血管紧张素转换酶 2 (ACE2) 蛋白近年来因其作为 SARS-CoV-2 病毒受体的作用而备受关注，但针对 ACE2 的大量研究也揭示了其作为多种其他疾病治疗靶点的诱人前景。
什么是 ACE2？
ACE2 是一种膜蛋白，其酶结构域位于人体细胞的外表面。它之所以得名，是因为该蛋白最初被鉴定为血管紧张素转换酶 (ACE) 的同源物（或变体），而 ACE 是一种介导肽类激素血管紧张素 II 由血管紧张素 I 转化而来的酶。ACE 已得到广泛研究，是一种众所周知的血管收缩剂（即它会导致血管壁肌肉收缩并使血管腔变窄）。
现已知 ACE2 是一种病毒受体，它同时还具有血管舒张作用，可与 ACE 相互制衡并促使血管壁舒张。ACE 和 ACE2 都是肾素-血管紧张素系统 (RAS) 中的重要参与者，该系统负责调节包括肺、心脏和肾脏在内的多个器官的血压和血流。
血管紧张素转换酶 2 的功能
肾素-血管紧张素系统包含一个由酶、肽类激素和受体组成的复杂网络，如图 1 所示。由肝脏分泌的血管紧张素原是血管紧张素 (Ang) 的前体，经肾脏酶肾素切割后产生血管紧张素 I (Ang I)。随后，Ang I 在 ACE 的作用下转化为 Ang II。Ang II 是一种由八个氨基酸组成的激素肽，它与小血管肌肉细胞表面的 1 型血管紧张素受体 (AT1R) 结合，从而引起血管收缩。它还能促进肾脏对钠的重吸收。血管收缩和钠重吸收都会导致血压升高。因此，异常高的 ACE 活性会导致 Ang II 水平升高，从而引发高血压。
相反，ACE2 催化八肽 Ang II 转化为七肽 (Ang 1-7)，后者通过作用于另一种称为 Mas 受体 (MasR) 的受体，似乎产生与 Ang II 相反的作用。虽然 Ang 1-7 在血压调节中的确切作用尚未完全阐明，但有证据表明它能降低血压并诱导血管舒张。此外，ACE2 能将 Ang I 切割为 Ang 1-9，因此可能通过去除 ACE 的底物来进一步抵消 ACE 的作用。通过促使 Ang II 转化为 Ang (1-7) 以及 Ang I 转化为 Ang 1-9，ACE2 可能在维持血管收缩与血管舒张之间的平衡以控制血压方面发挥作用。
ACE2 在 SARS-CoV-2 感染中的作用
自 COVID-19 爆发以来，科学家们一直在争分夺秒地了解 SARS-CoV-2 病毒，阐明疾病进展机制，并确定治疗方案。大量研究致力于确定可作为治疗药物靶点的可行基因和蛋白质，而在疫情早期，人们就发现了 ACE2 作为SARS-CoV-2 病毒受体的潜在重要作用。
ACE2 可被 SARS-CoV-2 或 SARS-CoV 病毒表面的刺突蛋白（S 蛋白）识别。ACE2 与 S 蛋白的结合方式类似于锁钥互补，这使得病毒能够进入人体细胞（图 2）。
尽管 SARS-CoV-2 与导致 SARS（严重急性呼吸综合征）的 SARS-CoV 病毒非常相似，但 S 蛋白受体结合域中的少数突变显著增强了 SARS-CoV-2 病毒与 ACE2 的结合亲和力。这些差异可能是COVID-19 更高传播力的基础。有证据表明，ACE2 在我们的肺部、消化系统、心脏、动脉和肾脏中均有表达。ACE2 的表达量也会随年龄增长而增加，且在患有心血管疾病的患者中更高，这可能解释了 COVID-19 在这些亚群中病情更为严重的原因。
COVID-19 疗法中的 ACE2 蛋白相互作用
虽然 ACE2 是 SARS-CoV-2 的对接位点并介导病毒进入宿主细胞，但它在此过程中可能并非孤军奋战。其他宿主酶也参与了促进病毒进入的过程。被称为蛋白酶的酶负责从 ACE2 和 S 蛋白上切除片段，以增强它们的相互作用过程。其他酶则对包裹在膜结合囊泡中的 ACE2-S 蛋白复合物进行修饰，以促进病毒进入宿主细胞。因此，ACE2 及其与 SARS-CoV-2 的相互作用，以及参与此过程的其他蛋白质，被认为是抗 COVID-19 药物的有效靶点。
据推测，在病毒结合后，ACE2 的催化结构域可能会被病毒阻断，导致其接触底物血管紧张素 II (Ang II) 受限，从而引起 Ang II 积聚。此外，随着病毒进入，细胞表面的 ACE2 可能会被内吞进入细胞，从而降低 ACE2 的酶促功能（图 3）。正如在 COVID-19 患者中所报道的那样，ACE2 活性降低可能导致循环中的 Ang II 水平升高。Ang II 水平与病毒载量和肺损伤呈线性正相关，这表明组织 ACE2 下调导致的肾素-血管紧张素系统 (RAS) 失衡与 COVID-19 患者器官损伤的发展之间存在直接联系。然而，仍需更多研究来证实这一发现。
ACE2 作为 COVID-19 治疗靶点的潜力
由于 ACE2 在 SARS-CoV-2 入侵宿主细胞中发挥着关键作用，目前人们正致力于开发能够阻断其相关功能的药物。迄今为止，尚无小分子药物通过药物重定位获批用于此用途。然而，一种新开发的生物制剂或许能实现这一目标。这种临床级药物——重组人可溶性 ACE2 (hrsACE2)——最初是为治疗急性呼吸窘迫综合征 (ARDS) 而设计的。
hrsACE2 不含膜锚定片段，因此不会附着在人体细胞上。然而，它能够作为诱饵受体与 SARS-CoV-2 病毒结合。通过与该冠状病毒竞争性结合，它能阻止病毒与天然的膜结合 ACE2 结合，从而阻断病毒进入宿主细胞（图 4）。在培养细胞和各种类器官中进行的研究确实表明，hrsACE2 抑制了病毒对宿主细胞的感染。在 2017 年的一项临床试验中，它表现出良好的耐受性，并能迅速降低 ARDS 患者血清中的 Ang II 水平。 人们希望 hrsACE2 能成为首个靶向 ACE2 的药物，并为抗击 COVID-19 的靶向治疗打开大门。令人鼓舞的是，hrsACE2 已展现出潜力，可通过提高瑞德西韦在 SARS-CoV-2 感染中的疗效，作为联合治疗方案使用。
ACE2 的未来治疗应用
除 COVID-19 外，ACE2 通路还为治疗其他呼吸系统疾病提供了潜在途径，例如新型 2009 甲型流感 (H1N1) 和禽流感 (H5N1)，这可能通过开发重组 ACE2 并与 AT1R 抑制剂或 ACE 抑制剂联用来实现。心血管疾病是 ACE2 备受关注的另一个领域，像 ACE2 这样的新靶点有助于找到更有效的方法来靶向 RAS 功能亢进，而这种亢进在诸如高血压等疾病中起着重要作用。ACE2 也可能成为抗击 2 型糖尿病的重要靶点，例如，利用 ACE2 介导的通路来抵消糖尿病肾病中过度活跃的 Ang II 的影响。
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