自闭症谱系障碍（ASD）是一种神经发育障碍，其影响范围广泛，主要涉及行为、沟通和社交技能。ASD 曾被视为一种罕见疾病，20 世纪 70 年代的患病率记录为每 10,000 人中有 3-4 例。目前，全球约有 1% 的全球人口 被估计患有自闭症。这意味着在过去几十年中，患病率增加了 20 到 30 倍。
目前的研究正致力于探究导致这一增长的驱动因素，其中可能包括诊断标准的变化、意识与筛查的普及，甚至环境因素。有助于诊断的一个关键领域是发现与 ASD 相关的生物标志物。生物标志物提供了一种客观的方法来识别和测量生物学差异，不仅可用于多种诊断目的，还可用于预测治疗潜力。
尽管 ASD 的诊断方法随着时间的推移不断演变，但 DSM-5 中使用的标准仍以行为学为主，且往往具有主观性。鉴于症状和病情严重程度的差异性，确定有效的治疗方法也是一项挑战（图 2）
研究人员指出，各种生物标志物在早期 癌症检测 以及识别阿尔茨海默病和 阿尔茨海默病 和帕金森病等神经退行性疾病方面发挥着重要作用。他们目前发现，与自闭症相关的生物标志物可用于筛查自闭症高危患者，协助进行早期诊断以实现更有效的干预，并将患者分为不同亚组，从而更好地预测患者对不同药物的反应。这些进展能为临床医生提供关键见解，并为患者提供更好的整体护理。
我们对 CAS Content CollectionTM（全球最大的由人工收录的科学信息库）进行了分析，发现过去十年中，有关自闭症谱系障碍（ASD）生物标志物的出版物数量显著增加（见图 3）。
哪些类型的生物标志物可用于识别自闭症？
ASD 生物标志物可分为非分子和分子两类。如图 4 所示，分子生物标志物在文献中更为常见（占文献总数的 92%），而非分子生物标志物所占比例较小（8%）。非分子生物标志物被认为是主观的，而分子生物标志物则更具客观性和可测量性。
图 3 展示了已识别的自闭症相关生物标志物的文献出版趋势。我们还观察到大量与潜在生物标志物相关的文献，这些标志物尚需在未来通过更全面的研究来确认为 ASD 生物标志物。
自闭症的分子生物标志物
目前，研究人员正在对多种类型的自闭症谱系障碍（ASD）分子生物标志物进行研究。让我们通过 CAS Content CollectionTM 来审视这些在文献中具有重要地位的分类：
- 遗传生物标志物： ASD 似乎具有很高的遗传性，因此，研究人员正在探索许多潜在的遗传生物标志物。研究表明，遗传因素可追溯至 超过 50% 的自闭症病例。迄今为止，已有 400 多种基因被报道与 ASD 表型相关。我们在 CAS Content CollectionTM 中确定了与 ASD 出版物相关的主要基因（见图 5）。
与 ASD 最相关的基因是 FMR-1 基因 （脆性 X 智力低下 1 基因），该基因与脆性 X 综合征（FXS）有关。约 50% 的男性 FXS 患者和 20% 的女性 FXS 患者符合 DSM-5 的 ASD 诊断标准。外显子 5、10 和 11 中的单核苷酸多态性（SNPs）也被 证实 与 ASD 相关。其他一些与 ASD 相关的关键基因包括 PTCHD1、HOX、CHD2、CHD8、FOXP2、SHANK3、OXTR、PTEN、CHD2 和 NL3。这些基因在 大脑发育和功能中发挥着多种作用 ，影响着 ASD 患者的行为、交流和认知能力。
自闭症遗传学的复杂性表明，可能存在多种导致该疾病的途径。这意味着它不仅是一种简单的遗传模式，还涉及不同基因与环境因素之间的复杂相互作用。目前越来越多的证据 表明 ，与 ASD 相关的大部分遗传风险可能源于 SNPs 和拷贝数变异，而非特定的单基因突变或其他单基因综合征。遗传标记是极具前景的早期诊断工具，并可能识别出可用于药物干预的遗传途径。此外，SNPs 有潜力根据症状严重程度对 ASD 患者进行分层。
- 免疫学生物标志物： 多项荟萃分析研究已 确定了 预测性标志物，如母体胎儿脑导向自身抗体和叶酸受体 α 自身抗体。研究人员还 发现 自闭症患者体内炎症标志物水平升高，例如干扰素-γ、白细胞介素-1β、白细胞介素-6、肿瘤坏死因子-α 和趋化因子。尽管如此，神经炎症究竟是自闭症的致病因素，还是由氧化应激等其他生物过程引起的下游效应，目前尚不明确。
- 代谢生物标志物： 自闭症与多种代谢变异相关，但这些代谢紊乱与该疾病病理生理学之间的确切关联尚未完全明确。不过，一些代谢标志物正逐渐成为潜在的诊断指标。
多项基于液相色谱/质谱的大规模代谢组学研究已 表明 自闭症患者存在嘌呤代谢、ATP 相关嘌呤能信号传导、脂肪酸氧化异常，以及乳酸、甘油、胆固醇和神经酰胺等生理应激分子水平升高。与能量、神经递质、支链氨基酸（BCAA）以及氨基酰-tRNA 生物合成相关的代谢通路变化也 被证实 与自闭症的严重程度相关。线粒体代谢功能障碍导致的电子传递链活性异常和能量代谢受损，也是诱发自闭症的因素之一。
该领域近期的研究重点在于确定代谢生物标志物簇之间的关系及其互联性，并将其用于自闭症的亚组划分。代谢组学研究正致力于利用某些分子（如苏拉明，CAS RN: 145-63-1；或萝卜硫素，CAS RN: 4478-93-7）作为治疗自闭症的药物干预手段。代谢组学研究还有助于确定自闭症患者的治疗方案；例如，初步证据表明，肉碱水平较低或与支链氨基酸（BCAA）相关的表型儿童，可能受益于肉碱或支链氨基酸的补充。
- 氧化应激生物标志物： 多项研究已 证实 自闭症与氧化应激相关的生理异常之间存在相关性，例如脂质过氧化产物浓度升高以及 降低 脑组织中的谷胱甘肽储备能力。随后，脂质过氧化副产物如丙二醛（MDA；CAS RN®: 542-78-9）、4-羟基-2-壬烯醛（CAS RN®: 75899-68-2）和 F2-异前列腺素正逐渐成为自闭症谱系障碍（ASD）早期诊断的潜在生物标志物。
此外，还可能存在正 相关性 ，即血浆 MDA 水平升高与 ASD 严重程度相关。另一个重要且可靠的 ASD 新兴生物标志物是 GSH/GSSG 氧化还原比，其具有高灵敏度和可重复性。这些潜在的生物标志物可用于早期诊断和评估，并辅助药物或营养治疗干预。通过增强抗氧化酶系统的功能，可以减轻 ASD 患者所经历的氧化应激损伤，从而可能降低症状的严重程度。
- 表观遗传生物标志物： 除了遗传因素外，了解表观遗传调节因子在 ASD 中的作用同样重要。研究表明，差异化 DNA 甲基化模式与 ASD 相关基因之间存在关联。另一项组蛋白乙酰化组全基因组关联研究已 鉴定出 在 ≥68% 的 ASD 病例中，前额叶皮层和颞叶皮层存在共同的乙酰化组特征。得益于深入的分析，与 ASD 行为水平相关的循环游离 microRNA 正被评估为 ASD 的诊断标志物。
- 肠道微生物组生物标志物： 过去几年中，了解肠道微生物群在 ASD 发病机制中的作用已成为一个重要的研究领域。研究 表明 ASD 患者的肠道微生物群组成存在失调，例如 拟杆菌门 或 厚壁菌门 增加，或者 粪球菌属 和 双歧杆菌属减少 属。值得注意的是，在 拟杆菌属 家族和 毛螺菌科中，微生物数量的减少与自闭症谱系障碍（ASD）患者的神经发育水平及社交障碍等行为症状相关。
肠道微生物群的活动会产生多种代谢产物，这些产物在调节大脑功能方面发挥着关键作用，例如 短链脂肪酸 和丙酸。此外，研究已 揭示 了肠道微生物群组成与神经递质（如γ-氨基丁酸（GABA；CAS RN®: 56-12-2）、血清素（CAS RN®: 50-67-9）和多巴胺（CAS RN®: 51-61-6））之间的密切关系。因此，肠道微生物群组成的失衡在 ASD 的发病机制中起着至关重要的作用。
自闭症的非分子生物标志物
尽管针对非分子生物标志物的研究相对较少，但这些测量指标可以提供全面的检查，并有助于 ASD 的诊断：
- 神经影像学生物标志物： 有两种神经影像学生物标志物可辅助 ASD 诊断。第一种是结构成像。多项纵向 MRI 研究已 确定 了 ASD 与大脑结构变异之间的联系，例如 6-12 个月大时皮层表面的过度扩张，或布罗卡氏区（Broca’s area）和韦尼克区（Wernicke’s area）的异常。此类研究为早期诊断提供了前瞻性的影像学生物标志物。
另一种神经影像学生物标志物是 功能性 成像。静息态功能性磁共振成像（fMRI）在捕捉大脑在有或无特定任务状态下的功能连接和活动方面发挥着关键作用，从而为深入了解自闭症谱系障碍（ASD）的神经机制提供了洞察。与结构成像一样，功能成像也可用于早期诊断。
- 神经生理学生物标志物： 脑电图（EEG）是检测大脑活动和分析神经生理状况最常用的工具。研究表明，脑电图读数中的某些频率、模式和特征与 相关 临床医生做出的 ASD 诊断。这些研究表明，脑电图测量结果可用于推导出某些有用的数字生物标志物，这些标志物可作为 ASD 的早期诊断指标。
- 眼动追踪生物标志物： 这是一种通过观察和分析个体在观看、聚焦和追踪视觉刺激时的眼球运动模式，来识别 ASD 指标的方法。多项研究已 表明 与对照组相比，ASD 个体表现出不同的视觉注意力模式。这些差异也与 ASD 个体的社交障碍密切相关。
临床试验有望推动自闭症生物标志物的突破
截至 2024 年 11 月，针对 ASD 生物标志物的观察性试验有 59 项，干预性试验有 107 项。在干预性试验中，40 项处于第一阶段或第二阶段，三项已进入后期阶段：
表 1： ASD 生物标志物的后期临床试验。来源： ClinicalTrials.gov。
临床认可的生物标志物可能很快会被确定并投入更广泛的使用。然而，ASD 生物标志物面临的最大挑战是，由于 ASD 个体存在异质性，导致研究结果的可重复性较差。
为研究确定儿童对照群体也很困难。生物标志物研究的理想对照群体应是与 ASD 队列年龄相同但患有与 ASD 无关的发育迟缓的儿童。通常，此类研究纳入的对照群体是非同胞的典型发育儿童，这并不总是具有临床相关性的群体。
克服这些临床研究障碍需要时间和努力，但我们目前掌握的关于 ASD 生物标志物的有前景的数据意味着，更好的诊断和治疗方案可能指日可待。随着 ASD 诊断率以尚未完全明确的惊人速度增长，研究人员和临床医生寻找更有效的 ASD 诊断方法并确定适合不同患者的治疗方案至关重要。生物标志物的可量化特性可能为临床医生提供实现这一目标的关键工具。
