Los biomarcadores muestran potencial para mejorar el diagnóstico y el tratamiento del autismo

El trastorno del espectro autista (TEA) es un trastorno del desarrollo neurológico con un amplio espectro de efectos, que afectan principalmente a las habilidades conductuales, comunicativas y sociales. En el pasado, el TEA se consideraba una afección poco frecuente, con una prevalencia registrada de 3-4 de cada 10 000 personas en la década de 1970. En la actualidad, se estima que alrededor del 1 % de la población mundial tiene autismo, lo que representa un aumento de 20 a 30 veces en solo unas décadas.

Las investigaciones en curso tratan de comprender los factores que impulsan este aumento, entre los que pueden figurar cambios en los criterios de diagnóstico, una mayor sensibilización y detección, e incluso factores ambientales. Un área clave que puede contribuir al diagnóstico es el descubrimiento de biomarcadores relacionados con el TEA. Los biomarcadores proporcionan una forma objetiva de identificar y medir las diferencias biológicas con numerosos fines diagnósticos, así como de predecir el potencial terapéutico.

Aunque los métodos para el diagnóstico de TEA han evolucionado con el tiempo, los criterios utilizados en el DSM-5 siguen siendo principalmente conductuales y, a menudo, subjetivos. Identificar tratamientos eficaces también supone un desafío, dada la variabilidad de los síntomas y la gravedad de la afección (Figura 2)  

Los investigadores han observado que diversos biomarcadores han desempeñado un papel importante en la detección precoz del cáncer y la identificación de enfermedades neurodegenerativas como el alzhéimer y el párkinson. Ahora están descubriendo que los biomarcadores relacionados con el autismo pueden utilizarse para detectar pacientes con alto riesgo de autismo, facilitar la obtención de un diagnóstico más precoz para aplicar una intervención más eficaz y clasificar a los pacientes en subgrupos con vistas a predecir mejor la respuesta a diferentes medicamentos. Estos avances pueden proporcionar información fundamental a los médicos y mejorar la atención sanitaria general de los pacientes.

Examinamos la Colección de contenidos CAS^TM, el mayor repositorio de información científica catalogada por humanos, y encontramos un notable aumento de las publicaciones relacionadas con los biomarcadores del TEA en la última década (véase la Figura 3).  

¿Qué tipos de biomarcadores se pueden emplear para identificar el autismo?

Los biomarcadores del TEA pueden clasificarse en no moleculares y moleculares. Como se observa en la Figura 4, los biomarcadores moleculares son mucho más comunes en la literatura (92 % del total de documentos), mientras que los no moleculares representan una proporción mucho menor (8 %). Los biomarcadores no moleculares se consideran subjetivos, mientras que los moleculares son más objetivos y cuantificables.

La Figura 3 muestra las tendencias de publicación de documentos sobre biomarcadores relacionados con el autismo identificados. También observamos numerosos documentos relacionados con posibles biomarcadores, que deberán confirmarse como biomarcadores del TEA en el futuro mediante estudios exhaustivos.

Biomarcadores moleculares del autismo

Se están investigando numerosos tipos de biomarcadores moleculares del TEA. Examinemos las agrupaciones en función de su prominencia en la literatura, a través de la Colección de contenidos CAS:

• Biomarcadores genéticos: el TEA parece tener un componente hereditario significativo, por lo que los investigadores están estudiando muchos biomarcadores genéticos potenciales. Los estudios han demostrado que los factores genéticos están implicados en más del 50 % de los casos de autismo y, hasta la fecha, se han descrito más de 400 genes asociados a fenotipos del TEA. Hemos identificado los principales genes asociados al TEA en las publicaciones de la Colección de contenidos CAS (véase la Figura 5). 

El gen más asociado al TEA es el gen FMR-1 relacionado con el síndrome de X frágil (FXS). Alrededor del 50 % de los varones con FXS y el 20 % de las mujeres con FXS cumplen los criterios diagnósticos del DSM-5 para el TEA. También se ha demostrado que los polimorfismos de un solo nucleótido (SNP) en los exones 5, 10 y 11 están asociados con el TEA. Otros genes clave relacionados con el TEA son PTCHD1, HOX, CHD2, CHD8, FOXP2, SHANK3, OXTR, PTEN, CHD2 y NL3. Estos genes desempeñan diversas funciones en el desarrollo y el funcionamiento del cerebro, lo que influye en las capacidades conductuales, comunicativas y cognitivas de las personas con TEA.

La complejidad de la genética del autismo sugiere que a su aparición pueden contribuir múltiples vías, lo que implica no solo un patrón de herencia simple, sino también interacciones complejas entre diferentes genes y factores ambientales. Cada vez son más las pruebas que sugieren que la mayor parte del riesgo genético asociado al TEA puede deberse a SNP y variantes del número de copias, más que a mutaciones específicas de un solo gen u otros síndromes monogénicos. Los marcadores genéticos son herramientas prometedoras para el diagnóstico precoz y pueden identificar vías genéticas para dirigir intervenciones farmacológicas. Además, los SNP pueden utilizarse para estratificar a los pacientes con TEA en función de la gravedad de sus síntomas.

• Biomarcadores inmunitarios: Varios metaanálisis han identificado marcadores predictivos, como los autoanticuerpos maternos dirigidos al cerebro fetal y los autoanticuerpos contra el receptor alfa del folato. Los investigadores también han descubierto niveles elevados de marcadores inflamatorios en personas con TEA, como interferón-γ, interleucina-1β, interleucina-6, factor de necrosis tumoral-α y quimiocinas. No obstante, aún no está claro si la neuroinflamación es un factor causante del TEA o un efecto secundario debido a otros procesos biológicos, como el estrés oxidativo. 

• Biomarcadores metabólicos: el TEA se asocia con muchas variaciones del metabolismo, pero las correlaciones exactas de estas alteraciones metabólicas con la fisiopatología del trastorno no se comprenden bien. Sin embargo, están surgiendo varios marcadores metabólicos como posibles diagnósticos. 

Varios estudios metabolómicos a gran escala basados en cromatografía líquida y espectrometría de masas han demostrado que las personas con TEA presentan alteraciones en el metabolismo de la purina, la señalización purinérgica relacionada con el ATP, la oxidación de los ácidos grasos y un aumento de las moléculas de estrés fisiológico como el lactato, el glicerol, el colesterol y las ceramidas. También se ha demostrado que los cambios en las vías metabólicas relacionadas con la energía, los neurotransmisores y los aminoácidos de cadena ramificada (BCAA), así como la biosíntesis de aminoacil-ARNt, están asociados a la gravedad del TEA. Las actividades anómalas en la cadena de transporte de electrones y el metabolismo energético alterado, debido al metabolismo mitocondrial disfuncional, también contribuyen al TEA.

Los trabajos recientes en este campo se centran en identificar la relación entre los grupos de biomarcadores metabólicos, su interconectividad y su uso en la subdivisión de subgrupos de autismo. Los estudios metabolómicos se centran en el uso de determinadas moléculas, como la suramina (CAS RN: 145-63-1) o el sulforafano (CAS RN: 4478-93-7), como intervenciones farmacológicas para tratar el TEA. Los estudios metabolómicos también pueden ayudar a determinar los enfoques terapéuticos en personas con TEA; por ejemplo, las pruebas preliminares sugieren que los niños con fenotipos asociados a niveles bajos de carnitina o BCAA pueden beneficiarse de la suplementación con carnitina o BCAA.

• Biomarcadores del estrés oxidativo: varios estudios han establecido una correlación entre el TEA y las anomalías fisiológicas relacionadas con el estrés oxidativo, como el aumento de la concentración de productos de peroxidación lipídica y la reducción de la capacidad de reserva de glutatión en el tejido cerebral. Posteriormente, los subproductos de la peroxidación lipídica, como el malondialdehído (MDA; CAS RN: 542-78-9), el 4-hidroxi-2-nonenal (CAS RN: 75899-68-2) y el F2-isoprostano, se anuncian como posibles biomarcadores para el diagnóstico precoz del TEA. 

También existe una posible correlación positiva entre los niveles elevados de MDA en plasma y la gravedad del TEA. Otro biomarcador emergente importante y fiable del TEA, con alta sensibilidad y repetibilidad, es la relación redox GSH/GSSG. Estos biomarcadores potenciales podrían utilizarse para el diagnóstico precoz y la evaluación, así como para agilizar intervenciones farmacológicas o nutricionales. Al mejorar la funcionalidad del sistema enzimático antioxidante, es posible reducir el daño por estrés oxidativo que sufren los pacientes con TEA, lo que podría reducir la gravedad de los síntomas.

• Biomarcadores epigenéticos: junto con los componentes genéticos, es igualmente importante comprender el papel de los reguladores epigenéticos en el TEA. Los estudios han indicado una asociación entre los patrones diferenciales de metilación del ADN y los genes relacionados con el TEA. Otro estudio de asociación del acetiloma de histonas ha identificado una firma acetilómica colectiva en ≥68 % de los casos de TEA en la corteza prefrontal y temporal. Los microARN circulantes libres de células se han asociado con niveles de conductas del TEA y ahora se están evaluando como marcadores diagnósticos del TEA, gracias a una elaboración de perfiles detallada. 

• Biomarcadores del microbioma intestinal: en los últimos años, la comprensión del papel de la microbiota intestinal en la patogénesis del TEA se ha convertido en un área de investigación destacada. Los estudios han indicado que existe una desregulación en la composición de la microbiota intestinal en personas con TEA, como un aumento de los filos Bacteroidetes o Firmicutes o una disminución de los géneros Coprococcus y Bifidobacterium. Cabe destacar que, dentro de la familia Bacteroides y Lachnospiraceae, la reducción de las cantidades microbianas se correlaciona con los niveles de desarrollo neurológico y los síntomas conductuales, como el deterioro social, en pacientes con TEA. 

La actividad de la microbiota intestinal genera diversos metabolitos que desempeñan un papel crucial en la regulación de la función cerebral, como los ácidos grasos de cadena corta y el ácido propiónico. Además, las investigaciones han revelado una estrecha relación entre la composición de la microbiota intestinal y neurotransmisores como el ácido gamma-aminobutírico (GABA; CAS RN: 56-12-2), la serotonina (CAS RN: 50-67-9) y la dopamina (CAS RN: 51-61-6). Por lo tanto, el desequilibrio en la composición de la microbiota intestinal tiene un papel fundamental en la patogénesis del TEA.

Biomarcadores no moleculares del autismo

Aunque se están investigando menos biomarcadores no moleculares, estas mediciones pueden proporcionar un examen completo y facilitar el diagnóstico del TEA:

• Biomarcadores de neuroimagen: existen dos tipos de biomarcadores de neuroimagen que pueden ayudar en el diagnóstico del TEA. El primero es el de las imágenes estructurales. Múltiples estudios longitudinales de resonancia magnética han identificado conexiones entre el TEA y variaciones estructurales en el cerebro, como la expansión excesiva de la superficie cortical a los 6-12 meses o anomalías en el área de Broca y el área de Wernicke. Estos estudios proporcionan biomarcadores de neuroimagen prospectivos para el diagnóstico precoz.

El otro tipo de biomarcador de neuroimagen es el de la imagen funcional. La resonancia magnética funcional en estado de reposo (fMRI) desempeña un papel fundamental en la captura de la conectividad funcional y la actividad dentro del cerebro en presencia o ausencia de tareas específicas, lo que proporciona una visión profunda de los mecanismos neuronales del TEA. Al igual que las imágenes estructurales, las funcionales también pueden utilizarse para el diagnóstico precoz.

• Biomarcadores neurofisiológicos: la electroencefalografía (EEG) es la herramienta más utilizada para detectar la actividad cerebral y analizar las condiciones neurofisiológicas. Se ha demostrado que ciertas frecuencias o patrones y características de las lecturas del EEG están correlacionados con los diagnósticos de TEA realizados por los médicos. Estos estudios sugieren que las mediciones del EEG pueden utilizarse para obtener ciertos biomarcadores digitales útiles, que pueden servir como marcadores de diagnóstico precoz del TEA.
  

• Biomarcadores de seguimiento ocular: se refieren a un método para identificar indicadores de TEA mediante la observación y el análisis de los patrones de movimiento ocular de las personas mientras ven, se concentran y siguen estímulos visuales. Varios estudios han indicado diferentes patrones de atención visual en personas con TEA, en comparación con los grupos de control. Estas diferencias también están estrechamente relacionadas con las deficiencias sociales de las personas con TEA. 

Los ensayos clínicos podrían conducir a avances en los biomarcadores del autismo

A partir de noviembre de 2024, había 59 ensayos observacionales y 107 ensayos de intervención para biomarcadores de TEA. Entre los ensayos de intervención, 40 están en fase I o fase II, y tres han alcanzado las fases posteriores:

Tabla 1: Ensayos clínicos en fase avanzada sobre biomarcadores del TEA. Fuente: ClinicalTrials.gov.

Es posible que pronto se identifiquen biomarcadores clínicamente aceptados para un uso más amplio. Sin embargo, el mayor reto de los biomarcadores del TEA ha sido la reproductibilidad entre estudios debido a la heterogeneidad presente en las personas con TEA. 

También es difícil identificar poblaciones infantiles de control para los estudios. La población de control ideal para los estudios de biomarcadores serían menores de la misma edad que la cohorte con TEA, pero con retrasos del desarrollo no relacionados con el TEA. Por lo general, la población de control incluida en estos estudios está formada por menores que no son hermanos, con un desarrollo típico, lo que no siempre es una población clínicamente significativa.

Superar estos obstáculos para la investigación clínica llevará tiempo y esfuerzo, pero los datos prometedores que tenemos sobre los biomarcadores del TEA indican que es posible que pronto dispongamos de mejores opciones de diagnóstico y tratamiento. Dado que la prevalencia del diagnóstico del TEA aumenta a un ritmo alarmante que aún no se comprende del todo, es fundamental que investigadores y médicos encuentren métodos más eficaces para diagnosticar el TEA e identificar tratamientos adecuados para cada paciente. La naturaleza cuantificable de los biomarcadores puede proporcionar a los médicos herramientas cruciales para ello.