药物发现等 AI 驱动型科学发现的发展动力源源不绝，实现了多个关键里程碑。在 2020 年年初，Exscientia 报告了首款进入临床试验阶段的 AI 设计候选药物，这是 AI 药物发现的重要时刻。 自此，包括 Insilico Medicine、Evotec 和 Schrödinger 在内的数家公司宣布进入 I 期临床试验阶段。 数个候选药物通过 AI 赋能的解决方案加速其临床发展步伐。 在专攻 AI 发现的医药公司中，公开可用信息的约有 160 个发现项目，其中有 15 种产品正处于临床研究阶段。
由于结构新颖的分子更有望成为新疗法的来源，因此必须研究出 AI 设计分子新颖性的衡量方法。 CAS 发布了基于新分子实体 (NME) 结构新颖性的药物创新新指标，以更好地评估新药的创新性。
我们利用这一早期 AI 药物发现的新衡量方法，评估了前三种进入人体临床试验阶段的 AI 设计候选药物的结构新颖性。 这三种分子（DSP-1181、EXS21546 和 DSP-0038）目前都处于 1 期试验阶段，并且都通过 Exscientia 的 AI 平台发现。 尽管其具体结构还未公布，但最近的专利申请和 Exscientia 的 IPO 招股说明书中包含的详细信息有助于我们对相关特定分子进行分析。
前三种 AI 候选药物具有怎样的开创性？ 我们的分析结果如下：
AI 药物发现中的 DSP-1181
DSP-1181 在日本的 1 期临床研究于 2020 年 1 月启动。 DSP-1181 是一种全血清素 5-HT1a 受体激动剂，由 Exscientia 和大日本住友制药株式会社合作开发。 目前正在将其作为强迫症 (OCD) 治疗药物研究。
US10800755（DSP-1181 同族专利中的两项授权专利之一）的权利要求部分仅具体说明了三种药物分子。 我们的结构分析表明，其权利要求中提及的所有分子（实施例 1、8 和 11）与氟哌啶醇具有相同形状，氟哌啶醇是一种常用的第一代（典型）抗精神病药物，于 1967 年获得美国食品药品监督管理局 (FDA) 批准（见下表）。 尽管这些分子未被 FDA 批准用于治疗强迫症，但一些抗精神病药物（如氟哌啶醇）已成功用于提升强迫症患者的选择性 5-羟色胺再摄取抑制剂 (SSRI) 水平。
该专利还包含 38 个带公开生物活性数据的示例分子，根据 Exscientia 的招股说明书，这些分子占 DSP-1181 发现期间合成和分析的 350 个分子中的 11%。 这些示例分子的形状缺乏结构多样性，因为 58% 的示例药物分子与氟哌啶醇具有相同形状（氟哌啶醇是上表中突出显示的获得 FDA 批准的药物）。 还有 21% 的示例分子与另外 28 种 FDA 批准的药物的形状相似，包括拉莫三嗪（一种抗癫痫药物和情绪稳定剂，偶尔用于 OCD 治疗）。 其余八个示例药物分子共有其他三种形状。
AI 药物发现中的 EXS21546
2020 年 12 月，Exscientia 最先进的内部先导候选药物 EXS21546 在英国开始了 1 期临床试验，用作多种类型肿瘤的免疫肿瘤治疗药物。 EXS21546 是一种腺苷 A2a 受体拮抗剂，由 Exscientia 和 Evotec 合作开发。
其专利 WO2019233994 包含 46 个带公开生物活性数据的示例分子，根据 Exscientia 的招股说明书，这些分子占 EXS21546 药物发现期间合成和分析的 163 个分子中的 28%。 示例分子共有三种结构相似的形状，只有少数环相差一两个原子（见下表）。 尽管这些形状目前不与任何已获 FDA 批准的药物相似，但我们的分析显示其与另外报告的 A2a 拮抗剂相似，其中几种由 Janssen 发现并在 WO2010045006、WO2010045013 和 WO2010045017 中公开（所有专利均在 21 世纪 00 年代末提交）。
AI 药物发现中的 DSP-0038
DSP-0038 在美国的 1 期临床研究于 2021 年 5 月启动。 DSP-0038 是一种双靶向 5-HT1a 受体激动剂和 5-HT2a 受体拮抗剂，由 Exscientia 和大日本住友制药株式会社合作开发。 目前正在将其作为阿尔茨海默病这一精神疾病的治疗药物研究。
US10745401（目前是 DSP-0038 同族专利中唯一授权的专利）的权利要求部分仅具体说明了三种分子。 权利要求中的分子（实施例 109、135 和 171）的形状具有相似结构，只有少数环相差一两个原子（见下表）。 我们对临床试验数据的分析发现，其权利要求中的两种分子（实施例 135 和 171）与 FDA 以前批准用于治疗各种精神疾病的非典型抗精神病药具有相同形状。 还有一种形状目前不与任何已获 FDA 批准的药物相似，但在结构上类似于 Yoshitomi Pharma 和 Suntory 发现并在 US5141930 和 US6258805 中公开的几种血清素受体激动剂/拮抗剂的形状（两项专利均于 20 世纪 90 年代提交）。 其连接臂长度与实施例 109 的形状仅相差几个原子。
该专利还包含 194 个带公开生物活性数据的示例药物分子，根据 Exscientia 的招股说明书，这些分子占 DSP-0038 发现期间合成和分析的 500 个分子中的将近 40%。 这些示例分子的形状缺乏结构多样性，因为 78% 的示例分子与上表中突出显示的已获 FDA 批准的药物具有相同形状，并且 93% 的示例分子具有与其权利要求中提及的三种分子相同的形状。 其余 14 个示例分子共有其他 8 种形状。
关于 AI 药物发现的最终见解
这些 AI 设计候选药物的结构创新性可能不会对世界产生颠覆性影响，但这并不会削弱 AI 对药物发现的潜在影响。 与其要求 AI 达到完美标准，不如按照与药物化学家设计分子相同的标准来判断 AI 药物分子的新颖性。 在这种情况下，药物化学家很可能会使用基于现有科学文献的传统方法将这些分子确定为潜在候选药物。
正如未来学家 Roy Amara 的一句名言：“我们往往会高估一项技术的短期影响，而低估其长期影响。”Amara 的观点非常适用于这种情况。 AI 药物发现等新技术最初总会被过分夸大，但假以时日，可能会给世界带来巨大变化。
结构新颖的药物通常更具临床优势，这体现了在寻找新药时进一步扩大化学空间边界的重要性。在制药行业衡量创新颇具挑战性，但 CAS 成功体现了数十年来显著促进制药创新的具体方式；请参阅我们的 ACS 出版物，了解结构新颖性是如何提出的以及如何将其用于分析制药创新的最新趋势。
