执行摘要
- 糖尿病是全球增长最快的公共卫生危机之一，目前全球有 5.4 亿人受其影响，预计到 2045 年这一数字将达到 7.83 亿。其中 90% 以上为 2 型糖尿病，而 1 型糖尿病（一种由自身免疫系统破坏胰岛素分泌细胞导致的疾病）的发病率也在急剧上升，预计将从 2021 年的 800 万人增加到 2040 年的 1700 万人。
- 旨在恢复胰岛素分泌的细胞疗法已从概念走向临床。美国食品药品监督管理局（FDA）于 2023 年批准了 Lantidra，这是首款针对 1 型糖尿病的细胞疗法；Vertex Pharmaceuticals 公司的 VX-880（一种源自胚胎干细胞的胰岛细胞疗法）于 2024 年 11 月进入关键的 III 期临床试验，目前已招募 50 名患者。
- 目前针对糖尿病研究的三大类干细胞包括：成体干细胞（主要是间充质干细胞，即 MSCs）、诱导多能干细胞（iPSCs）和胚胎干细胞（ESCs）。每种干细胞在免疫原性、可扩展性、伦理来源和致瘤风险方面各有利弊，其中 MSCs 是目前针对 1 型和 2 型糖尿病研究最广泛的类型。
- 干细胞研究的范围正在超越胰岛素恢复，旨在解决糖尿病的慢性并发症，包括糖尿病足溃疡、肾病和心血管疾病，而这些领域正是传统血糖控制疗法效果有限的痛点。
糖尿病正迅速成为全球最紧迫的公共卫生危机之一。目前，全球有5.4亿人患有糖尿病，预计到2045年，这一数字将增加到7.83亿。其中超过90%的病例为2型糖尿病，包括胰岛素抵抗和胰岛β细胞功能障碍。
1型糖尿病，又称青少年糖尿病，是一种自身免疫性疾病，患者的胰腺中产生胰岛素的β细胞被破坏，其发病率也在以令人担忧的速度上升。2021年，全球有超过800万人患有1型糖尿病，预计到2040年，这一数字将增加到1700万。
如果糖尿病未得到妥善管理，会导致影响多个系统的慢性并发症，尤其是微血管疾病，如视网膜病变、肾病和神经病变，以及大血管疾病，包括心血管、脑血管和外周血管疾病，所有这些疾病都与高发病率和死亡率相关。2021年，糖尿病及糖尿病引起的肾病在全球范围内导致超过 200 万人死亡，约 11% 的心血管死亡病例与高血糖有关。
糖尿病研究领域正在发生哪些变化？
控制 1 型和 2 型糖尿病的传统方法包括持续监测血糖水平和保持健康的生活方式。1 型糖尿病患者必须每天注射胰岛素补充剂，而 2 型糖尿病患者则使用口服药物，如二甲双胍、磺脲类药物和 DPP-4 抑制剂。
随着这些疾病发病率的增加和全球人口整体老龄化，预计 2 型糖尿病的病例将进一步增加，这凸显了对更佳治疗方案的迫切需求。2022年，美国食品药品监督管理局 (FDA) 批准了 teplizumab 用于延缓 1 型糖尿病的发病，用于治疗 2 型糖尿病的 GLP-1 受体激动剂和 SGLT-2 抑制剂等新药也正在研发中。
然而，最近的突破进展涉及胰腺胰岛细胞疗法，目的在于恢复 1 型糖尿病患者的胰岛素分泌。21世纪初，科学家首次成功将干细胞分化为胰岛素分泌细胞，临床试验于2010年代启动。然而，直到2023年，美国食品药品监督管理局 (FDA) 才批准了 Lantidra，这是首款用于治疗1型糖尿病患者的细胞疗法。近期研究还表明，干细胞衍生的胰岛细胞具有恢复糖尿病患者分泌胰岛素的潜力，从而减少甚至消除对外源性胰岛素注射的需求。
目前正在开发的新策略是为了提高干细胞治疗的成功率和持久性，这些方法可能为 1 型和 2 型糖尿病带来更有效且持久的治疗方法。我们研究了全球权威的人工标引科学信息合集——CAS Content Collection™（CAS 内容合集），发现从2000年到2023年，与糖尿病干细胞治疗相关的出版物数量显著增加。
如图 1 所示，和 2 型糖尿病相比，与 1 型糖尿病以及干细胞疗法相关的出版物更多。此外，对于 1 型糖尿病，期刊文章占总文献的58%，专利占 42%。对于 2 型糖尿病，期刊文章的数量更高，达到 82%，而专利数量仅占 18%。
显示糖尿病治疗潜力的干细胞类型
干细胞是未分化的细胞，能够分化成不同的特化细胞。主要包括三种类型：
- 成体干细胞：存在于组织中的多能细胞，能够分化为有限的几种细胞类型，如造血干细胞（可以分化成各种类型的血细胞）和间充质干细胞（可以分化成骨、软骨和脂肪细胞）。
- 诱导多能干细胞 (iPSCs)：一种直接从成体（成熟）体细胞生成的多能干细胞。这些细胞被重新编程回胚胎样状态，使其能够分化成体内的任何细胞类型。
- 胚胎干细胞 (ESCs)：来自早期胚胎的多能细胞，可以分化成几乎任何类型的细胞。
我们分析了用于糖尿病治疗的干细胞类型，发现对于1型和2型糖尿病，成体干细胞是研究最持续的类型（见图 2）。在成体干细胞中，最突出的是间充质干细胞 (MSCs)，其次是神经干细胞、造血干细胞、胰腺干细胞和脐带血干细胞。
源自 ESCs 的治疗候选药物 VX-880 正在进入III期临床试验 (NCT04786262)。VX-880 是一种在研的由同种异体干细胞衍生的、完全分化的胰岛素分泌胰岛细胞疗法，旨在治疗 1 型糖尿病。该候选药物已取得令人鼓舞的成果，2024年11月 Vertex Pharmaceuticals 宣布启动了一项关键性III期试验，入组 50 名患者。这表明多种干细胞类型不仅可以治疗糖尿病，甚至有治愈糖尿病的潜力。
在对“CAS 内容合集”的分析中，我们发现了与1型和2型糖尿病研究中各类干细胞类型相关的文献发表趋势（见图3）。这两种类型的早期工作都研究了成体干细胞（主要是MSCs）和胚胎干细胞。然而，与ESCs相比，成体干细胞的研究呈现增长趋势。与iPSCs相关的文献也显示出这两种类型的稳定增长。而与外泌体相关的文献或研究，尽管仅从约十年前才开始发表，也呈现上升趋势。
各种干细胞类型的优势和局限性
- 间充质干细胞 (MSCs)：这些成体干细胞可从多种来源（骨髓、脂肪组织）中分离获得，由于缺乏主要组织相容性复合体II类 (MHC-II)，并且主要组织相容性复合体I类 (MHC-I) 表达水平较低，因此具有较低的免疫原性。它们能够调节免疫反应和炎症，且在临床应用中相对安全，肿瘤发生风险较低。然而，与多能干细胞相比，它们的分化潜能有限，且不同供体来源的细胞质量和活性可能存在不一致。此外，在体外很难维持其干细胞状态，这使得大规模应用面临挑战。最后，若其来源于人类供体，可能存在伦理问题。
- 诱导多能干细胞 (iPSCs)：由于iPSCs来源于体细胞，因此伦理问题较少，如果它们来自同一患者，还可以避免免疫排斥。就局限性而言，重新编程这些细胞可能既耗时又昂贵，且具有挑战性。此外，在重新编程过程中还存在基因突变的风险和高致瘤风险。
- 胚胎干细胞 (ESCs)：这些细胞展现出高再生潜能，并且已被充分表征和研究。它们具有高增殖率，因此适合大规模生产。然而，它们存在形成畸胎瘤的风险，并且其使用一直存在伦理争议。
每种干细胞都是重要研究的对象，我们在表 1 中进行了总结：
表 1：干细胞类型及关键研究发现
干细胞治疗的潜在进展和挑战
干细胞疗法可能用于治疗糖尿病引起的多种并发症。目前，传统的糖尿病治疗方法侧重于调节血糖水平，但在减少或治疗可能伴随该疾病的并发症方面效果不佳。
例如，近期的一项荟萃分析显示，愈合率、截肢率、疼痛评分和新血管生成率等多项指标证实，糖尿病足患者可以从干细胞疗法中受益。其他研究则致力于探索干细胞在糖尿病肾病和糖尿病患者心血管并发症中的作用机制和应用前景。
尽管干细胞在糖尿病治疗中具有巨大潜力，但仍存在几大挑战，可能会阻碍其广泛应用。其中特别令人担忧的是免疫排斥，尤其是当细胞来自另一个供体（同种异体来源）。维持移植干细胞的存活率和效率也是一大挑战，并且存在形成肿瘤的风险。为了解决移植后的免疫原性和致畸性，科学家们正在使用免疫隔离装置、包封方法或免疫抑制疗法。
随着研究人员在这些挑战上取得进展，我们或许不仅能开发出治疗方法，还能治愈1型和2型糖尿病的方法。随着这些疾病的流行，科学界继续以创新的治疗方案取得突破至关重要。
