오늘날의 많은 약물은 단일 단백질이나 효소에 작용하는 방식으로 단백질을 표적으로 합니다. 연구자들은 약물이 표적으로 삼을 수 있는 약 20,000개의 단백질을 확인했습니다. 그러나 질병에서 중요한 역할을 하는 단백질-단백질 상호작용(PPI)은 훨씬 더 많으며, 현재 일부 약물은 이러한 상호작용이 일어나지 않도록 억제하는 것을 목표로 하고 있습니다. PPI는 다양한 세포 과정에 필수적이며, 돌연변이나 변형으로 인해 이러한 과정에 문제가 생기면 암, 감염성 질환 및 신경퇴행성 질환 발병의 주요 요인이 될 수 있습니다.
약 650,000개 이상의 PPI가 약물 치료의 표적이 될 수 있을 것으로 추정됩니다 . 최근까지 저분자 약물로 PPI를 억제하는 것은 어려운 과제였습니다. PPI 내 단백질의 결합면이 넓어 저분자 화합물이 훨씬 큰 단백질 간의 결합을 억제하기 어려운 환경이라고 여겨졌기 때문입니다.
일반적으로 PPI는 저분자 약물이 아닌 항체나 펩타이드로 표적화되어 왔으며, 옵디보(Opdivo)와 키트루다(Keytruda)를 포함한 여러 약물이 임상 사용 승인을 받았습니다. 이러한 형태의 PPI 표적 치료제는 특정 표적에 대한 선택성이 매우 높지만, 면역 체계 반응 문제가 발생할 수 있고 펩타이드의 경우 용해도와 안정성이 낮다는 단점이 있습니다.
PPI에 관여하는 단백질의 구조와 기능에 대한 최근의 이해는 이러한 표적에 대한 저분자 약물 개발에 접근하는 연구자들의 방식을 변화시키고 있습니다. 임상 시험 후기 단계로 진입하는 약물들이 늘어남에 따라 새로운 치료제(특히 암 치료제)의 등장이 임박했을 수 있습니다.
PPI를 억제하는 저분자 약물의 가능성을 여는 새로운 연구 결과
PPI 억제제가 작용하는 방식에는 두 가지가 있습니다. 첫 번째는 주요 작용 기전인 오르토스테릭(orthosteric) 억제 방식으로, 저분자 화합물이 두 단백질의 결합면에 결합하여 두 번째 단백질의 결합을 경쟁적으로 억제합니다. 두 번째는 알로스테릭(allosteric) 방식으로, 저분자 화합물이 단백질-단백질 결합 부위 외부의 지점에 결합하여 단백질의 형태를 변형시킵니다. 이로 인해 결합면이 변화하여 상호작용이 억제됩니다(그림 1 참조).
과거 연구자들은 PPI 결합면이 크고 평평한 경향이 있어 저분자 화합물이 결합하기 어려울 것이라고 생각했습니다. 그러나 최근 연구자들은 결합면 내 특정 아미노산 잔기 집합, 즉 '핫스팟(hot spots)'을 발견했으며, 이곳에 리간드가 결합하여 PPI를 억제할 수 있음을 확인했습니다. 또한 일부 잠재적 치료제는 결합 시 PPI 결합면의 3차 구조를 변화시켜 결합 포켓을 형성하도록 유도한다는 사실도 밝혀냈습니다 .
이러한 발견과 2016년 저분자 PPI 억제제인 베네토클락스(Venetoclax)의 미국 FDA 최초 승인은 혈액암 및 고형암 치료에 가능성을 보이는 더 많은 PPI 억제제 개발을 촉진했습니다. 세계 최대의 과학 정보 큐레이션 저장소인 CAS Content CollectionTM에서 PPI 억제제 관련 출판물이 증가하고 있음을 확인했습니다. 이러한 성장은 2018년 이후 더욱 두드러지며, 이는 최근 몇 년간 관심이 가속화되었음을 보여줍니다(그림 2 참조).
임상 시험의 진전으로 암 치료를 위한 PPI 억제제의 시장 출시가 가까워지다
베네토클락스는 여러 유형의 암에 대해 평가받고 있지만, 원래는 만성 림프구성 백혈병 치료제로 승인되었습니다. 이는 미토콘드리아 세포 사멸 경로를 조절하는 선택적 Bcl-2(B세포 림프종/백혈병 2 단백질) 길항제입니다. 암에서 이 단백질의 조절 장애는 세포 사멸(프로그램된 세포 죽음)을 억제하고 종양의 생존과 성장을 촉진할 수 있습니다. 반대로, 이 단백질을 억제하면 세포 사멸이 활성화되어 암세포를 공격하게 됩니다.
베네토클락스의 성공으로 Bcl-2는 PPI 억제제의 가장 일반적인 표적 중 하나가 되었습니다. 리사프토클락스(Lisaftoclax)는 Ascentage Pharma Group에서 개발했으며, 현재 베네토클락스와 마찬가지로 만성 림프구성 백혈병을 표적으로 하는 임상 3상 시험을 진행 중입니다. 혈액암인 골수섬유증 또한 임상 3상 단계의 새로운 PPI 억제제의 표적입니다. Constellation Pharmaceuticals의 화합물인 이 혁신적인 치료제 펠라브레십(pelabresib)은 특정 유전자와 관련된 아세틸화 히스톤 꼬리를 인식하여 전사 보조 조절자 역할을 하는 BET(브로모도메인 및 외부 말단 도메인) 단백질의 상호작용을 억제합니다.
다른 PPI 억제제 분야의 발전으로 곧 고형암 치료도 가능해질 전망입니다. 예를 들어, MDM2/p53 상호작용을 표적으로 하는 저분자 화합물은 임상 3상 시험 단계에 진입했습니다. p53 단백질은 세포 분열을 멈추고 세포 사멸을 유도하여 암세포의 확산을 막을 수 있습니다. MDM2는 p53의 음성 조절 인자이므로, 이 상호작용을 차단하면 p53이 항암 효과를 발휘할 수 있습니다(그림 3 참조). Kartos Therapeutics의 나브테마들린(navtemadline)은 이 PPI를 표적으로 하며 자궁내막암 치료를 위한 임상 3상을 진행 중입니다.
XITP(X-연관 세포 사멸 억제 단백질) 표적은 다른 단백질의 세포 사멸 수행을 억제한다는 점에서 MDM2와 유사합니다. 이 단백질이 세포 사멸 촉진 단백질인 카스파제-9(caspase-9)와 상호작용하지 못하게 차단하면, 카스파제-9가 암세포의 성장을 멈출 수 있습니다. 이 PPI를 표적으로 하는 제비나판트(xevinapant)는 현재 두 건의 독립적인 임상 3상 시험을 통해 두경부암 치료제로 연구되고 있습니다(그림 4 참조).
혈액암 및 고형암 치료를 위해 다양한 PPI를 표적으로 하는 여러 임상 2상 시험도 진행 중입니다. 이러한 노력은 새로운 암 치료법으로서 MDM2/p53 경로가 얼마나 유망한지를 뒷받침합니다.
- 펠시토클락(Pelcitoclax): Bcl-2 단백질 계열을 표적으로 하며, 소세포폐암 및 기타 고형암 치료제로 연구 중입니다.
- 지프토메닙(Ziftomenib): 혼합형 백혈병 치료를 위해 Menin-MLL 단백질을 표적으로 합니다.
- APG-115: 고형암 치료를 위해 MDM2/p53 상호작용을 표적으로 합니다.
- 이다사누틀린(Idasanutlin): 급성 골수성 백혈병 치료를 위해 MDM2/p53 상호작용을 표적으로 합니다.
- 시레마들린(Siremadlin): 연조직 암종 치료를 위해 MDM2/p53 상호작용을 표적으로 합니다.
연구 난제 해결을 돕는 AI
PPI 억제제는 치료제로서 성공적인 결과를 보이고 있지만, 인체 내 PPI의 수가 최대 65만 개에 달하고 그 크기 또한 다양하여 모든 구조를 규명하기가 어렵습니다. 단백질/리간드 복합체의 구조를 이해하는 것은 이러한 단백질 상호작용을 치료하기 위한 저분자 약물을 개발하는 데 핵심입니다. 그러나 고품질의 단백질 결정 구조를 배양하는 것은 비용과 시간이 많이 소요되며, PPI에 관여하는 단백질 크기에서는 더욱 어렵습니다.
알파폴드(AlphaFold)와 같은 AI 기반 모델링 프로그램은 거의 모든 인간 단백질에 대한 예측 구조를 생성할 수 있습니다. 이는 단백질 구조와 결합 인터페이스, 나아가 이러한 단백질 간의 상호작용을 억제할 잠재적 화합물에 대한 이해를 넓히고 있습니다. 이러한 새로운 기술 도구는 연구자들에게 PPI 복합체, 핫스팟, 결합 포켓에 대한 훨씬 더 많은 정보를 제공합니다. 이 기술의 중요성은 예측 단백질 모델링 발전에 기여한 데이비드 베이커, 데미스 허사비스, 존 점퍼가 2024년 노벨 화학상을 수상했다는 사실로 입증됩니다.
PPI 억제제 분야는 아직 초기 단계이며, 효과적인 저분자 치료제를 설계하기 위해서는 더 많은 연구가 필요합니다. 항체와 펩타이드도 약물 개발의 선택지로 남아 있지만, 면역원성 및 낮은 용해도와 같은 문제로 인해 저분자 약물 개발은 여전히 필수적입니다.
임상 시험의 증가가 보여주듯, 연구자들은 최근의 돌파구를 빠르게 발전시키고 있으며, 의료진은 머지않아 암 치료를 개선할 새로운 도구를 갖추게 될 것입니다.
