今日の医薬品の多くは、特定のタンパク質や酵素に作用するよう設計されています。研究者は、創薬の標的となり得るタンパク質を約2万種類特定してきました。しかし、疾患において極めて重要な役割を果たすタンパク質間相互作用（PPI）はそれよりもはるかに多く存在しており、現在ではこれらの相互作用を阻害する薬剤の開発が進められています。PPIは多くの細胞プロセスにおいて不可欠ですが、変異や修飾によってこれらのプロセスに異常が生じると、がんや感染症、神経変性疾患の発症における主要な要因となります。
医薬品の標的となり得るPPIは65万種類以上にのぼると推定されています。これまで、低分子医薬品を用いてPPIを阻害することは困難であると考えられてきました。その理由は、PPIにおけるタンパク質の結合面が大きく、低分子化合物がこれら巨大なタンパク質同士の結合を阻害するのは難しい環境であると見なされていたためです。
通常、PPIは低分子医薬品ではなく、抗体やペプチドによって標的とされてきました。その中には「オプジーボ」や「キイトルーダ」のように臨床使用が承認されているものもあります。これらのPPI標的薬は特異性が非常に高いものの、免疫反応の問題や、ペプチドの場合は溶解性や安定性の低さといった課題を抱えています。
PPIに関与するタンパク質の構造と機能の解明における近年のブレイクスルーにより、これらの標的に対する低分子創薬へのアプローチが変わりつつあります。臨床試験の後期段階に進む薬剤が増えており、特にがん治療における新たな治療薬の登場が近づいています。
PPIを阻害する低分子医薬品の可能性を切り拓く新たな知見
PPI阻害剤の作用機序には2つの方法があります。第一の「オルソステリック阻害」は主要な作用機序であり、低分子化合物が2つのタンパク質の結合面に結合することで、もう一方のタンパク質の結合を競合的に阻害します。第二の「アロステリック阻害」は、低分子化合物がタンパク質間結合部位以外の場所に結合し、タンパク質を歪ませることで結合面を変化させ、相互作用を阻害するものです（図1参照）。
以前、研究者は低分子化合物がPPIの結合面に結合するのは困難だと考えていました。結合面が大きく平坦な傾向があるためです。しかし、研究者らは最近、結合面の中にリガンドが相互作用してPPIを阻害できる「ホットスポット」と呼ばれる特定のアミノ酸残基の集合体が存在することを突き止めました。また、発見されたこととして、一部の候補薬は結合する際に、PPI結合面の三次構造を変化させることで結合ポケットを形成させることが挙げられます。
こうした知見に加え、2016年に低分子PPI阻害剤「ベネトクラクス」が米国FDAの承認を受けたことで、血液がんや固形がんの治療において期待を集めるPPI阻害剤の開発がさらに加速しています。科学情報の最大級のキュレーションデータベースであるCAS Content CollectionTMにおいて、PPI阻害剤に関連する論文数が増加しています。この増加は2018年以降に特に顕著であり、ここ数年で関心が急速に高まっていることがわかります（図2参照）。
臨床試験の進展により、がん治療薬としてのPPI阻害剤の市場投入が目前に
ベネトクラクスは複数のがん種に対して評価が進められていますが、当初は慢性リンパ性白血病の治療薬として承認されました。これはミトコンドリアのアポトーシス経路を制御する選択的Bcl-2（B細胞リンパ腫/白血病2タンパク質）阻害剤です。がんにおいてこの経路が調節不全に陥ると、アポトーシス（プログラムされた細胞死）が抑制され、腫瘍の生存と増殖が促進されます。逆に、このタンパク質を阻害することでアポトーシスが活性化され、がん細胞を攻撃します。
ベネトクラクスの成功により、Bcl-2はPPI阻害剤の最も一般的な標的の一つとなりました。リサフトクラクスはAscentage Pharma Groupによって開発され、ベネトクラクスと同様に慢性リンパ性白血病を標的として現在第III相臨床試験が行われています。血液がんの一種である骨髄線維症も、第III相試験中の新しいPPI阻害剤の標的となっています。この革新的な化合物であるペラブレシブは、Constellation Pharmaceuticalsが開発したもので、特定の遺伝子に関連するアセチル化ヒストン末端を認識することで転写共役因子として機能するBET（ブロモドメインおよび末端外ドメイン）タンパク質の相互作用を阻害します。
他のPPI阻害剤の進歩により、固形がんの治療も間もなく可能になるかもしれません。例えば、MDM2/p53相互作用を標的とする低分子化合物は、第III相臨床試験に到達しています。p53タンパク質は細胞分裂を停止させ、アポトーシスを誘導することで、がん細胞の増殖を抑制します。MDM2はp53の負の制御因子であるため、この相互作用を阻害することでp53の抗がん作用が発揮されます（図3参照）。ナブテマドリン（Kartos Therapeutics社）はこのPPIを標的としており、子宮内膜がんの治療薬として第III相試験が行われています。
標的であるXITP（X連鎖アポトーシス抑制タンパク質）は、他のタンパク質によるアポトーシスを阻害するという点でMDM2と類似しています。このタンパク質がアポトーシス促進タンパク質であるカスパーゼ-9と相互作用するのを阻止することで、カスパーゼ-9はがん細胞の増殖を停止させることができます。このPPIを標的とする薬剤ゼビナパントは、現在、頭頸部がんの治療薬として2つの独立した第III相臨床試験が進行中です（図4参照）。
血液がんや固形がんの治療を目的とした、異なるPPIを標的とする第II相試験も多数進行中です。これらの取り組みは、MDM2/p53経路が新しいがん治療においていかに有望であるかを裏付けています。
- ペルシトクラクス：Bcl-2ファミリータンパク質を標的とし、小細胞肺がんやその他の固形腫瘍の治療薬として研究されている。
- ジフトメニブ：混合系統白血病の治療のため、Menin-MLLタンパク質を標的とする。
- APG-115：固形腫瘍の治療のため、MDM2/p53相互作用を標的とする。
- イダサヌトリン：急性骨髄性白血病の治療のため、MDM2/p53相互作用を標的とする。
- シレマドリン：軟部組織がんの治療のため、MDM2/p53相互作用を標的とする。
AIが研究の課題克服を支援
PPI阻害剤は治療薬として成功を収めていますが、人体には最大65万種類ものPPIが存在し、そのサイズも大きいため、すべての構造を解明することは困難です。タンパク質とリガンドの複合体構造を理解することは、これらのタンパク質相互作用を治療するための低分子医薬品を開発する鍵となります。しかし、高品質なタンパク質結晶構造を成長させることはコストと時間がかかり、PPIに関与するようなサイズのタンパク質では特に困難です。
AlphaFoldのようなAI駆動型のモデリングプログラムは、ほぼすべてのヒトタンパク質の予測構造を生成できます。これにより、タンパク質の構造や結合インターフェース、ひいてはそれらの相互作用を阻害する可能性のある化合物の理解が深まっています。こうした新しい技術ツールは、PPI複合体、ホットスポット、結合ポケットに関する情報を研究者に提供しています。この技術の重要性は、予測タンパク質モデリングの進歩に貢献したデヴィッド・ベイカー、デミス・ハサビス、ジョン・ジャンパーの3氏が2024年ノーベル化学賞を受賞したことからも明らかです。
PPI阻害剤の分野はまだ発展途上にあり、効果的な低分子治療薬を設計するためには、やるべきことが多く残されています。抗体やペプチドも創薬の選択肢として残っていますが、免疫原性や溶解性の低さといった課題があるため、低分子医薬品の開発を継続することが不可欠です。
臨床試験の増加が示すように、研究者は最近のブレイクスルーを迅速に活用しており、医師ががん治療を改善するための新しいツールを手にする日も近いかもしれません。
