Muitos dos medicamentos atuais têm como alvo proteínas, atuando sobre uma proteína ou enzima individual. Os pesquisadores identificaram cerca de 20.000 dessas proteínas que podem ser alvos de fármacos. Existem, no entanto, muito mais interações proteína-proteína (PPIs) que desempenham um papel crítico em doenças, e alguns medicamentos estão agora visando essas interações para impedir que ocorram. As PPIs são cruciais para muitos tipos de processos celulares e, quando esses processos falham, seja por mutações ou modificações, podem ser um fator primário no desenvolvimento de câncer, doenças infecciosas e doenças neurodegenerativas.
Estima-se que mais de 650.000 PPIs poderiam ser alvo de medicamentos. Até recentemente, inibir PPIs com fármacos de pequenas moléculas era um desafio. Isso ocorre porque a interface das proteínas em uma PPI é grande e acreditava-se ser um ambiente difícil para pequenas moléculas inibirem a associação dessas proteínas muito maiores.
Normalmente, as PPIs não têm sido alvo de fármacos de pequenas moléculas, mas sim de anticorpos e peptídeos, vários dos quais foram aprovados para uso clínico, incluindo Opdivo e Keytruda. Essas formas de PPIs são altamente específicas para seus alvos, mas podem apresentar problemas com reações do sistema imunológico e, no caso dos peptídeos, baixa solubilidade e estabilidade.
Avanços recentes na compreensão da estrutura e função das proteínas envolvidas em PPIs estão mudando a forma como os pesquisadores abordam o desenvolvimento de fármacos de pequenas moléculas para esses alvos. O avanço de medicamentos para ensaios clínicos de fase final significa que novas terapias (especialmente para cânceres) podem estar próximas.
Novas descobertas abrem possibilidades para fármacos de pequenas moléculas inibirem PPIs
Existem duas maneiras pelas quais um inibidor de PPI funciona. A primeira, conhecida como inibição ortostérica e o principal modo de ação, ocorre quando uma pequena molécula se liga à interface de duas proteínas, causando uma inibição competitiva da ligação da segunda proteína. A segunda maneira, alostérica, ocorre quando uma pequena molécula se liga a um local fora da interface de ligação proteína-proteína e causa uma distorção da proteína. Isso resulta em uma alteração da interface de ligação, inibindo assim a interação (veja a Figura 1).
Anteriormente, os pesquisadores acreditavam que pequenas moléculas teriam dificuldade em se ligar às interfaces de PPI porque estas tendem a ser grandes e planas. No entanto, pesquisadores determinaram recentemente que certas coleções de resíduos de aminoácidos na interface de ligação, ou "pontos críticos" (hot spots), podem ser encontrados onde os ligantes podem interagir para inibir a PPI. Eles também descobriram que, à medida que alguns potenciais terapêuticos se ligam, eles induzem o desenvolvimento de uma bolsa de ligação ao alterar a estrutura terciária da interface da PPI.
Essas descobertas, juntamente com a aprovação inicial do inibidor de PPI de pequena molécula Venetoclax pelo FDA dos EUA em 2016, incentivaram o desenvolvimento de muitos outros inibidores de PPI que estão se mostrando promissores no tratamento de cânceres do sangue e tumores sólidos. Observamos um aumento nas publicações relacionadas a inibidores de PPI na CAS Content CollectionTM, o maior repositório de informações científicas com curadoria humana. Esse crescimento é mais notável após 2018, o que demonstra um interesse acelerado nos últimos anos (veja a Figura 2).
O avanço nos ensaios clínicos aproxima os inibidores de PPI do mercado para o tratamento do câncer
Embora o Venetoclax esteja sendo avaliado contra vários tipos de câncer, ele foi originalmente aprovado para leucemia linfocítica crônica. É um antagonista seletivo da Bcl-2 (proteína 2 do linfoma/leucemia de células B) que controla a via apoptótica mitocondrial. Sua desregulação no câncer pode levar a um controle sobre a apoptose (morte celular programada) e aumentar a sobrevivência e o crescimento do tumor. Por outro lado, a inibição da proteína leva à ativação da apoptose e ao ataque às células cancerígenas.
O sucesso do venetoclax levou a Bcl-2 a ser um dos alvos mais comuns para inibidores de PPI. Lisaftoclax, desenvolvido pelo Ascentage Pharma Group, está agora em ensaios clínicos de Fase III visando a leucemia linfocítica crônica, assim como o venetoclax. O câncer de sangue mielofibrose também é o alvo de um novo inibidor de PPI em Fase III. Essa inovação, pelabresib, um composto da Constellation Pharmaceuticals, inibe a interação de proteínas BET (bromodomínio e domínio extra-terminal), que servem como co-reguladores transcricionais através do reconhecimento das caudas de histonas acetiladas associadas a certos genes.
Avanços em outros inibidores de PPI podem em breve tratar também tumores sólidos. Por exemplo, pequenas moléculas que visam a interação MDM2/p53 chegaram a ensaios clínicos de Fase III. A proteína p53 pode interromper a divisão celular e induzir a apoptose, ambos capazes de impedir a propagação de células cancerígenas. A MDM2 é um regulador negativo da p53, portanto, impedir essa interação permite que a p53 exerça seus efeitos anticancerígenos (veja a Figura 3). O medicamento navtemadline da Kartos Therapeutics tem como alvo essa PPI e está na Fase III para o tratamento de câncer de endométrio.
O alvo XITP (proteínas inibidoras de apoptose ligadas ao cromossomo X) é semelhante à MDM2 ao inibir outras proteínas de realizarem a apoptose. Ao impedir que essa proteína interaja com a proteína pró-apoptótica caspase-9, a caspase-9 pode interromper o crescimento de células cancerígenas. O medicamento xevinapant, que tem como alvo essa PPI, está agora em dois ensaios clínicos de Fase III separados para tratar cânceres de cabeça e pescoço (veja a Figura 4).
Vários ensaios de Fase II também estão em andamento, visando diferentes PPIs para tratar cânceres do sangue e tumores sólidos. Esses esforços reforçam o quão promissora é a via MDM2/p53 para novos tratamentos contra o câncer:
- Pelcitoclax: Tem como alvo a família de proteínas Bcl-2, estudado para o tratamento de câncer de pulmão de pequenas células e outros tumores sólidos.
- Ziftomenib: Tem como alvo a proteína Menin-MLL para tratar leucemia de linhagem mista.
- APG-115: Tem como alvo a interação MDM2/p53 para o tratamento de tumores sólidos.
- Idasanutlin: Tem como alvo a interação MDM2/p53 para o tratamento de leucemia mieloide aguda.
- Siremadlin: Tem como alvo a interação MDM2/p53 para o tratamento de carcinoma de tecidos moles.
IA auxilia na superação de desafios de pesquisa
Os inibidores de PPI como tratamentos terapêuticos são bem-sucedidos, mas o número absoluto de PPIs no corpo humano — cerca de 650.000 — bem como seu tamanho, torna um desafio caracterizar todas as suas estruturas. Compreender a estrutura do complexo proteína/ligante é fundamental para desenvolver medicamentos de moléculas pequenas para tratar essas interações proteicas. No entanto, cultivar estruturas cristalinas de alta qualidade de proteínas é caro, demorado e difícil para proteínas do tamanho daquelas envolvidas em PPIs.
Programas de modelagem impulsionados por IA, como o AlphaFold, podem gerar estruturas proteicas preditivas para quase todas as proteínas humanas. Isso está permitindo uma maior compreensão das estruturas proteicas, suas interfaces de ligação e, portanto, de potenciais compostos para inibir interações entre tais proteínas. Essas novas ferramentas tecnológicas estão fornecendo aos pesquisadores muito mais informações sobre complexos de PPI, pontos críticos e bolsões de ligação. Ressaltando a importância dessa tecnologia, os cientistas responsáveis pelos avanços na modelagem proteica preditiva, David Baker, Demis Hassabis e John Jumper, receberam o Prêmio Nobel de Química de 2024.
O campo dos inibidores de PPI ainda é jovem e há muito trabalho a ser feito para projetar melhor terapias eficazes com moléculas pequenas. Anticorpos e peptídeos permanecem como opções para o desenvolvimento de medicamentos, mas desafios com esses tratamentos, como imunogenicidade e baixa solubilidade, tornam vital que medicamentos de moléculas pequenas continuem sendo desenvolvidos.
Como mostra o crescimento nos ensaios clínicos, os pesquisadores estão aproveitando rapidamente as descobertas recentes, e os médicos podem em breve ter novas ferramentas em seu arsenal para melhorar o tratamento do câncer.
