Executive Summary
- 糖尿病是全球增长最快的公共卫生危机之一，目前全球有 5.4 亿人受其影响，预计到 2045 年这一数字将达到 7.83 亿。其中 90% 以上的病例为 2 型糖尿病，而 1 型糖尿病（一种胰岛素分泌 β 细胞的自身免疫性破坏）的发病率也在急剧上升，预计将从 2021 年的 800 万人增加到 2040 年的 1700 万人。
- 旨在恢复胰岛素分泌的细胞疗法已从概念走向临床。美国食品药品监督管理局（FDA）于 2023 年批准了首款用于 1 型糖尿病的细胞疗法 Lantidra；福泰制药（Vertex Pharmaceuticals）的 VX-880（一种源自胚胎干细胞的胰岛细胞疗法）于 2024 年 11 月进入关键的 III 期临床试验，目前已招募 50 名患者。
- 目前针对糖尿病研究的三大类干细胞包括：成体干细胞（主要是间充质干细胞，即 MSCs）、诱导多能干细胞（iPSCs）和胚胎干细胞（ESCs）。每种干细胞在免疫原性、可扩展性、伦理来源和致瘤风险方面各有利弊，其中间充质干细胞（MSCs）是目前针对 1 型和 2 型糖尿病研究最广泛的类型。
- 干细胞研究的范围正在扩大，除恢复胰岛素分泌外，还致力于解决糖尿病的慢性并发症，包括糖尿病足溃疡、肾病和心血管疾病，而传统的血糖控制疗法在这些领域提供的缓解作用十分有限。
糖尿病正迅速成为全球最紧迫的公共卫生危机之一。目前，全球有 5.4 亿人患有糖尿病，且这一数字 预计 到 2045 年将增加至 7.83 亿。超过 90% 的病例为 2 型糖尿病，其特征包括胰岛素抵抗和 β 细胞功能障碍。
1 型糖尿病（又称青少年糖尿病）是一种自身免疫性疾病，表现为胰腺中分泌胰岛素的 β 细胞遭到破坏，其发病率也在以惊人的速度上升。2021 年，全球有超过 800 万人患有 1 型糖尿病，且这一数字 预计 到 2040 年将增加至 1700 万人。
如果管理不当，糖尿病可能导致影响多个系统的慢性并发症，尤其是视网膜病变、肾病和神经病变等微血管疾病，以及心血管、脑血管和周围血管疾病等大血管疾病，所有这些疾病都与高发病率和高死亡率相关。2021 年，糖尿病及糖尿病引起的肾脏疾病 导致 全球超过 200 万人死亡，约 11% 的心血管疾病死亡与高血糖有关。
糖尿病研究的变革
管理 1 型和 2 型糖尿病的常规方法包括持续监测血糖水平和保持健康的生活方式。1 型糖尿病患者必须依赖每日注射胰岛素补充剂，而 2 型糖尿病患者则使用二甲双胍、磺酰脲类药物和 DPP-4 抑制剂等口服药物。
随着这些疾病患病率的增加以及 老龄化 的全球人口趋势，预计 2 型糖尿病病例将会增加，这表明需要更好的治疗方案。2022 年，美国食品药品监督管理局 (FDA) 批准 了替普利珠单抗 (teplizumab) 用于延缓 1 型糖尿病的发病，同时针对 2 型糖尿病， GLP-1 受体激动剂 和 SGLT-2 抑制剂等新型药物也正在探索中。
然而，更近期的突破涉及胰岛细胞疗法，旨在为 1 型糖尿病患者恢复胰岛素分泌。将干细胞分化为胰岛素分泌细胞的首次成功尝试发生在 21 世纪初，临床试验则始于 2010 年代。直到 2023 年，FDA 才 批准 了 Lantidra，这是首个针对 1 型糖尿病患者的细胞疗法。近期研究还证明了干细胞来源的胰岛细胞在恢复糖尿病患者胰岛素产生方面的潜力，从而减少甚至消除对外部胰岛素注射的需求。
目前正在探索增强干细胞疗法成功率和持久性的新策略，这些方法有望为 1 型和 2 型糖尿病带来更有效、更持久的治疗方案。我们查阅了 CAS Content CollectionTM（全球最大的经人工收录的科学信息库），发现从 2000 年到 2023 年，有关糖尿病干细胞疗法的出版物数量显著增加。
如图 1 所示，有关干细胞疗法与 1 型糖尿病的出版物多于 2 型糖尿病。此外，对于 1 型糖尿病，期刊文章占文献总数的 58%，专利占 42%。对于 2 型糖尿病，期刊文章数量较高，占比 82%，而专利仅占 18%。
展现出糖尿病治疗潜力的干细胞类型
干细胞是未分化的细胞，能够分化为各种特化的细胞类型。主要有三种类型：
- 成体干细胞： 存在于组织中的多能细胞，可发育为有限范围的相关细胞类型，例如造血干细胞（可分化为多种类型的血细胞）和间充质干细胞（可分化为骨、软骨和脂肪细胞）。
- 诱导多能干细胞 (iPSCs)： 一种直接由成体（成熟）体细胞生成的诱导多能干细胞。这些细胞被重编程回胚胎样状态，从而能够分化为体内的任何细胞类型。
- 胚胎干细胞 (ESCs)： 来自早期胚胎的多能细胞，几乎可以分化为任何细胞类型。
我们分析了正在探索用于糖尿病治疗的干细胞类型，发现对于 1 型和 2 型糖尿病，成体干细胞是研究最为持续的类型（见图 2）。在成体干细胞中，最突出的是间充质干细胞 (MSCs)，其次是神经干细胞、造血干细胞、胰腺干细胞和脐带血干细胞。
源自 ESCs 的治疗候选药物 VX-880 正在进入 III 期临床试验（NCT04786262）。VX-880 是一种处于研究阶段的同种异体干细胞衍生、完全分化、可产生胰岛素的胰岛细胞疗法，旨在治疗 1 型糖尿病。目前已取得令人鼓舞的 结果 。2024 年 11 月，福泰制药（Vertex Pharmaceuticals） 宣布 启动一项关键的 III 期临床试验，计划招募 50 名患者。这表明多种干细胞类型不仅具有治疗糖尿病的潜力，甚至有望实现治愈。
在对 CAS Content CollectionTM 进行分析时，我们注意到 1 型和 2 型糖尿病研究中各类干细胞相关文献的年度趋势（见图 3）。对于这两种糖尿病，早期研究主要集中在成体干细胞（主要是 MSCs）和 ESCs 上。然而，与 ESCs 相比，针对成体干细胞的研究增长更为显著。iPSCs 相关文献在两种糖尿病研究中均呈现稳步增长。外泌体相关文献或研究始于约十年前，目前也呈上升趋势。
各类干细胞的优势与局限性
- MSCs： 这些成体干细胞可从多种来源（骨髓、脂肪组织）中分离，由于缺乏 MHC-II 复合物且 MHC-I 复合物表达较低，它们具有较低的免疫原性。它们能够调节免疫反应和炎症，临床使用相对安全，致瘤风险较低。然而，与多能干细胞相比，它们的定向分化潜能有限，且不同供体之间的细胞质量和效力可能存在差异。此外，在 体外维持其干细胞状态较为困难，这增加了规模化生产的难度。最后，如果来源于人类供体，还可能涉及伦理问题。
- iPSCs： 由于诱导多能干细胞（iPSCs）源自体细胞，其伦理顾虑较少，且若源自患者自身，还可避免免疫排斥反应。在局限性方面，对这些细胞进行重编程可能既耗时又昂贵，且极具挑战性。此外，重编程过程中还存在基因突变风险，并具有较高的致瘤潜力。
- 胚胎干细胞（ESCs）： 胚胎干细胞具有很高的再生潜力，且已得到充分表征和研究。它们具有较高的增殖率，适合大规模生产。然而，它们存在形成畸胎瘤的风险，且其使用一直伴随着伦理争议。
每种类型的干细胞都是重要研究的对象，我们在表 1 中进行了总结：
表 1： 干细胞类型及关键研究发现。
干细胞治疗的潜在进展与挑战
干细胞疗法有望用于治疗糖尿病引发的多种并发症。当今，常规的糖尿病治疗方案侧重于调节血糖水平，但在减少或治疗该疾病伴随的并发症方面效率并不理想。
例如，近期的一项 荟萃分析显示， 糖尿病足患者可以从干细胞治疗中获益，愈合率、截肢率、疼痛评分和新生血管形成率等各项指标均证明了这一点。其他研究也试图探索干细胞在糖尿病 肾病 以及 心血管并发症 中的作用机制与应用。
尽管干细胞在糖尿病治疗中具有巨大潜力，但仍有一些挑战可能会阻碍其广泛应用。一个特别令人担忧的问题是免疫排斥，尤其是当细胞来自其他供体（同种异体来源）时。维持移植干细胞的活力和效率也是一项挑战，且存在形成肿瘤的风险。为了解决移植后的免疫原性和致畸性问题，科学家们正在使用免疫隔离装置、封装方法或免疫抑制疗法。
随着研究人员在这些挑战上取得进展，我们不仅有望开发出治疗方法，甚至可能治愈 1 型和 2 型糖尿病。随着这些疾病日益普遍，科学界必须不断通过创新的治疗方案取得突破，这一点至关重要。
