O diabetes está rapidamente se tornando uma das crises de saúde pública mais urgentes no mundo. Atualmente, 540 milhões de pessoas em todo o mundo têm diabetes, e esse número deve aumentar para 783 milhões até 2045. Mais de 90% dos casos são de diabetes tipo 2, que incluem resistência à insulina e disfunção das células beta.
O diabetes tipo 1, também conhecido como diabetes juvenil, é um distúrbio autoimune em que as células beta produtoras de insulina no pâncreas são destruídas, e também está aumentando em ritmo alarmante. Em 2021, mais de 8 milhões de pessoas no mundo tinham diabetes tipo 1, e esse número deve chegar a até 17 milhões até 2040.
Quando não controlado, o diabetes pode causar complicações crônicas que afetam múltiplos sistemas, especialmente doenças microvasculares como retinopatia, nefropatia e neuropatia, além de doenças macrovasculares como cardiovasculares, cerebrovasculares e vasculares periféricas, todas associadas a alta morbidade e mortalidade. Em 2021, o diabetes e a doença renal causada por ele provocaram mais de 2 milhões de mortes no mundo, e cerca de 11% das mortes cardiovasculares foram associadas a níveis elevados de glicose no sangue.
O que está mudando na pesquisa sobre diabetes
As abordagens convencionais para tratar o diabetes tipo 1 e tipo 2 incluem o monitoramento contínuo dos níveis de açúcar no sangue e a manutenção de um estilo de vida saudável. Pacientes com diabetes tipo 1 precisam de suplementos de insulina na forma de injeções diárias, enquanto pacientes com tipo 2 usam medicamentos orais como metformina, sulfonilureias e inibidores de DPP-4.
Com o aumento da prevalência dessas doenças e o envelhecimento da população global, espera-se um crescimento nos casos de diabetes tipo 2, indicando a necessidade de opções de tratamento melhores. Em 2022, o FDA aprovou o teplizumabe para retardar o início do diabetes tipo 1, e novos medicamentos como os agonistas do receptor GLP-1 e os inibidores de SGLT-2 estão sendo estudados para o tipo 2.
No entanto, avanços mais recentes envolvem a terapia celular com ilhotas pancreáticas para restaurar a secreção de insulina em pacientes com diabetes tipo 1. As primeiras tentativas bem-sucedidas de diferenciar células-tronco em células produtoras de insulina ocorreram no início dos anos 2000, e os ensaios clínicos começaram na década de 2010. Em 2023, porém, a FDA aprovou o Lantidra, a primeira terapia celular para pacientes com diabetes tipo 1. Estudos recentes também demonstraram o potencial das células de ilhotas derivadas de células-tronco para restaurar a produção de insulina em pacientes diabéticos, reduzindo ou até eliminando a necessidade de injeções externas de insulina.
Novas estratégias estão sendo exploradas para aumentar o sucesso e a durabilidade da terapia com células-tronco, e essas abordagens podem levar a tratamentos mais eficazes e duradouros tanto para o diabetes tipo 1 quanto para o tipo 2. Analisamos o CAS Content Collection, o maior repositório de informações científicas curadas por humanos, e observamos um aumento significativo nas publicações relacionadas à terapia com células-tronco para o diabetes de 2000 a 2023.
Como mostra a Figura 1, há mais publicações relacionadas à terapia com células-tronco e ao diabetes tipo 1 do que ao tipo 2. Além disso, no caso do tipo 1, os artigos científicos representam 58% e as patentes representam 42% do total de documentos. Para o tipo 2, o número de artigos de periódicos é maior em 82%, enquanto o número de patentes é de apenas 18%.
Tipos de células-tronco com potencial para o tratamento do diabetes
As células-tronco são células não especializadas com capacidade de se diferenciar em vários tipos celulares especializados. Existem três tipos principais:
- Células-tronco adultas: células multipotentes encontradas em tecidos, capazes de se desenvolver em um número limitado de tipos celulares relacionados, como as células-tronco hematopoiéticas (que podem se diferenciar em vários tipos de células sanguíneas) e as células-tronco mesenquimais (que podem se diferenciar em ossos, cartilagem e células adiposas).
- Células-tronco pluripotentes induzidas (iPSCs): um tipo de célula-tronco pluripotente gerada diretamente a partir de células somáticas adultas (maduras). Essas células são reprogramadas para um estado semelhante ao embrionário, permitindo que se diferenciem em qualquer tipo celular do corpo.
- Células-tronco embrionárias (ESCs): células pluripotentes derivadas de embriões em estágio inicial, capazes de se transformar em quase qualquer tipo celular.
Analisamos os tipos de células-tronco estudadas para tratamentos do diabetes e constatamos que, tanto para o tipo 1 quanto para o tipo 2, as células-tronco adultas são as mais pesquisadas de forma consistente (ver Figura 2). Entre as células-tronco adultas, o tipo mais proeminente é o das células-tronco mesenquimais (MSCs), seguido por células-tronco neurais, hematopoiéticas, pancreáticas e de sangue de cordão umbilical.
O candidato terapêutico VX-880, derivado de ESCs, está entrando em ensaio clínico de fase III (NCT04786262). O VX-880 é uma terapia experimental alogênica com células derivadas de células-tronco totalmente diferenciadas produtoras de insulina, desenvolvida para o tratamento do diabetes tipo 1. Os resultados com esse candidato têm sido promissores e, em novembro de 2024, a Vertex Pharmaceuticals anunciou o início do ensaio clínico de fase III com 50 pacientes. Isso demonstra o potencial de muitos tipos de células-tronco não apenas para tratar, mas até mesmo curar o diabetes.
Em nossa análise do CAS Content Collection, observamos a tendência anual de publicações relacionadas a cada tipo de célula-tronco em pesquisas sobre diabetes tipo 1 e tipo 2 (ver Figura 3). Para ambos os tipos, os primeiros estudos investigaram células-tronco adultas (principalmente MSCs) e ESCs. No entanto, a pesquisa com células-tronco adultas cresceu em comparação com as ESCs. Documentos relacionados às iPSCs também mostram crescimento constante para ambos os tipos. Publicações sobre exossomos, que começaram há cerca de uma década, também estão em ascensão.
Vantagens e limitações de vários tipos de células-tronco
- MSCs: Essas células-tronco adultas podem ser isoladas de várias fontes (medula óssea, tecido adiposo) e apresentam baixa imunogenicidade, já que não expressam o complexo MHC-II e exibem menor expressão do MHC-I. Eles podem modular as respostas imunológicas e a inflamação e são relativamente seguros para uso clínico, com menos riscos tumorígenos. No entanto, têm potencial de diferenciação limitado em comparação com células pluripotentes, e pode haver inconsistência na qualidade e potência das células entre doadores. Também é difícil mantê-las em seu estado de célula-tronco in vitro, o que dificulta a escalabilidade. Por fim, podem surgir questões éticas quando derivadas de doadores humanos.
- iPSCs: as células-tronco pluripotentes induzidas apresentam menos preocupações éticas, já que são derivadas de células somáticas, e a rejeição imunológica pode ser evitada se forem obtidas do próprio paciente. Em termos de limitações, a reprogramação dessas células pode ser demorada, cara e desafiadora. Além disso, existe o risco de mutações genéticas durante o processo de reprogramação e um alto potencial tumorígeno.
- ESCs: as células-tronco embrionárias apresentam alto potencial regenerativo e são bem caracterizadas e estudadas. Têm altas taxas de proliferação, o que as torna adequadas para produção em larga escala. No entanto, apresentam risco de formação de teratomas, além de levantarem preocupações éticas quanto ao seu uso.
Cada tipo de célula-tronco tem sido objeto de pesquisas importantes, resumidas na Tabela 1:
| Tipo de célula-tronco | Resultados de estudos relevantes: |
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MSCs |
O transplante de MSC reduz significativamente os níveis de HbA1c e aumenta os níveis de peptídeo C em jejum em pacientes com diabetes tipo 1. |
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O tratamento autólogo com MSC poderia preservar a função das células β em pacientes com diabetes tipo 1 de início recente. |
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A glicose em jejum, HbA1c e os requisitos de insulina diminuíram; o peptídeo C em jejum e a relação peptídeo C/glicose aumentaram em pacientes com diabetes tipo 2. |
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A necessidade de insulina diminuiu; a HbA1c aumentou modestamente; o peptídeo C estimulado pelo glucagon aumentou significativamente em pacientes com diabetes tipo 2. |
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iPSCs |
iPSCs reprogramadas em células produtoras de insulina e injetadas em um paciente, levando à produção estável de insulina sem injeções por mais de um ano em um paciente com diabetes tipo 1. |
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As iPSCs podem ser diferenciadas em células produtoras de insulina e têm mostrado potencial em estudos pré-clínicos. |
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ESCs |
Resultados promissores de um ensaio clínico em andamento mostram que células das ilhotas pancreáticas derivadas de ESC foram transplantadas com sucesso em pacientes, atingindo padrões de segurança e eficácia. |
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Células beta derivadas de ESC podem restaurar a produção de insulina e melhorar o controle glicêmico em ratos diabéticos. |
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Exossomos derivados de células-tronco |
Exossomos derivados de MSC demonstraram inibir a inflamação das ilhotas pancreáticas e aliviar a progressão da doença em estudos com ratos com diabetes tipo 1. |
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Exossomos derivados de MSC restauraram a estrutura das ilhotas e aumentaram a sensibilidade à insulina em estudos de diabetes tipo 2 em ratos. |
Tabela 1: tipos de células-tronco e descobertas de estudos-chave.
Avanços potenciais e desafios nos tratamentos com células-tronco.
É possível que as terapias com células-tronco possam ser usadas para tratar muitas das complicações associadas ao diabetes. Hoje, as opções convencionais de tratamento do diabetes se concentram na regulação dos níveis de glicose no sangue, mas não são eficazes para reduzir ou tratar as complicações que acompanham essa doença.
Por exemplo, uma recente meta-análise mostrou que pacientes com pé diabético podem se beneficiar da terapia com células-tronco, conforme indicado por diversos parâmetros, como taxa de cicatrização, taxa de amputação, índices de dor e taxa de nova angiogênese. Outros estudos também buscaram compreender os mecanismos e as aplicações das células-tronco na nefropatia diabética e nas complicações cardiovasculares em pacientes diabéticos.
Apesar do enorme potencial das células-tronco no tratamento do diabetes, vários desafios ainda persistem e podem dificultar sua aplicação em larga escala. Uma preocupação particular é a rejeição imunológica, especialmente quando as células são de outro doador (origem alogênica). Manter a viabilidade e a eficiência das células-tronco transplantadas também é um desafio, além de haver riscos de desenvolvimento de tumores. Para lidar com a imunogenicidade e a teratogênese após o transplante, os cientistas estão utilizando dispositivos de isolamento imunológico, métodos de encapsulamento ou terapias imunossupressoras.
À medida que os pesquisadores avançam na superação desses desafios, é possível que sejam desenvolvidos não apenas tratamentos, mas curas para o diabetes tipo 1 e tipo 2. Com a crescente prevalência dessas condições, é fundamental que a comunidade científica continue realizando descobertas com opções de tratamento inovadoras.
