Resumo executivo
- O diabetes é uma das crises de saúde pública global que mais cresce, afetando atualmente 540 milhões de pessoas em todo o mundo e com projeção de atingir 783 milhões até 2045. Mais de 90% dos casos são do tipo 2, enquanto o tipo 1 (uma destruição autoimune das células beta produtoras de insulina) está aumentando drasticamente, com previsão de subir de 8 milhões de pessoas em 2021 para até 17 milhões até 2040.
- Terapias celulares que restauram a produção de insulina passaram do conceito para a prática clínica. O FDA aprovou o Lantidra em 2023 como a primeira terapia celular para o diabetes tipo 1, e o VX-880 da Vertex Pharmaceuticals, uma terapia de ilhotas derivada de células-tronco embrionárias, entrou em um ensaio clínico fundamental de fase III em novembro de 2024, recrutando 50 pacientes.
- Três categorias principais de células-tronco estão sendo investigadas para o diabetes: células-tronco adultas (mais notadamente as células-tronco mesenquimais, ou MSCs), células-tronco pluripotentes induzidas (iPSCs) e células-tronco embrionárias (ESCs). Cada uma apresenta vantagens e desvantagens em relação à imunogenicidade, escalabilidade, origem ética e risco tumorigênico, sendo as MSCs atualmente o tipo mais pesquisado de forma consistente tanto para o diabetes tipo 1 quanto para o tipo 2.
- A pesquisa com células-tronco também está se expandindo além da restauração da insulina para abordar as complicações crônicas do diabetes, incluindo úlceras no pé diabético, nefropatia e doenças cardiovasculares, todas áreas onde as terapias convencionais de controle da glicose ofereceram alívio limitado.
O diabetes está se tornando rapidamente uma das crises de saúde pública global mais urgentes. Atualmente, 540 milhões de pessoas em todo o mundo têm diabetes, e esse número está projetado para aumentar para 783 milhões até 2045. Mais de 90% dos casos são de diabetes tipo 2, que inclui resistência à insulina e disfunção das células beta.
O diabetes tipo 1, também conhecido como diabetes juvenil, é um distúrbio autoimune onde as células beta produtoras de insulina no pâncreas são destruídas, e também está aumentando a taxas alarmantes. Em 2021, mais de 8 milhões de pessoas globalmente tinham diabetes tipo 1, e espera-se que esse número aumente para até 17 milhões de pessoas até 2040.
Equipes de pesquisa podem usar o CAS BioFinder para encontrar novos alvos potenciais para o tratamento de doenças, orientar caminhos de pesquisa com uma compreensão dos mecanismos e vias da doença, e identificar sinais precoces de potencial terapêutico em alvos prováveis.
Quando não gerenciado, o diabetes pode levar a complicações crônicas que afetam múltiplos sistemas, especialmente doenças microvasculares como retinopatia, nefropatia e neuropatia, bem como doenças macrovasculares, incluindo doenças cardiovasculares, cerebrovasculares e vasculares periféricas, todas associadas a alta morbidade e mortalidade. Em 2021, o diabetes e a doença renal devido ao diabetes causaram mais de 2 milhões de mortes globalmente, e cerca de 11% das mortes cardiovasculares foram ligadas à glicose alta no sangue.
O que está mudando na pesquisa sobre diabetes
As abordagens convencionais para o gerenciamento do diabetes tipo 1 e tipo 2 incluem o monitoramento contínuo dos níveis de açúcar no sangue e a manutenção de um estilo de vida saudável. Pacientes com diabetes tipo 1 precisam depender de suplementos de insulina na forma de injeções diárias, enquanto pacientes do tipo 2 usam medicamentos orais como metformina, sulfonilureias e inibidores da DPP-4.
Com a crescente prevalência dessas doenças e o envelhecimento da população global em geral, espera-se um número maior de casos de diabetes tipo 2, demonstrando a necessidade de melhores opções de tratamento. Em 2022, o FDA aprovou a teplizumabe para retardar o início do diabetes tipo 1, e medicamentos mais novos como agonistas do receptor de GLP-1 e inibidores de SGLT-2 estão sendo explorados para o tipo 2.
No entanto, avanços mais recentes envolvem a terapia celular de ilhotas pancreáticas para restaurar a secreção de insulina para pacientes com diabetes tipo 1. As primeiras tentativas bem-sucedidas de diferenciar células-tronco em células produtoras de insulina ocorreram no início dos anos 2000, e os ensaios clínicos começaram na década de 2010. Foi em 2023, porém, que o FDA aprovou o Lantidra, a primeira terapia celular para pacientes com diabetes tipo 1. Estudos recentes também demonstraram o potencial das células de ilhotas derivadas de células-tronco para restaurar a produção de insulina em pacientes com diabetes, reduzindo ou até eliminando a necessidade de injeções externas de insulina.
Novas estratégias estão sendo exploradas para aumentar o sucesso e a longevidade da terapia com células-tronco, e essas abordagens podem resultar em tratamentos mais eficazes e duradouros para o diabetes tipo 1 e tipo 2. Examinamos a CAS Content CollectionTM, o maior repositório de informações científicas com curadoria humana, e encontramos um aumento acentuado nas publicações relacionadas à terapia com células-tronco para diabetes de 2000 a 2023.
Como visto na Figura 1, há mais publicações relacionadas à terapia com células-tronco e diabetes tipo 1 do que tipo 2. Além disso, para o tipo 1, os artigos de periódicos contribuem com 58% e as patentes com 42% do total de documentos. Para o tipo 2, o número de artigos de periódicos é maior, com 82%, enquanto o número de patentes é de apenas 18%.
Tipos de células-tronco com potencial para o tratamento do diabetes
Células-tronco são células não especializadas capazes de se diferenciar em vários tipos de células especializadas. Existem três tipos principais:
- Células-tronco adultas: Células multipotentes encontradas em tecidos que podem se desenvolver em uma gama limitada de tipos celulares relacionados, como células-tronco hematopoiéticas (que podem se diferenciar em vários tipos de células sanguíneas) e células-tronco mesenquimais (que podem se diferenciar em células ósseas, cartilaginosas e adiposas).
- Células-tronco pluripotentes induzidas (iPSCs): Um tipo de célula-tronco pluripotente gerada diretamente a partir de células somáticas adultas (maduras). Essas células são reprogramadas para um estado semelhante ao embrionário, permitindo que se diferenciem em qualquer tipo de célula do corpo.
- Células-tronco embrionárias (ESCs): Células pluripotentes provenientes de embriões em estágio inicial que podem se tornar quase qualquer tipo de célula.
Analisamos os tipos de células-tronco que estão sendo explorados para tratamentos de diabetes e descobrimos que, tanto para o diabetes tipo 1 quanto para o tipo 2, as células-tronco adultas são as mais pesquisadas de forma consistente (veja a Figura 2). Entre as células-tronco adultas, o tipo mais proeminente são as células-tronco mesenquimais (MSCs), seguidas pelas células-tronco neurais, hematopoiéticas, pancreáticas e do sangue do cordão umbilical.
O candidato a tratamento VX-880, derivado de ESCs, está entrando em um ensaio clínico de fase III (NCT04786262). O VX-880 é uma terapia experimental de células das ilhotas pancreáticas, totalmente diferenciadas, produtoras de insulina e derivadas de células-tronco alogênicas, desenvolvida para o tratamento do diabetes tipo 1. Houve resultados encorajadores com este candidato e, em novembro de 2024, a Vertex Pharmaceuticals anunciou o início de um ensaio fundamental de fase III recrutando 50 pacientes. Isso demonstra o potencial de muitos tipos de células-tronco não apenas para tratar, mas até mesmo para curar o diabetes.
Em nossa análise do CAS Content Collection, observamos a tendência anual de documentos publicados relacionados a cada tipo de célula-tronco para pesquisas sobre diabetes tipo 1 e tipo 2 (veja a Figura 3). Para ambos os tipos, os estudos iniciais investigaram células-tronco adultas (principalmente MSCs) e ESCs. No entanto, a pesquisa sobre células-tronco adultas cresceu em comparação com as ESCs. Documentos relacionados a iPSCs também mostram um crescimento constante para ambos os tipos. Documentos ou estudos relacionados a exossomos, que começaram apenas cerca de uma década atrás, também estão em ascensão.
Vantagens e limitações de vários tipos de células-tronco
- MSCs: Estas células-tronco adultas podem ser isoladas de várias fontes (medula óssea, tecido adiposo) e possuem baixa imunogenicidade, uma vez que carecem do complexo MHC-II e exibem menor expressão do complexo MHC-I. Elas podem modular respostas imunes e inflamação e são relativamente seguras para uso clínico, com menos riscos tumorigênicos. No entanto, possuem potencial de diferenciação limitado quando comparadas às células-tronco pluripotentes, e pode haver inconsistência na qualidade e potência celular entre doadores. Também é difícil mantê-las em seu estado de célula-tronco in vitro, o que dificulta a escalabilidade. Por fim, podem existir preocupações éticas se forem derivadas de doadores humanos.
- iPSCs: Existem menos preocupações éticas com as iPSCs, uma vez que são derivadas de células somáticas, e a rejeição imunológica pode ser evitada se forem derivadas do próprio paciente. Em termos de limitações, reprogramar essas células pode ser demorado, caro e desafiador. Há também o risco de mutações genéticas durante o processo de reprogramação e alto potencial tumorigênico.
- ESCs: Estas exibem alto potencial regenerativo e são bem caracterizadas e estudadas. Possuem altas taxas de proliferação, o que as torna adequadas para produção em larga escala. No entanto, apresentam risco de formação de teratomas e existem preocupações éticas em torno de seu uso.
Cada tipo de célula-tronco tem sido objeto de pesquisas importantes, que resumimos na Tabela 1:
| Tipo de célula-tronco | Resultados de estudos principais |
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CMCs |
O transplante de CMCs reduz significativamente os níveis de HbA1c e aumenta os níveis de peptídeo C em jejum em pacientes com tipo 1. |
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O tratamento com CMCs autólogas pode preservar a função das células β em pacientes com diagnóstico recente de tipo 1. |
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A glicose em jejum, a HbA1c e a necessidade de insulina diminuíram; o peptídeo C em jejum e a relação peptídeo C/glicose aumentaram em pacientes com tipo 2. |
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A necessidade de insulina diminuiu; a HbA1c aumentou modestamente; o peptídeo C estimulado por glucagon aumentou significativamente em pacientes com tipo 2. |
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Células-tronco pluripotentes induzidas (iPSCs) |
iPSCs reprogramadas em células produtoras de insulina e injetadas em um paciente, levando a uma produção estável de insulina sem necessidade de injeções por mais de um ano em um paciente com tipo 1. |
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As iPSCs podem ser diferenciadas em células produtoras de insulina e demonstraram resultados promissores em estudos pré-clínicos. |
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Células-tronco embrionárias (ESCs) |
Resultados promissores de um ensaio clínico em andamento mostram que células das ilhotas pancreáticas derivadas de ESCs foram transplantadas com sucesso em pacientes, atingindo parâmetros de segurança e eficácia. |
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Células beta derivadas de ESCs podem restaurar a produção de insulina e melhorar o controle glicêmico em camundongos diabéticos. |
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Exossomos derivados de células-tronco |
Exossomos derivados de CMCs demonstraram inibir a inflamação das ilhotas e aliviar a progressão da doença em estudos de diabetes tipo 1 em camundongos. |
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Exossomos derivados de CMCs restauraram a estrutura das ilhotas e aumentaram a sensibilidade à insulina em estudos de diabetes tipo 2 em ratos. |
Tabela 1: Tipos de células-tronco e descobertas de estudos principais.
Potenciais avanços e desafios nos tratamentos com células-tronco
É possível que as terapias com células-tronco possam ser usadas para tratar muitas das complicações decorrentes do diabetes. Atualmente, as opções convencionais de tratamento do diabetes focam na regulação dos níveis de glicose no sangue, mas não são eficientes na redução ou no tratamento das complicações que podem acompanhar esta doença.
Por exemplo, uma metanálise recente mostrou que pacientes com pé diabético podem se beneficiar da terapia com células-tronco, conforme indicado por vários parâmetros como taxa de cicatrização, taxa de amputação, escores de dor e taxa de nova angiogênese. Outros estudos tentaram compreender os mecanismos e as aplicações das células-tronco na nefropatia diabética e em complicações cardiovasculares em pacientes diabéticos.
Embora as células-tronco tenham um potencial enorme no tratamento do diabetes, ainda existem vários desafios que podem dificultar sua aplicação em larga escala. Uma preocupação específica é a rejeição imunológica, especialmente se as células forem de outro doador (uma fonte alogênica). Manter a viabilidade e a eficiência das células-tronco transplantadas também é um desafio, além dos riscos de desenvolvimento de tumores. Para lidar com a imunogenicidade e a teratogênese após o transplante, os cientistas estão utilizando dispositivos de isolamento imunológico, métodos de encapsulamento ou terapias imunossupressoras.
À medida que os pesquisadores avançam nesses desafios, é possível que possamos desenvolver não apenas tratamentos, mas curas para o diabetes tipo 1 e tipo 2. Com essas condições se tornando cada vez mais prevalentes, é fundamental que a comunidade científica continue alcançando avanços com opções de tratamento inovadoras.
