가 퓨린 대사, ATP 관련 퓨린성 신호 전달, 지방산 산화가 변화하고 젖산, 글리세롤, 콜레스테롤, 세라마이드와 같은 생리적 스트레스 분자가 증가했음을 보여주었습니다. 에너지, 신경전달물질, 분지사슬아미노산(BCAA) 및 아미노아실-tRNA 생합성과 관련된 대사 경로의 변화도 ASD 중증도와 관련이 있는 것으로 나타났습니다. 미토콘드리아 대사의 기능 장애로 인한 전자전달계의 비정상적인 활동과 에너지 대사의 장애도 ASD에 기여합니다.

최근 이 분야의 노력은 대사 바이오마커 클러스터 간의 관계와 상호 연결성을 파악하고 이를 자폐증 하위 그룹화에 사용하는 데 초점을 맞추고 있습니다. 대사체 연구는 수라민(CAS RN® 145-63-1) 또는 설포라판(CAS RN® 4478-93-7)과 같은 특정 분자를 ASD 치료를 위한 약리학적 개입으로 사용하는 데 중점을 두고 있습니다. 대사체 연구는 ASD 개인의 치료 접근법을 결정하는 데 도움을 줄 수 있습니다. 예를 들어, 예비 증거에 따르면 카르니틴이 부족하거나 BCAA 관련 표현형이 낮은 어린이는 카르니틴 또는 BCAA 보충제를 섭취하면 도움이 될 수 있습니다.

• 산화 스트레스 바이오마커: 여러 연구에서 ASD와 산화 스트레스와 관련된 생리적 이상(예: 지질 과산화 산물 농도 증가와 뇌 조직의 글루타티온 비축 능력 감소) 사이의 상관관계가 밝혀졌습니다. 그 후, 말론디알데히드(MDA; CAS RN: 542-78-9), 4-하이드록시-2-노네날(CAS RN: 75899-68-2), 그리고 F2-이소프로스탄과 같은 지질 과산화 부산물이 ASD 조기 진단의 잠재적 바이오마커로 부상하고 있습니다.  

혈장 MDA 수치 상승과 ASD 심각도 사이에는 긍정적인 상관관계가 있을 가능성도 있습니다. ASD에 대해 높은 민감도와 재현성을 가진 중요한 신뢰할 수 있는 또 다른 새로운 ASD 바이오마커는 GSH/GSSG 산화 환원 비율입니다. 이러한 잠재적 바이오마커는 조기 진단 및 평가에 사용될 수 있으며, 약리학적 또는 영양학적 치료 개입에 도움을 줄 수 있습니다. 항산화 효소 시스템의 기능을 향상시킴으로써, ASD 환자가 경험하는 산화 스트레스 손상을 줄일 수 있으며, 이로 인해 잠재적으로 증상의 중증도를 감소시킬 수 있습니다.

• 후성유전학적 바이오마커: 유전 성분과 함께 자폐 스펙트럼 장애에서 후성유전학적 조절자의 역할을 이해하는 것도 마찬가지로 중요합니다. 연구들은 차등 DNA 메틸화 패턴과 ASD 관련 유전자 사이의 연관성을 나타냈습니다. 또 다른 히스톤 아세틸롬 전반의 연관성 연구에서는 전전두엽과 측두엽 피질에서 ASD 사례의 68% 이상에서 집단적 아세틸롬 시그니처가 확인되었습니다. 심층 프로파일링 덕분에 ASD 행동 수준과 연관된 무세포 순환 마이크로RNA가 이제 ASD 진단 마커로 평가되고 있습니다.  

• 장내 미생물군 바이오마커: 지난 몇 년 동안, ASD 발병기전에서 장내 미생물총의 역할을 이해하는 것이 중요한 연구 분야가 됐습니다. 연구에 따르면 자폐증 환자의 장내 미생물 구성에 조절장애가 있다고 합니다. 예를 들어, 박테로이데테스 문이나 피르미쿠테스 문의 증가 또는 코프로코쿠스와 비피도박테리움 속의 감소가 있습니다. 특히 박테로이데스과와 라크노스피라과에서 미생물 감소는 신경 발달 수준 및 자폐증 환자의 사회적 장애와 같은 행동 증상과 상관관계가 있습니다.  

장내 미생물총의 활동은 단쇄 지방산과 프로피온산과 같은 뇌 기능 조절에 중요한 역할을 하는 다양한 대사 산물을 생성합니다. 게다가 연구는 장내 미생물총의 구성과 감마-아미노부티르산(GABA; CAS RN: 56-12-2), 세로토닌(CAS RN: 50-67-9), 도파민(CAS RN: 51-61-6) 같은 신경전달물질 사이에 밀접한 관계를 밝혀냈습니다. 장내 미생물 구성의 불균형은 ASD의 발병 기전에 중요한 역할을 합니다.

자폐증의 비분자 바이오마커

연구 중인 비분자 바이오마커의 수는 적지만, 이러한 측정은 균형 잡힌 검사를 제공하고 ASD 진단에 도움을 줄 수 있습니다.

• 신경영상 바이오마커: ASD 진단에 도움이 될 수 있는 두 가지 유형의 신경영상 바이오마커가 있습니다. 첫 번째는 구조적 이미징입니다. 여러 종단 MRI 연구에서 자폐증과 6~12개월에 피질 표면이 과도하게 확장되거나 브로카 영역과 베르니케 영역의 이상과 같은 뇌의 구조적 변화 사이의 연관성이 확인되었습니다. 이러한 연구는 조기 진단을 위한 전향적 이미징 바이오마커를 제공합니다.

신경영상 바이오마커의 또 다른 유형은 기능적 이미징입니다. 휴식 상태 기능적 MRI(fMRI)는 특정 작업의 유무에 따른 뇌의 기능적 연결성과 활동을 포착하는 데 중추적인 역할을 하며, 이를 통해 자폐증의 신경 메커니즘에 대한 심층적인 통찰력을 제공합니다. 구조적 이미징과 마찬가지로 기능적 이미징도 조기 진단에 활용될 수 있습니다.

• 신경생리학적 바이오마커: 뇌파검사(EEG)는 뇌 활동을 감지하고 신경생리학적 상태를 분석하는 데 가장 많이 사용되는 도구입니다. 뇌파 측정값의 특정 주파수나 패턴 및 특징이 임상의가 수행한 자폐 스펙트럼 장애(ASD) 진단과 상관관계가 있는 것으로 나타났습니다. 이 연구들은 뇌파 측정이 자폐 스펙트럼 장애(ASD)의 조기 진단 마커로 활용될 수 있는 유용한 디지털 바이오마커를 도출할 수 있음을 시사합니다.
  

• 시선 추적 바이오마커: 이는 시각적 자극을 보고, 초점을 맞추고, 추적하는 동안 개인의 안구 운동 패턴을 관찰하고 분석하여 ASD의 지표를 식별하는 방법을 의미합니다. 여러 연구에 따르면 ASD 개인의 시각적 주의 패턴이 대조군과 비교하여 다르다는 것이 밝혀졌습니다. 이러한 차이는 ASD 개인의 사회적 장애와도 밀접하게 연관되어 있습니다.  

임상시험을 통해 자폐증 바이오마커의 획기적인 발전을 이룰 수 있습니다

2024년 11월 현재 ASD 바이오마커에 대한 관찰 임상시험은 59건, 중재 임상시험은 107건입니다. 중재 임상시험 중 40건이 1상 또는 2상 단계에 있으며, 3건은 후기 단계에 도달했습니다.

표 1: ASD 바이오마커의 후기 단계 임상시험. 출처: ClinicalTrials.gov.

임상적으로 인정된 바이오마커가 곧 더 널리 사용되기 위해 식별될 수 있습니다. 그러나 ASD 바이오마커와 관련된 가장 큰 도전 과제는 ASD 개인의 이질성으로 인해 연구 간 재현성이 부족하다는 점입니다.  

연구를 위해 아동의 대조군을 식별하는 것도 어렵습니다. 바이오마커 연구에 이상적인 대조군은 ASD 코호트와 같은 연령이지만 ASD와 관련이 없는 발달 지연이 있는 아동일 것입니다. 일반적으로 이러한 연구에 포함된 대조군은 형제자매가 아닌, 일반적으로 발달 중인 아동으로, 이는 항상 임상적으로 관련 집단은 아닙니다.

임상 연구의 이러한 장애물을 극복하려면 시간과 노력이 필요하겠지만, ASD 바이오마커에 대한 유망한 데이터는 더 나은 진단 및 치료 옵션이 가까워졌다는 것을 의미합니다. ASD 진단의 유병률이 아직 완전히 이해되지 않은 놀라운 속도로 증가함에 따라, 연구자와 임상의가 ASD를 진단하고 다양한 환자에게 적합한 치료법을 찾는 것이 중요합니다. 정량화가 가능한 바이오마커의 특성은 임상의에게 중요한 도구를 제공할 수 있습니다.