El trastorno del espectro autista (TEA) es un trastorno del neurodesarrollo con un amplio espectro de repercusiones que afectan principalmente a las habilidades conductuales, comunicativas y sociales. El TEA se consideraba antiguamente una afección poco frecuente, con una prevalencia registrada de 3 a 4 por cada 10 000 personas en la década de 1970. Actualmente, se estima que alrededor del 1% de la población mundial padece autismo. Esto representa un aumento de 20 a 30 veces en las últimas décadas.
La investigación en curso intenta comprender los factores que impulsan este aumento, entre los que podrían incluirse los cambios en los criterios diagnósticos, una mayor concienciación y cribado, e incluso factores ambientales. Un área clave que puede ayudar en el diagnóstico es el descubrimiento de biomarcadores relacionados con el TEA. Los biomarcadores proporcionan una forma objetiva de identificar y medir las diferencias biológicas para numerosos fines diagnósticos, así como para predecir el potencial terapéutico.
Aunque los métodos para diagnosticar el TEA han evolucionado con el tiempo, los criterios utilizados en el DSM-5 siguen siendo principalmente conductuales y a menudo subjetivos. Identificar tratamientos eficaces también supone un reto, dada la variabilidad de los síntomas y la gravedad de la afección (Figura 2)
Los investigadores han observado que diversos biomarcadores han desempeñado un papel importante en la detección precoz del cáncer y en la identificación de enfermedades neurodegenerativas como el Alzheimer y el Parkinson. Actualmente, están descubriendo que los biomarcadores relacionados con el autismo pueden utilizarse para realizar pruebas de cribado a pacientes con alto riesgo de autismo, ayudar a un diagnóstico más temprano para una intervención más eficaz y clasificar a los pacientes en subgrupos para predecir mejor la respuesta a diferentes medicamentos. Estos avances pueden proporcionar información fundamental a los clínicos y mejorar la atención general a los pacientes.
Hemos examinado la CAS Content CollectionTM, el mayor repositorio de información científica curado por humanos, y hemos observado un marcado aumento de las publicaciones relacionadas con los biomarcadores del TEA en la última década (véase la Figura 3).
¿Qué tipos de biomarcadores pueden utilizarse para identificar el autismo?
Los biomarcadores del TEA pueden clasificarse en no moleculares y moleculares. Como se observa en la Figura 4, los biomarcadores moleculares son mucho más comunes en la literatura (92% del total de documentos), mientras que los no moleculares representan una parte mucho menor (8%). Los biomarcadores no moleculares se consideran subjetivos, mientras que los moleculares son más objetivos y medibles.
La Figura 3 muestra las tendencias de publicación de documentos sobre biomarcadores identificados relacionados con el autismo. También hemos observado numerosos documentos relacionados con posibles biomarcadores que aún deben confirmarse como biomarcadores del TEA en el futuro mediante estudios más exhaustivos.
Biomarcadores moleculares del autismo
Se están investigando numerosos tipos de biomarcadores moleculares del TEA. Analicemos las agrupaciones basadas en su relevancia en la literatura científica, a través de la CAS Content Collection:
- Biomarcadores genéticos: El TEA parece tener una alta heredabilidad y, como resultado, los investigadores están estudiando muchos biomarcadores genéticos potenciales. Los estudios han demostrado que los factores genéticos pueden rastrearse en más del 50% de los casos de autismo y, hasta la fecha, se ha informado que más de 400 genes están asociados con los fenotipos del TEA. Hemos identificado los principales genes asociados con las publicaciones sobre el TEA en la CAS Content Collection (véase la Figura 5)
El gen más asociado con el TEA es el gen FMR-1 (gen 1 del retraso mental frágil ligado al cromosoma X), que está relacionado con el síndrome del cromosoma X frágil (SXF). Alrededor del 50% de los varones y el 20% de las mujeres con SXF cumplen los criterios diagnósticos del DSM-5 para el TEA. También se ha demostrado que los polimorfismos de nucleótido único (SNP) en los exones 5, 10 y 11 están asociados con el TEA. Otros genes clave vinculados al TEA incluyen PTCHD1, HOX, CHD2, CHD8, FOXP2, SHANK3, OXTR, PTEN, CHD2 y NL3. Estos genes desempeñan diversas funciones en el desarrollo y funcionamiento cerebral, influyendo en las capacidades conductuales, comunicativas y cognitivas de las personas con TEA.
La complejidad de la genética del autismo sugiere que pueden existir múltiples vías que contribuyen a su desarrollo. Esto implica no solo un patrón de herencia simple, sino interacciones complejas entre diferentes genes y factores ambientales. Actualmente, existe una creciente evidencia que sugiere que la mayor parte del riesgo genético asociado con el TEA puede deberse a los SNP y a las variantes del número de copias, en lugar de a mutaciones específicas de un solo gen u otros síndromes monogénicos. Los marcadores genéticos son herramientas de diagnóstico precoz prometedoras y pueden identificar vías genéticas para dirigir intervenciones farmacológicas. Además, los SNP pueden utilizarse potencialmente para estratificar a los pacientes con TEA según la gravedad de los síntomas.
- Biomarcadores inmunológicos: Varios estudios de metaanálisis han identificado marcadores predictivos como los autoanticuerpos maternos dirigidos contra el cerebro fetal y el autoanticuerpo del receptor de folato alfa. Los investigadores también han descubierto niveles elevados de marcadores inflamatorios en personas con TEA, como el interferón-γ, la interleucina-1β, la interleucina-6, el factor de necrosis tumoral-α y las quimiocinas. No obstante, todavía no está claro si la neuroinflamación es un factor causal del TEA o un efecto secundario derivado de otros procesos biológicos, como el estrés oxidativo.
- Biomarcadores metabólicos: El TEA está asociado con muchas variaciones en el metabolismo, pero las correlaciones exactas de estas alteraciones metabólicas con la fisiopatología del trastorno no se comprenden del todo. Sin embargo, varios marcadores metabólicos están emergiendo como posibles herramientas de diagnóstico.
Varios estudios metabolómicos a gran escala basados en cromatografía líquida/espectrometría de masas han demostrado que las personas con TEA presentan alteraciones en el metabolismo de las purinas, en la señalización purinérgica relacionada con el ATP, en la oxidación de ácidos grasos y un aumento de moléculas de estrés fisiológico como lactato, glicerol, colesterol y ceramidas. También se ha demostrado que los cambios en las vías metabólicas relacionadas con la energía, los neurotransmisores y los aminoácidos de cadena ramificada (BCAA), así como la biosíntesis de aminoacil-ARNt, están asociados con la gravedad del TEA. Las actividades anormales de la cadena de transporte de electrones y el metabolismo energético deteriorado, debido a una disfunción del metabolismo mitocondrial, también contribuyen al TEA.
Los esfuerzos recientes en el campo se centran en identificar la relación entre los grupos de biomarcadores metabólicos, su interconectividad y su uso en la subclasificación del autismo. Los estudios metabolómicos se centran en el uso de ciertas moléculas, como la suramina (N.º CAS: 145-63-1) o el sulforafano (N.º CAS: 4478-93-7), como intervenciones farmacológicas para tratar el TEA. Los estudios metabolómicos también pueden ayudar a determinar los enfoques terapéuticos en personas con TEA; por ejemplo, la evidencia preliminar sugiere que los niños con fenotipos asociados a niveles bajos de carnitina o BCAA pueden beneficiarse de la suplementación con carnitina o BCAA.
- Biomarcadores de estrés oxidativo: Varios estudios han establecido una correlación entre el TEA y anomalías fisiológicas vinculadas al estrés oxidativo, como una mayor concentración de productos de peroxidación lipídica y una reducción de la capacidad de reserva de glutatión en el tejido cerebral. Posteriormente, los subproductos de la peroxidación lipídica como el malondialdehído (MDA; N.º CAS: 542-78-9), el 4-hidroxi-2-nonenal (N.º CAS: 75899-68-2) y el F2-isoprostano están emergiendo como posibles biomarcadores para el diagnóstico precoz del TEA.
También existe una posible correlación positiva entre los niveles elevados de MDA en plasma y la gravedad del TEA. Otro biomarcador emergente importante y fiable para el TEA, con alta sensibilidad y repetibilidad, es la relación redox GSH/GSSG. Estos posibles biomarcadores podrían utilizarse para el diagnóstico precoz y la evaluación, así como para ayudar en las intervenciones de tratamiento farmacológico o nutricional. Al mejorar la funcionalidad del sistema enzimático antioxidante, es posible disminuir el daño por estrés oxidativo que experimentan los pacientes con TEA, reduciendo así potencialmente la gravedad de los síntomas.
- Biomarcadores epigenéticos: Junto con los componentes genéticos, es igualmente importante comprender el papel de los reguladores epigenéticos en el TEA. Los estudios han indicado una asociación entre los patrones diferenciales de metilación del ADN y los genes relacionados con el TEA. Otro estudio de asociación del acetiloma de histonas a escala genómica ha identificado una firma de acetiloma colectiva en ≥68% de los casos de TEA en la corteza prefrontal y temporal. Los microARN circulantes libres de células se han asociado con los niveles de conductas propias del TEA y ahora se están evaluando como marcadores diagnósticos del TEA gracias a un perfilado exhaustivo.
- Biomarcadores de la microbiota intestinal: En los últimos años, comprender el papel de la microbiota intestinal en la patogenia del TEA se ha convertido en un área de investigación destacada. Los estudios han indicado que existe una desregulación en la composición de la microbiota intestinal en personas con TEA, como un aumento en el filo Bacteroidetes o el filo Firmicutes o una disminución en los géneros Coprococcus y Bifidobacterium. Cabe destacar que, dentro de la familia Bacteroides y Lachnospiraceae, las cantidades microbianas reducidas se correlacionan con los niveles de desarrollo neurológico y los síntomas conductuales, como el deterioro social en pacientes con TEA.
La actividad de la microbiota intestinal genera diversos metabolitos que desempeñan un papel crucial en la regulación de la función cerebral, como los ácidos grasos de cadena corta y el ácido propiónico. Además, la investigación ha revelado una estrecha relación entre la composición de la microbiota intestinal y neurotransmisores como el ácido gamma-aminobutírico (GABA; N.º CAS: 56-12-2), la serotonina (N.º CAS: 50-67-9) y la dopamina (N.º CAS: 51-61-6). Por tanto, el desequilibrio en la composición de la microbiota intestinal desempeña un papel vital en la patogenia del TEA.
Biomarcadores no moleculares del autismo
Aunque se investigan menos biomarcadores no moleculares, estas mediciones pueden proporcionar un examen completo y ayudar en el diagnóstico del TEA:
- Biomarcadores de neuroimagen: Existen dos tipos de biomarcadores de neuroimagen que pueden ayudar con el diagnóstico del TEA. El primero es la imagen estructural. Múltiples estudios longitudinales de resonancia magnética han identificado conexiones entre el TEA y variaciones estructurales en el cerebro, como una expansión excesiva de la superficie cortical a los 6-12 meses o anomalías en el área de Broca y el área de Wernicke. Dichos estudios proporcionan biomarcadores de imagen prospectivos para el diagnóstico precoz.
El otro tipo de biomarcador de neuroimagen es la imagen funcional. La resonancia magnética funcional (fMRI) en estado de reposo desempeña un papel fundamental en la captura de la conectividad y la actividad funcional dentro del cerebro en presencia o ausencia de tareas específicas, proporcionando así una visión profunda de los mecanismos neuronales del TEA. Al igual que la imagen estructural, la imagen funcional también puede utilizarse para el diagnóstico precoz.
- Biomarcadores neurofisiológicos: La electroencefalografía (EEG) es la herramienta más utilizada para detectar la actividad cerebral y analizar las condiciones neurofisiológicas. Se ha demostrado que ciertas frecuencias o patrones y características en las lecturas de EEG están correlacionados con los diagnósticos de TEA realizados por los médicos. Estos estudios sugieren que las mediciones de EEG pueden utilizarse para derivar ciertos biomarcadores digitales útiles que pueden servir como marcadores de diagnóstico precoz del TEA.
- Biomarcadores de seguimiento ocular: Se refieren a un método para identificar indicadores de TEA mediante la observación y el análisis de los patrones de movimiento ocular de las personas mientras observan, se enfocan y siguen estímulos visuales. Varios estudios han indicado diferentes patrones de atención visual en personas con TEA en comparación con los grupos de control. Estas diferencias también están estrechamente correlacionadas con los deterioros sociales en las personas con TEA.
Los ensayos clínicos podrían suponer un avance en los biomarcadores del autismo
A fecha de noviembre de 2024, existían 59 ensayos observacionales y 107 ensayos de intervención sobre biomarcadores del TEA. De los ensayos de intervención, 40 se encuentran en fase I o II, y tres han alcanzado las fases finales:
Table 1: Late-phase clinical trials of ASD biomarkers. Source: ClinicalTrials.gov.
Es posible que pronto se identifiquen biomarcadores aceptados clínicamente para su uso generalizado. Sin embargo, el mayor desafío de los biomarcadores del TEA ha sido la reproducibilidad entre estudios debido a la heterogeneidad presente en las personas con TEA.
Identificar poblaciones de control de niños para los estudios también resulta difícil. La población de control ideal para los estudios de biomarcadores serían niños de la misma edad que la cohorte con TEA, pero con retrasos en el desarrollo no relacionados con el TEA. Por lo general, la población de control incluida en estos estudios son niños sin parentesco y con un desarrollo típico, lo cual no siempre constituye una población clínicamente relevante.
Superar estos obstáculos en la investigación clínica requerirá tiempo y esfuerzo, pero los prometedores datos de los que disponemos sobre los biomarcadores del TEA sugieren que pronto podríamos contar con mejores opciones de diagnóstico y tratamiento. Ante el aumento de la prevalencia del diagnóstico de TEA a ritmos alarmantes y aún no comprendidos del todo, es vital que investigadores y clínicos encuentren métodos más eficaces para diagnosticar el TEA e identificar qué tratamientos son adecuados para cada paciente. La naturaleza cuantificable de los biomarcadores puede proporcionar a los clínicos las herramientas fundamentales para lograrlo.
