오늘날의 많은 약물은 특정 단백질이나 효소에 작용하여 단백질을 표적으로 합니다. 연구자들은 약물이 표적으로 삼을 수 있는 약 20,000개의 단백질을 확인했습니다. 그러나 질병에서 중요한 역할을 하는 단백질-단백질 상호작용(PPI)은 훨씬 더 많으며, 일부 약물은 이제 이러한 상호작용이 일어나지 않도록 억제하는 것을 목표로 하고 있습니다. PPI는 많은 유형의 세포 과정에서 매우 중요하며, 돌연변이나 변형을 통해 이러한 과정에 문제가 생기면 암, 감염성 질환 및 신경퇴행성 질환 발병의 주요 요인이 될 수 있습니다.
추정치에 따르면 650,000개 이상의 PPI가 약물 치료의 표적이 될 수 있습니다. 최근까지 저분자 약물로 PPI를 억제하는 것은 어려운 것으로 간주되었습니다. 이는 PPI 내 단백질의 인터페이스가 크기 때문에 훨씬 더 큰 단백질들의 결합을 저분자 화합물이 억제하기 어려운 환경이라고 여겨졌기 때문입니다.
일반적으로 PPI는 저분자 약물이 아닌 항체나 펩타이드로 표적화되어 왔으며, Opdivo와 Keytruda를 포함한 여러 약물이 임상 사용 승인을 받았습니다. 이러한 형태의 PPI는 표적에 대해 매우 특이적이지만 면역 체계 반응과 관련된 문제가 발생할 수 있으며, 펩타이드의 경우 용해도와 안정성이 낮다는 단점이 있습니다.
PPI에 관여하는 단백질의 구조와 기능에 대한 최근의 돌파구는 연구자들이 이러한 표적에 대한 저분자 약물 개발에 접근하는 방식을 변화시키고 있습니다. 후기 임상 시험 단계로의 약물 진전은 새로운 치료제(특히 암 치료제)가 곧 출시될 수 있음을 의미합니다.
새로운 발견으로 저분자 약물이 PPI를 억제할 가능성이 열렸습니다
PPI 억제제가 작동하는 방식에는 두 가지가 있습니다. 첫 번째는 정위적 억제(orthosteric inhibition)로 알려진 주요 작용 기전이며, 저분자 화합물이 두 단백질의 인터페이스에 결합하여 두 번째 단백질의 결합을 경쟁적으로 억제하는 방식입니다. 두 번째 방식인 알로스테릭(allosteric)은 저분자 화합물이 단백질-단백질 결합 부위 인터페이스 외부의 부위에 결합하여 단백질의 뒤틀림을 유발하는 방식입니다. 이는 결합 인터페이스의 변화를 초래하여 상호작용을 억제합니다(그림 1 참조).
이전에는 저분자 화합물이 PPI 인터페이스에 결합하기 어려울 것이라고 믿었는데, 이는 인터페이스가 크고 평평한 경향이 있기 때문이었습니다. 그러나 연구자들은 최근 결합 인터페이스 내의 특정 아미노산 잔기 집합, 즉 "핫스팟(hot spots)"에서 리간드가 상호작용하여 PPI를 억제할 수 있음을 확인했습니다. 또한 그들은 발견 일부 잠재적 치료제가 결합할 때 PPI 인터페이스의 3차 구조를 변화시켜 결합 포켓의 형성을 유도한다는 사실을 확인했습니다.
이러한 발견과 2016년 소분자 PPI 억제제인 베네토클락스(Venetoclax)에 대한 미국 FDA의 최초 승인은 혈액암 및 고형암 치료에 유망한 결과를 보이는 더 많은 PPI 억제제 개발을 촉진했습니다. 당사는 다음의 자료에서 PPI 억제제 관련 출판물이 증가하고 있음을 확인했습니다. CAS Content CollectionTM은(는) 인간이 직접 엄선한 최대 규모의 과학 정보 저장소입니다. 이러한 증가는 2018년 이후 가장 두드러지게 나타나며, 이는 최근 몇 년간 관심이 가속화되었음을 보여줍니다(그림 2 참조).
임상 시험의 발전으로 암 치료를 위한 PPI 억제제의 시장 출시가 가까워짐
베네토클락스는 여러 유형의 암에 대해 평가받고 있지만, 원래는 만성 림프구성 백혈병 치료제로 승인되었습니다. 이는 미토콘드리아 세포 사멸 경로를 조절하는 선택적 Bcl-2(B세포 백혈병/림프종 2 단백질) 길항제입니다. 암에서 이 단백질의 조절 장애는 세포 사멸(프로그램된 세포 사멸)을 억제하고 종양의 생존과 성장을 촉진할 수 있습니다. 반대로, 이 단백질을 억제하면 세포 사멸이 활성화되어 암세포를 공격하게 됩니다.
베네토클락스의 성공으로 Bcl-2는 PPI 억제제의 가장 일반적인 표적 중 하나가 되었습니다. 리사프토클락스(Lisaftoclax)는 Ascentage Pharma Group에서 개발했으며, 현재 베네토클락스와 마찬가지로 만성 림프구성 백혈병을 표적으로 하는 임상 3상 시험을 진행 중입니다. 혈액암인 골수섬유증 또한 임상 3상 단계에 있는 새로운 PPI 억제제의 표적입니다. 이러한 혁신인 펠라브레십(pelabresib)Constellation Pharmaceuticals의 화합물은 특정 유전자와 관련된 아세틸화 히스톤 꼬리를 인식하여 전사 보조 조절자 역할을 하는 BET(브로모도메인 및 외부 말단 도메인) 단백질의 상호작용을 억제합니다.
다른 PPI 억제제의 발전으로 곧 고형암도 치료할 수 있게 될 것입니다. 예를 들어, MDM2/p53 상호작용을 표적으로 하는 저분자 화합물이 임상 3상 시험에 도달했습니다. p53 단백질은 세포 분열을 멈추고 세포 사멸을 유도하여 암세포의 확산을 방지할 수 있습니다. MDM2는 p53의 음성 조절자이므로, 이 상호작용을 차단하면 p53이 항암 효과를 발휘할 수 있습니다(그림 3 참조). 약물 navtemadline 은 Kartos Therapeutics에서 개발한 것으로, 이 PPI를 표적으로 하며 자궁내막암 치료를 위한 임상 3상을 진행 중입니다.
표적 XITP(X-연관 세포 사멸 억제 단백질)는 다른 단백질이 세포 사멸을 수행하지 못하도록 억제한다는 점에서 MDM2와 유사합니다. 이 단백질이 세포 사멸 촉진 단백질인 caspase-9와 상호작용하는 것을 막으면, caspase-9가 암세포의 성장을 멈출 수 있습니다. 약물 xevinapant는 이 PPI를 표적으로 하며, 현재 두 건의 별도 임상 3상 시험을 통해 두경부암을 치료하고 있습니다(그림 4 참조).
혈액암 및 고형암 치료를 위해 다양한 PPI를 표적으로 하는 여러 임상 2상 시험도 진행 중입니다. 이러한 노력은 새로운 암 치료를 위한 MDM2/p53 경로의 유망함을 뒷받침합니다:
- Pelcitoclax: Bcl-2 단백질 계열을 표적으로 하며, 소세포폐암 및 기타 고형암 치료를 위해 연구되고 있습니다.
- Ziftomenib: 혼합형 백혈병 치료를 위해 Menin-MLL 단백질을 표적으로 합니다.
- APG-115: 고형암 치료를 위해 MDM2/p53 상호작용을 표적으로 합니다.
- Idasanutlin: 급성 골수성 백혈병 치료를 위해 MDM2/p53 상호작용을 표적으로 합니다.
- Siremadlin: 연조직 암종 치료를 위해 MDM2/p53 상호작용을 표적으로 합니다.
인공지능은 연구 과제를 극복하는 데 도움을 줍니다
치료제로서의 PPI 억제제는 성공적이지만, 인체 내 PPI의 수가 65만 개에 달할 정도로 방대하고 그 크기 또한 다양하여 모든 구조를 특성화하기가 어렵습니다. 이러한 단백질 상호작용을 치료하기 위한 저분자 약물을 개발하려면 단백질/리간드 복합체의 구조를 이해하는 것이 핵심입니다. 그러나 고품질의 단백질 결정 구조를 배양하는 것은 비용이 많이 들고 시간 소모가 크며, PPI에 관여하는 단백질과 같은 크기의 단백질의 경우 더욱 어렵습니다.
인공지능 기반 모델링 프로그램(예: AlphaFold)은 거의 모든 인간 단백질에 대한 예측 단백질 구조를 생성할 수 있습니다. 이는 단백질 구조와 결합 인터페이스, 나아가 이러한 단백질 간의 상호작용을 억제할 수 있는 잠재적 화합물에 대한 이해를 넓혀주고 있습니다. 이러한 새로운 기술 도구는 연구자들에게 PPI 복합체, 핫스팟, 결합 포켓에 대한 훨씬 더 많은 정보를 제공합니다. 이 기술의 중요성을 뒷받침하듯, 예측 단백질 모델링의 발전을 이끈 과학자 데이비드 베이커(David Baker), 데미스 하사비스(Demis Hassabis), 존 점퍼(John Jumper)는 2024년 노벨 화학상을 수상했습니다.
PPI 억제제 분야는 아직 초기 단계이며, 효과적인 저분자 치료제를 더 잘 설계하기 위해서는 해야 할 일이 많습니다. 항체와 펩타이드는 여전히 약물 개발의 선택지로 남아 있지만, 면역원성 및 낮은 용해도와 같은 이러한 치료제의 문제점들로 인해 저분자 약물을 지속적으로 개발하는 것이 필수적입니다.
임상 시험의 증가가 보여주듯, 연구자들은 최근의 돌파구를 바탕으로 빠르게 성과를 쌓아가고 있으며, 의사들은 머지않아 암 치료를 개선할 새로운 도구를 갖추게 될 것입니다.
