Resumen ejecutivo
- La diabetes es una de las crisis de salud pública mundial de más rápido crecimiento; actualmente afecta a 540 millones de personas en todo el mundo y se prevé que alcance los 783 millones para 2045. Más del 90% de los casos son de tipo 2, mientras que el tipo 1 (una destrucción autoinmunitaria de las células beta productoras de insulina) está aumentando drásticamente, y se espera que pase de 8 millones de personas en 2021 a 17 millones para 2040.
- Las terapias celulares que restauran la producción de insulina han pasado del concepto a la práctica clínica. La FDA aprobó Lantidra en 2023 como la primera terapia celular para la diabetes tipo 1, y VX-880 de Vertex Pharmaceuticals, una terapia de islotes derivada de células madre embrionarias, entró en un ensayo clínico fundamental de fase III en noviembre de 2024 con 50 pacientes inscritos.
- Se están investigando tres categorías principales de células madre para la diabetes: células madre adultas (principalmente células madre mesenquimales o MSC), células madre pluripotentes inducidas (iPSC) y células madre embrionarias (ESC). Cada una conlleva contrapartidas en cuanto a inmunogenicidad, escalabilidad, obtención ética y riesgo tumorigénico, siendo las MSC actualmente el tipo más investigado de forma consistente tanto para la diabetes tipo 1 como para la tipo 2.
- La investigación con células madre también se está expandiendo más allá de la restauración de la insulina para abordar las complicaciones crónicas de la diabetes, incluidas las úlceras del pie diabético, la nefropatía y las enfermedades cardiovasculares, áreas todas ellas en las que las terapias convencionales de control de la glucosa han ofrecido un alivio limitado.
La diabetes se está convirtiendo rápidamente en una de las crisis de salud pública mundial más urgentes. Actualmente, 540 millones de personas en todo el mundo padecen diabetes, y se prevé que esa cifra aumente a 783 millones para 2045. Más del 90% de los casos son diabetes tipo 2, que incluye resistencia a la insulina y disfunción de las células beta.
La diabetes tipo 1, también conocida como diabetes juvenil, es un trastorno autoinmunitario en el que se destruyen las células beta del páncreas productoras de insulina, y también está aumentando a tasas alarmantes. En 2021, más de 8 millones de personas en todo el mundo padecían diabetes tipo 1, y se espera que esa cifra aumente hasta los 17 millones para 2040.
Los equipos de investigación pueden utilizar CAS BioFinder para encontrar nuevos objetivos potenciales para el tratamiento de enfermedades, orientar las líneas de investigación mediante la comprensión de los mecanismos y vías de la enfermedad, e identificar señales tempranas de potencial terapéutico en objetivos probables.
Cuando no se controla, la diabetes puede provocar complicaciones crónicas que afectan a múltiples sistemas, especialmente enfermedades microvasculares como la retinopatía, la nefropatía y la neuropatía, así como enfermedades macrovasculares, incluidas las enfermedades cardiovasculares, cerebrovasculares y vasculares periféricas, todas ellas asociadas a una alta morbilidad y mortalidad. En 2021, la diabetes y la enfermedad renal debida a la diabetes causaron más de 2 millones de muertes a nivel mundial, y alrededor del 11% de las muertes cardiovasculares estuvieron relacionadas con niveles altos de glucosa en sangre.
Qué está cambiando en la investigación sobre la diabetes
Los enfoques convencionales para controlar tanto la diabetes tipo 1 como la tipo 2 incluyen el control continuo de los niveles de azúcar en sangre y el mantenimiento de un estilo de vida saludable. Los pacientes con diabetes tipo 1 deben depender de suplementos de insulina en forma de inyecciones diarias, mientras que los pacientes con tipo 2 utilizan medicamentos orales como metformina, sulfonilureas e inhibidores de la DPP-4.
Con la creciente prevalencia de estas enfermedades y el envejecimiento de la población mundial en general, se esperan más casos de diabetes tipo 2, lo que demuestra la necesidad de mejores opciones de tratamiento. En 2022, la FDA aprobó teplizumab para retrasar la aparición de la diabetes tipo 1, y se están explorando fármacos más nuevos como los agonistas del receptor de GLP-1 y los inhibidores de SGLT-2 para la tipo 2.
Sin embargo, los avances más recientes implican la terapia celular de islotes pancreáticos para restaurar la secreción de insulina en pacientes con diabetes tipo 1. Los primeros intentos exitosos de diferenciar células madre en células productoras de insulina ocurrieron a principios de la década de 2000, y los ensayos clínicos comenzaron en la década de 2010. Fue en 2023, sin embargo, cuando la FDA aprobó Lantidra, la primera terapia celular para pacientes con diabetes tipo 1. Estudios recientes también demostraron el potencial de las células de los islotes derivadas de células madre para restaurar la producción de insulina en pacientes diabéticos, reduciendo o incluso eliminando la necesidad de inyecciones externas de insulina.
Se están explorando nuevas estrategias para mejorar el éxito y la longevidad de la terapia con células madre, y estos enfoques podrían dar lugar a tratamientos más eficaces y duraderos para la diabetes tipo 1 y tipo 2. Examinamos la CAS Content CollectionTM, el mayor repositorio de información científica curado por humanos, y encontramos un marcado aumento en las publicaciones relacionadas con la terapia con células madre para la diabetes desde 2000 hasta 2023.
Como se observa en la Figura 1, hay más publicaciones relacionadas con la terapia con células madre y la diabetes tipo 1 que con la tipo 2. Además, para la tipo 1, los artículos de revistas contribuyen con el 58% y las patentes con el 42% del total de documentos. Para la tipo 2, el número de artículos de revistas es mayor, con un 82%, mientras que el número de patentes es solo del 18%.
Tipos de células madre con potencial para el tratamiento de la diabetes
Las células madre son células no especializadas capaces de diferenciarse en diversos tipos de células especializadas. Existen tres tipos principales:
- Células madre adultas: Células multipotentes presentes en los tejidos que pueden convertirse en un rango limitado de tipos celulares relacionados, como las células madre hematopoyéticas (que pueden diferenciarse en varios tipos de células sanguíneas) y las células madre mesenquimales (que pueden diferenciarse en células óseas, cartilaginosas y adiposas).
- Células madre pluripotentes inducidas (iPSC): Un tipo de célula madre pluripotente generada directamente a partir de células somáticas adultas (maduras). Estas células se reprograman a un estado similar al embrionario, lo que les permite diferenciarse en cualquier tipo celular del organismo.
- Células madre embrionarias (ESC): Células pluripotentes procedentes de embriones en fase temprana que pueden convertirse en casi cualquier tipo de célula.
Hemos analizado los tipos de células madre que se están explorando para el tratamiento de la diabetes y hemos observado que, tanto para la diabetes tipo 1 como para la tipo 2, las células madre adultas son las más investigadas de forma constante (véase la Figura 2). Entre las células madre adultas, el tipo más destacado son las células madre mesenquimales (MSC), seguidas de las células madre neurales, hematopoyéticas, pancreáticas y de sangre de cordón umbilical.
El candidato terapéutico VX-880, derivado de ESC, está entrando en un ensayo clínico de fase III (NCT04786262). El VX-880 es una terapia en investigación de células de los islotes, totalmente diferenciadas, productoras de insulina y derivadas de células madre alogénicas, desarrollada para el tratamiento de la diabetes tipo 1. Se han obtenido resultados alentadores con este candidato y, en noviembre de 2024, Vertex Pharmaceuticals anunció el inicio de un ensayo fundamental de fase III con 50 pacientes. Esto demuestra el potencial de muchos tipos de células madre no solo para tratar, sino incluso para curar, la diabetes.
En nuestro análisis de la CAS Content Collection, observamos la tendencia anual de los documentos publicados relacionados con cada tipo de célula madre para la investigación de la diabetes tipo 1 y tipo 2 (véase la Figura 3). Para ambos tipos, los estudios iniciales investigaron las células madre adultas (principalmente MSC) y las ESC. Sin embargo, la investigación sobre células madre adultas ha crecido en comparación con las ESC. Los documentos relacionados con las iPSC también muestran un crecimiento constante para ambos tipos. Los documentos o estudios relacionados con exosomas, que comenzaron hace apenas una década, también están en aumento.
Ventajas y limitaciones de los diversos tipos de células madre
- MSC: Estas células madre adultas pueden aislarse de diversas fuentes (médula ósea, tejido adiposo) y presentan una baja inmunogenicidad, ya que carecen del complejo MHC-II y muestran una menor expresión del complejo MHC-I. Pueden modular las respuestas inmunitarias y la inflamación, y son relativamente seguras para su uso clínico con menores riesgos de tumorigénesis. Sin embargo, tienen un potencial de diferenciación limitado en comparación con las células madre pluripotentes, y puede haber una calidad y potencia celular inconsistentes entre donantes. También es difícil mantenerlas en su estado de célula madre in vitro, lo que dificulta la escalabilidad. Por último, pueden existir preocupaciones éticas si se derivan de donantes humanos.
- iPSC: Existen menos preocupaciones éticas con las iPSC, ya que se derivan de células somáticas, y el rechazo inmunitario puede evitarse si se derivan del mismo paciente. En cuanto a las limitaciones, la reprogramación de estas células puede ser lenta, costosa y compleja. También existe el riesgo de mutaciones genéticas durante el proceso de reprogramación y un alto potencial tumorigénico.
- ESC: Presentan un alto potencial regenerativo y están bien caracterizadas y estudiadas. Tienen altas tasas de proliferación, lo que las hace adecuadas para la producción a gran escala. Sin embargo, conllevan un riesgo de formación de teratomas y han existido preocupaciones éticas en torno a su uso.
Cada tipo de célula madre ha sido objeto de importantes investigaciones, que resumimos en la Tabla 1:
| Tipo de célula madre | Resultados de estudios clave |
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MSC |
El trasplante de CMM reduce significativamente los niveles de HbA1c y aumenta los niveles de péptido C en ayunas en pacientes con diabetes tipo 1. |
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El tratamiento con CMM autólogas podría preservar la función de las células β en pacientes con diabetes tipo 1 de reciente diagnóstico. |
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La glucosa en ayunas, la HbA1c y los requerimientos de insulina disminuyeron; el péptido C en ayunas y la relación péptido C/glucosa aumentaron en pacientes con diabetes tipo 2. |
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El requerimiento de insulina disminuyó; la HbA1c aumentó ligeramente; el péptido C estimulado por glucagón aumentó significativamente en pacientes con diabetes tipo 2. |
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iPSC |
Las iPSC reprogramadas en células productoras de insulina e inyectadas en un paciente, dieron lugar a una producción estable de insulina sin necesidad de inyecciones durante más de un año en un paciente con diabetes tipo 1. |
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Las iPSC pueden diferenciarse en células productoras de insulina y han mostrado resultados prometedores en estudios preclínicos. |
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ESC |
Los resultados prometedores de un ensayo clínico en curso demuestran que las células de los islotes pancreáticos derivadas de ESC trasplantadas con éxito en pacientes cumplen con los estándares de seguridad y eficacia. |
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Las células beta derivadas de ESC pueden restaurar la producción de insulina y mejorar el control glucémico en ratones diabéticos. |
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Exosomas derivados de células madre |
Se ha demostrado que los exosomas derivados de CMM inhiben la inflamación de los islotes y alivian la progresión de la enfermedad en estudios de diabetes tipo 1 en ratones. |
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Los exosomas derivados de CMM restauraron la estructura de los islotes y mejoraron la sensibilidad a la insulina en estudios de diabetes tipo 2 en ratas. |
Tabla 1: Tipos de células madre y hallazgos de estudios clave.
Posibles avances y desafíos en los tratamientos con células madre
Es posible que las terapias con células madre puedan utilizarse para tratar muchas de las complicaciones asociadas a la diabetes. Actualmente, las opciones de tratamiento convencionales se centran en regular los niveles de glucosa en sangre, pero no son eficaces para reducir o tratar las complicaciones que pueden acompañar a esta enfermedad.
Por ejemplo, un metaanálisis reciente demostró que los pacientes con pie diabético pueden beneficiarse de la terapia con células madre, tal como indican diversos parámetros como la tasa de cicatrización, la tasa de amputación, las puntuaciones de dolor y la tasa de nueva angiogénesis. Otros estudios han intentado comprender los mecanismos y las aplicaciones de las células madre en la nefropatía diabética y las complicaciones cardiovasculares en pacientes diabéticos.
Aunque las células madre poseen un enorme potencial en el tratamiento de la diabetes, persisten varios desafíos que pueden obstaculizar su aplicación generalizada. Una preocupación particular es el rechazo inmunológico, especialmente si las células provienen de otro donante (fuente alogénica). Mantener la viabilidad y la eficiencia de las células madre trasplantadas también supone un reto, además de existir riesgos de desarrollo de tumores. Para abordar la inmunogenicidad y la teratogénesis tras el trasplante, los científicos están utilizando dispositivos de aislamiento inmunológico, métodos de encapsulación o terapias inmunosupresoras.
A medida que los investigadores avanzan en la resolución de estos desafíos, es posible que podamos desarrollar no solo tratamientos, sino curas para la diabetes tipo 1 y tipo 2. Dado que estas afecciones son cada vez más frecuentes, es fundamental que la comunidad científica siga logrando avances con opciones de tratamiento innovadoras.
