エグゼクティブサマリー
- 糖尿病は世界で最も急速に拡大している公衆衛生上の危機の一つであり、現在世界中で5億4,000万人が罹患しており、2045年には7億8,300万人に達すると予測されている。症例の90%以上が2型糖尿病であるが、インスリンを産生するベータ細胞が自己免疫によって破壊される1型糖尿病も急増しており、2021年の800万人から2040年には最大1,700万人にまで増加すると見込まれている。
- インスリン産生を回復させる細胞療法は、概念段階から臨床段階へと移行した。FDAは2023年、1型糖尿病に対する初の細胞療法としてLantidraを承認した。また、Vertex Pharmaceuticals社の胚性幹細胞由来の膵島細胞療法であるVX-880は、2024年11月に50人の患者を対象とした極めて重要な第III相試験を開始した。
- 糖尿病治療に向けて、主に3種類の幹細胞が研究されている。成体幹細胞（特に間葉系幹細胞：MSC）、人工多能性幹細胞（iPSC）、そして胚性幹細胞（ESC）である。それぞれ免疫原性、拡張性、倫理的調達、腫瘍形成リスクの面で一長一短があるが、現在、1型・2型糖尿病の両方で最も一貫して研究されているのはMSCである。
- 幹細胞研究は、インスリン産生の回復にとどまらず、糖尿病性足潰瘍、腎症、心血管疾患など、従来の血糖管理療法では十分な効果が得られなかった糖尿病の慢性合併症への対応にも拡大している。
糖尿病は、最も緊急を要する世界的な公衆衛生上の危機の一つとなりつつある。現在、世界中で5億4,000万人が糖尿病を患っており、その数は2045年には7億8,300万人に増加すると予測されている。症例の90%以上は、インスリン抵抗性とベータ細胞機能不全を伴う2型糖尿病である。
若年性糖尿病とも呼ばれる1型糖尿病は、膵臓のインスリン産生ベータ細胞が破壊される自己免疫疾患であり、これも驚くべき速さで増加している。2021年には世界で800万人以上が1型糖尿病を患っており、その数は2040年には最大1,700万人にまで増加すると予想されている。
研究チームはCAS BioFinderを活用することで、疾患治療に向けた新たな標的候補の発見、疾患メカニズムや経路の理解に基づく研究方針の策定、そして有望な標的における治療可能性の早期シグナルの特定が可能になります。
When unmanaged, diabetes can lead to chronic complications affecting multiple systems, especially microvascular diseases such as retinopathy, nephropathy, and neuropathy, as well as macrovascular diseases including cardiovascular, cerebrovascular, and peripheral vascular diseases, all of which are associated with high morbidity and mortality. In 2021, diabetes and kidney disease due to diabetes caused over 2 million deaths globally, and around 11% of cardiovascular deaths were linked to high blood glucose.
糖尿病研究における変化
1型および2型糖尿病を管理するための従来のアプローチには、血糖値の継続的なモニタリングと健康的なライフスタイルの維持が含まれる。1型糖尿病患者は毎日の注射によるインスリン補充に頼らざるを得ず、2型糖尿病患者はメトホルミン、スルホニル尿素薬、DPP-4阻害薬などの経口薬を使用する。
これらの疾患の有病率の増加と世界的な高齢化に伴い、2型糖尿病の症例はさらに増加すると見込まれており、より優れた治療選択肢が必要とされている。2022年、FDAは1型糖尿病の発症を遅らせるテプリズマブを承認した。また、2型糖尿病に対しては、GLP-1受容体作動薬やSGLT-2阻害薬などの新しい薬剤が研究されている。
しかし、より最近の画期的な進歩には、1型糖尿病患者のインスリン分泌を回復させるための膵島細胞療法が含まれる。幹細胞をインスリン産生細胞に分化させる試みは2000年代初頭に初めて成功し、2010年代には臨床試験が開始された。そして2023年、FDAは1型糖尿病患者に対する初の細胞療法であるLantidraを承認した。最近の研究では、幹細胞由来の膵島細胞が糖尿病患者のインスリン産生を回復させ、外部からのインスリン注射の必要性を軽減、あるいは排除できる可能性も示されている。
幹細胞療法の成功と持続性を高めるための新たな戦略が模索されており、これらにより1型および2型糖尿病に対するより効果的で長期的な治療法が実現する可能性がある。我々が世界最大の科学情報リポジトリであるCAS Content CollectionTMを調査したところ、2000年から2023年にかけて、糖尿病の幹細胞治療に関する論文数が著しく増加していることが判明した。
図1に示すように、2型糖尿病よりも1型糖尿病の幹細胞治療に関する論文の方が多い。さらに1型糖尿病では、ジャーナル論文が全体の58%、特許が42%を占めている。一方、2型糖尿病ではジャーナル論文が82%と高く、特許はわずか18%にとどまっている。
糖尿病治療の可能性を示す幹細胞の種類
幹細胞とは、さまざまな特殊な細胞に分化する能力を持つ未分化の細胞です。主に以下の3つのタイプがあります。
- 成体幹細胞：組織内に存在し、限られた範囲の関連細胞に分化できる多能性細胞です。造血幹細胞（さまざまな種類の血液細胞に分化可能）や間葉系幹細胞（骨、軟骨、脂肪細胞に分化可能）などが含まれます。
- 人工多能性幹細胞（iPS細胞）：成体（成熟）体細胞から直接作製される多能性幹細胞の一種です。これらの細胞は胚に近い状態に再プログラミングされるため、体内のあらゆる細胞に分化することが可能です。
- 胚性幹細胞（ES細胞）：初期胚から得られる多能性細胞で、ほぼすべての種類の細胞になることができます。
糖尿病治療に向けて研究されている幹細胞の種類を分析した結果、1型・2型糖尿病のいずれにおいても、成体幹細胞が最も一貫して研究されていることがわかりました（図2参照）。成体幹細胞の中で最も顕著なのは間葉系幹細胞（MSC）であり、次いで神経幹細胞、造血幹細胞、膵幹細胞、臍帯血幹細胞が続きます。
ES細胞由来の治療候補であるVX-880は、第III相臨床試験（NCT04786262）に移行しています。VX-880は、1型糖尿病治療のために開発された、同種幹細胞由来の完全に分化したインスリン産生膵島細胞療法です。この候補薬については有望な結果が得られており、2024年11月にはVertex Pharmaceuticals社が発表した通り、50名の患者を対象とした極めて重要な第III相試験が開始されました。これは、多くの幹細胞が糖尿病を治療するだけでなく、完治させる可能性さえ秘めていることを示しています。
CAS Content Collectionの分析において、1型および2型糖尿病研究における各幹細胞タイプに関連する出版物の年次傾向を確認しました（図3参照）。両タイプとも、初期の研究では成体幹細胞（主にMSC）とES細胞が調査されていました。しかし、ES細胞と比較して成体幹細胞に関する研究は増加しています。iPS細胞に関連する文書も両タイプで着実に増加しています。約10年前に始まったばかりのエクソソーム関連の文書や研究も増加傾向にあります。
各種幹細胞の利点と限界
- MSC：これらの成体幹細胞はさまざまな供給源（骨髄、脂肪組織）から分離可能であり、MHC-II複合体を欠き、MHC-I複合体の発現が低いため、免疫原性が低いという特徴があります。免疫応答や炎症を調節でき、腫瘍形成のリスクが低いため臨床使用において比較的安全です。しかし、多能性幹細胞と比較すると分化能が限定的であり、ドナー間で細胞の品質や効力にばらつきが生じる可能性があります。また、in vitro（試験管内）で幹細胞状態を維持することが難しく、スケーラビリティに課題があります。最後に、ヒトドナーから採取される場合は倫理的な懸念が生じる可能性があります。
- iPS細胞：体細胞から作製されるため倫理的な懸念が少なく、患者自身の細胞から作製すれば免疫拒絶を回避できます。限界としては、細胞の再プログラミングに時間とコストがかかり、技術的に困難であることが挙げられます。また、再プログラミング過程で遺伝子変異が生じるリスクや、高い腫瘍形成能も課題です。
- ES細胞：高い再生能力を持ち、十分に特性が解明され研究されています。増殖速度が速いため、大規模生産に適しています。しかし、奇形腫形成のリスクがあり、その使用をめぐっては倫理的な懸念が存在します。
各幹細胞タイプは重要な研究対象となっており、その概要を以下の表1にまとめました。
| 幹細胞の種類 | 主要な研究結果 |
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MSC |
MSC transplantation significantly lowers HbA1c levels and increases fasting C-peptide levels in type 1 patients. |
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Autologous MSC treatment could preserve the function of β-cell in new-onset type 1 patients. |
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2型糖尿病患者において、空腹時血糖値、HbA1c、インスリン必要量が低下し、空腹時CペプチドおよびCペプチド/血糖値比が上昇しました。 |
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2型糖尿病患者において、インスリン必要量が低下し、HbA1cはわずかに上昇しましたが、グルカゴン刺激によるCペプチドは有意に上昇しました。 |
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iPS細胞 |
iPS細胞をインスリン産生細胞に再プログラミングして患者に移植したところ、1型糖尿病患者において1年以上にわたり注射なしで安定したインスリン産生が得られました。 |
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iPS細胞はインスリン産生細胞へ分化させることが可能であり、前臨床試験で有望な結果が示されています。 |
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ES細胞 |
現在進行中の臨床試験から得られた有望な結果は、ES細胞由来の膵島細胞が患者に移植され、安全性と有効性の基準を達成したことを示しています。 |
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ES細胞由来のベータ細胞は、糖尿病マウスにおいてインスリン産生を回復させ、血糖コントロールを改善できます。 |
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幹細胞由来のエクソソーム |
MSC由来のエクソソームは、マウスを用いた1型糖尿病の研究において膵島の炎症を抑制し、疾患の進行を緩和することが示されています。 |
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MSC由来のエクソソームは、ラットを用いた2型糖尿病の研究において膵島の構造を回復させ、インスリン感受性を高めました。 |
表1： 幹細胞の種類と主要な研究結果
幹細胞治療における潜在的な進歩と課題
幹細胞療法は、糖尿病に伴う多くの合併症の治療に役立つ可能性があります。今日の一般的な糖尿病治療は血糖値の調整に重点を置いていますが、この疾患に伴う合併症を軽減または治療する上では十分ではありません。
例えば、最近のメタ分析では、糖尿病性足病変の患者が幹細胞療法から恩恵を受けられることが示されており、治癒率、切断率、疼痛スコア、新規血管新生率といった様々な指標がそれを裏付けています。その他の研究では、糖尿病性腎症や心血管合併症における幹細胞のメカニズムと応用について解明が試みられています。
幹細胞は糖尿病治療において非常に大きな可能性を秘めていますが、その普及を妨げる可能性のある課題がいくつか残されています。特に懸念されるのは、他者から提供された細胞（同種移植）を使用する場合の免疫拒絶反応です。移植された幹細胞の生存率と効率を維持することも課題であり、腫瘍形成のリスクも存在します。移植後の免疫原性や催奇形性に対処するため、科学者たちは免疫隔離デバイス、カプセル化法、または免疫抑制療法を用いています。
研究者がこれらの課題を克服していくことで、1型および2型糖尿病の治療だけでなく、根治も可能になるかもしれません。これらの疾患の有病率が高まる中、科学界が革新的な治療選択肢でブレイクスルーを起こし続けることは極めて重要です。
