执行摘要
- 糖尿病是全球增长最快的公共卫生危机之一，目前全球有 5.4 亿人受其影响，预计到 2045 年这一数字将达到 7.83 亿。其中 90% 以上为 2 型糖尿病，而 1 型糖尿病（一种由自身免疫系统破坏胰岛素分泌细胞导致的疾病）的发病率也在急剧上升，预计将从 2021 年的 800 万人增加到 2040 年的 1700 万人。
- 旨在恢复胰岛素分泌的细胞疗法已从概念走向临床。美国食品药品监督管理局（FDA）于 2023 年批准了 Lantidra，这是首款针对 1 型糖尿病的细胞疗法；Vertex Pharmaceuticals 公司的 VX-880（一种源自胚胎干细胞的胰岛细胞疗法）于 2024 年 11 月进入关键的 III 期临床试验，目前已招募 50 名患者。
- 目前针对糖尿病研究的三大类干细胞包括：成体干细胞（主要是间充质干细胞，即 MSCs）、诱导多能干细胞（iPSCs）和胚胎干细胞（ESCs）。每种干细胞在免疫原性、可扩展性、伦理来源和致瘤风险方面各有利弊，其中 MSCs 是目前针对 1 型和 2 型糖尿病研究最广泛的类型。
- 干细胞研究的范围正在超越胰岛素恢复，旨在解决糖尿病的慢性并发症，包括糖尿病足溃疡、肾病和心血管疾病，而这些领域正是传统血糖控制疗法效果有限的痛点。
糖尿病正迅速成为全球最紧迫的公共卫生危机之一。目前，全球有 5.4 亿人患有糖尿病，且预计到 2045 年这一数字将增加至 7.83 亿。超过 90% 的病例为 2 型糖尿病，其特征包括胰岛素抵抗和胰岛 β 细胞功能障碍。
1 型糖尿病（又称青少年糖尿病）是一种自身免疫性疾病，会导致胰腺中分泌胰岛素的 β 细胞被破坏，其发病率也在以惊人的速度上升。2021 年，全球有超过 800 万人患有 1 型糖尿病，且预计到 2040 年这一数字将增加至 1700 万人。
研究团队可以使用 CAS BioFinder 来寻找潜在的疾病治疗新靶点，通过了解疾病的机制和通路为研究路径提供参考，并识别出潜在靶点中具有治疗潜力的早期信号。
若不加以控制，糖尿病可能导致影响多个系统的慢性并发症，尤其是视网膜病变、肾病和神经病变等微血管疾病，以及心血管、脑血管和周围血管疾病等大血管疾病，所有这些疾病都与高发病率和高死亡率相关。2021 年，糖尿病及糖尿病引起的肾脏疾病在全球范围内导致了超过 200 万人死亡，约 11% 的心血管疾病死亡与高血糖有关。
糖尿病研究的变革
管理 1 型和 2 型糖尿病的传统方法包括持续监测血糖水平和保持健康的生活方式。1 型糖尿病患者必须依赖每日注射胰岛素，而 2 型糖尿病患者则使用二甲双胍、磺脲类药物和 DPP-4 抑制剂等口服药物。
With the increasing prevalence of these diseases and the aging of the overall global population,more cases of type 2 diabetes are expected, showing a need for better treatment options. In 2022, the FDA approved teplizumab to delay the onset of type 1 diabetes, and newer drugs like GLP-1 receptor agonists and SGLT-2 inhibitors are being explored for type 2.
然而，更近期的突破涉及胰岛细胞疗法，旨在为 1 型糖尿病患者恢复胰岛素分泌。将干细胞分化为胰岛素分泌细胞的首次成功尝试发生在 21 世纪初，临床试验则始于 2010 年代。直到 2023 年，FDA批准了 Lantidra，这是首款针对 1 型糖尿病患者的细胞疗法。近期研究也证明了干细胞来源的胰岛细胞在恢复糖尿病患者胰岛素分泌方面的潜力，从而减少甚至消除对外部胰岛素注射的需求。
目前正在探索新的策略以提高干细胞疗法的成功率和持久性，这些方法有望为 1 型和 2 型糖尿病带来更有效且持久的治疗方案。我们查阅了CAS 内容合集TM（全球最大的经人工标引的科学信息库），发现从 2000 年到 2023 年，有关糖尿病干细胞疗法的出版物数量显著增加。
如图 1 所示，有关干细胞疗法与 1 型糖尿病的出版物多于 2 型糖尿病。此外，在 1 型糖尿病方面，期刊文章占总文献的 58%，专利占 42%。而在 2 型糖尿病方面，期刊文章的比例更高，达到 82%，而专利数量仅占 18%。
具有糖尿病治疗潜力的干细胞类型
干细胞是未分化的细胞，能够分化为各种特化的细胞类型。主要有三种类型：
- 成体干细胞： 存在于组织中的多能干细胞，可发育为有限范围的相关细胞类型，例如造血干细胞（可分化为多种血细胞）和间充质干细胞（可分化为骨、软骨和脂肪细胞）。
- 诱导多能干细胞 (iPSCs)： 一种直接由成体（成熟）体细胞生成的诱导多能干细胞。这些细胞被重编程回胚胎样状态，使其能够分化为体内的任何细胞类型。
- 胚胎干细胞 (ESCs)： 源自早期胚胎的多能细胞，几乎可以发育成任何细胞类型。
我们分析了正在探索用于糖尿病治疗的干细胞类型，发现对于 1 型和 2 型糖尿病，成体干细胞的研究最为持续（见图 2）。在成体干细胞中，最突出的是间充质干细胞 (MSCs)，其次是神经干细胞、造血干细胞、胰腺干细胞和脐带血干细胞。
源自 ESCs 的治疗候选药物 VX-880 正在进入 III 期临床试验（NCT04786262）。VX-880 是一种研究性同种异体干细胞衍生、完全分化的胰岛素分泌胰岛细胞疗法，旨在治疗 1 型糖尿病。该候选药物已取得令人鼓舞的结果，2024 年 11 月，福泰制药 (Vertex Pharmaceuticals)宣布启动一项招募 50 名患者的关键性 III 期试验。这证明了多种干细胞类型不仅能治疗，甚至有望治愈糖尿病的潜力。
在对 CAS 内容合集的分析中，我们记录了 1 型和 2 型糖尿病研究中各类干细胞相关文献的年度趋势（见图 3）。对于这两种糖尿病，早期的研究主要集中在成体干细胞（主要是 MSCs）和 ESCs 上。然而，与 ESCs 相比，针对成体干细胞的研究有所增长。与 iPSCs 相关的文献在两种糖尿病中也呈现稳步增长。大约十年前才开始的外泌体相关文献或研究也在不断增加。
各类干细胞的优势与局限性
- MSCs： 这些成体干细胞可从多种来源（骨髓、脂肪组织）中分离，由于缺乏 MHC-II 复合物且 MHC-I 复合物表达较低，它们具有低免疫原性。它们能够调节免疫反应和炎症，在临床使用中相对安全，致瘤风险较低。然而，与多能干细胞相比，它们的定向分化潜能有限，且不同供体之间的细胞质量和效力可能存在不一致。此外，在体外维持其干细胞状态较为困难，这增加了规模化生产的难度。最后，如果它们源自人类供体，可能会引发伦理问题。
- iPSCs： 由于 iPSCs 源自体细胞，其伦理问题较少；如果源自患者自身，还可以避免免疫排斥。在局限性方面，对这些细胞进行重编程可能耗时、昂贵且具有挑战性。此外，重编程过程中还存在基因突变风险和较高的致瘤潜力。
- ESCs： 这些细胞表现出极高的再生潜能，且特征明确、研究深入。它们具有较高的增殖率，适合大规模生产。然而，它们存在畸胎瘤形成的风险，且其使用一直伴随着伦理争议。
每种干细胞都是重要研究的主题，我们在表 1 中进行了总结：
| 干细胞类型 | 关键研究结果 |
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MSCs |
间充质干细胞（MSC）移植显著降低了1型糖尿病患者的糖化血红蛋白（HbA1c）水平，并提高了空腹C肽水平。 |
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自体MSC治疗能够保护新发1型糖尿病患者的β细胞功能。 |
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2型糖尿病患者的空腹血糖、HbA1c和胰岛素需求量有所下降；空腹C肽及C肽/血糖比值有所升高。 |
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胰岛素需求量减少；HbA1c略有上升；胰高血糖素刺激后的C肽水平在2型糖尿病患者中显著升高。 |
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诱导多能干细胞（iPSCs） |
将iPSCs重编程为胰岛素分泌细胞并植入患者体内，使一名1型糖尿病患者在一年多的时间内实现了稳定的胰岛素分泌，无需额外注射。 |
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iPSCs可分化为胰岛素分泌细胞，并在临床前研究中展现出应用前景。 |
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胚胎干细胞（ESCs） |
一项正在进行的临床试验结果显示，将ESC来源的胰岛细胞成功移植到患者体内，达到了安全性和有效性的评估标准。 |
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ESC来源的β细胞能够恢复糖尿病小鼠的胰岛素分泌并改善血糖控制。 |
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干细胞来源的外泌体 |
研究表明，MSC来源的外泌体能够抑制糖尿病小鼠的胰岛炎症并缓解1型糖尿病的病情进展。 |
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在针对大鼠的2型糖尿病研究中，MSC来源的外泌体修复了胰岛结构并增强了胰岛素敏感性。 |
表1： 干细胞类型及关键研究发现。
干细胞治疗的潜在进展与挑战
干细胞疗法有望用于治疗多种糖尿病并发症。目前，常规的糖尿病治疗方案侧重于调节血糖水平，但在减轻或治疗该疾病伴随的并发症方面效果有限。
例如，近期的一项荟萃分析显示，干细胞疗法对糖尿病足患者有益，愈合率、截肢率、疼痛评分及新生血管形成率等各项指标均有所改善。其他研究也致力于探索干细胞在糖尿病肾病和心血管并发症中的作用机制与应用。
尽管干细胞在糖尿病治疗中潜力巨大，但仍面临诸多挑战，可能阻碍其广泛应用。其中一个主要顾虑是免疫排斥反应，尤其是当细胞来源于其他供体（异体来源）时。此外，维持移植干细胞的存活率与功能效率也是一大难题，且存在致瘤风险。为解决移植后的免疫原性和致畸性问题，科学家们正在采用免疫隔离装置、封装技术或免疫抑制疗法。
随着研究人员在这些挑战上取得进展，我们不仅有望开发出治疗方案，甚至可能实现对1型和2型糖尿病的治愈。鉴于这些疾病的患病率日益升高，科学界持续在创新治疗方案上寻求突破至关重要。
