今日の医薬品の多くはタンパク質を標的としており、個々のタンパク質や酵素に作用します。研究者は、薬の標的となり得るタンパク質を約20,000種類特定しています。しかし、疾患において重要な役割を果たすタンパク質間相互作用（PPI）はそれよりもはるかに多く存在しており、現在、一部の薬剤はこれらの相互作用を阻害することを標的としています。PPIは多くの細胞プロセスにおいて極めて重要であり、変異や修飾によってこれらのプロセスに異常が生じると、がんや感染症、そして 神経変性 疾患の主要な要因となる可能性があります。
推定 では、65万種類以上のPPIが医薬品の標的となり得るとされています。これまで、低分子医薬品でPPIを阻害することは困難であると考えられてきました。これは、PPIにおけるタンパク質のインターフェースが大きく、はるかに巨大なこれらのタンパク質の結合を低分子が阻害するには難しい環境であると信じられていたためです。
通常、PPIは低分子医薬品ではなく、抗体やペプチドによって標的とされてきました。その中には、オプジーボやキイトルーダなど、臨床使用が承認されているものもいくつかあります。これらのPPI形態は標的に対して非常に特異的ですが、免疫系反応の問題や、ペプチドの場合は溶解性や安定性の低さといった課題を抱えることがあります。
PPIに関与するタンパク質の構造と機能の理解における近年のブレイクスルーは、これらの標的に対する低分子医薬品開発への研究者のアプローチを変えつつあります。後期臨床試験に進む薬剤が増えていることは、新しい治療薬（特にがん治療薬）が間近に迫っていることを意味します。
PPIを阻害する低分子医薬品の可能性を切り拓く新たな知見
PPI阻害剤には2つの作用機序があります。1つ目は「オルソステリック阻害」として知られる主要な作用機序で、低分子が2つのタンパク質のインターフェースに結合し、2番目のタンパク質の結合を競合的に阻害します。2つ目は「アロステリック」な作用機序で、低分子がタンパク質間結合部位のインターフェース外の部位に結合し、タンパク質の歪みを引き起こします。これにより結合インターフェースが変化し、相互作用が阻害されます（図1を参照）。
以前、研究者は、PPIのインターフェースは大きく平坦な傾向があるため、低分子が結合するのは難しいと考えていました。しかし、研究者は最近、結合インターフェース内にある特定のアミノ酸残基の集合体、すなわち「ホットスポット」において、リガンドが相互作用してPPIを阻害できる場所を見つけられることを突き止めました。また、彼らは 発見 潜在的な治療薬が結合する際、PPIインターフェースの三次構造を変化させることで結合ポケットの形成を誘導することが明らかになりました。
これらの知見は、2016年に低分子PPI阻害剤であるベネトクラクスが米国FDAの承認を受けたことと相まって、血液がんや固形がんの治療において有望視されるPPI阻害剤の開発を促進してきました。私たちは、PPI阻害剤に関する出版物が増加していることに注目しています。 CAS Content CollectionTMTMは、科学情報に関する世界最大の人間が収集したリポジトリです。この増加は2018年以降に特に顕著であり、ここ数年で関心が加速していることを示しています（図2を参照）。
臨床試験の進展により、がん治療薬としてのPPI阻害剤が市場投入に近づく
ベネトクラクスは複数のがん種に対して評価されていますが、当初は慢性リンパ性白血病に対して承認されました。これは、ミトコンドリアのアポトーシス経路を制御する選択的Bcl-2（B細胞白血病/リンパ腫2タンパク質）拮抗薬です。がんにおいてこの経路が調節不全になると、アポトーシス（プログラム細胞死）が抑制され、腫瘍の生存と増殖が促進される可能性があります。逆に、このタンパク質を阻害することでアポトーシスが活性化され、がん細胞を攻撃します。
ベネトクラクスの成功により、Bcl-2はPPI阻害剤の最も一般的な標的の一つとなりました。 Lisaftoclaxは、Ascentage Pharma Groupによって開発され、現在ベネトクラクスと同様に慢性リンパ性白血病を標的とした第III相臨床試験が行われています。血液がんである骨髄線維症も、第III相にある新しいPPI阻害剤の標的となっています。このイノベーションである pelabresibConstellation Pharmaceuticals社の化合物である本剤は、BET（ブロモドメインおよび末端外ドメイン）タンパク質の相互作用を阻害します。BETタンパク質は、特定の遺伝子に関連するアセチル化ヒストン末端を認識することで、転写共役因子として機能します。
他のPPI阻害剤の進歩により、固形がんも間もなく治療可能になるかもしれません。例えば、MDM2/p53相互作用を標的とする低分子化合物は、第III相臨床試験に到達しています。p53タンパク質は細胞分裂を停止させ、アポトーシスを誘導することができ、これらはいずれもがん細胞の拡散を防ぐ働きがあります。MDM2はp53の負の調節因子であるため、この相互作用を阻害することでp53が抗がん作用を発揮できるようになります（図3を参照）。薬剤 navtemadline （Kartos Therapeutics社）は、このPPIを標的としており、子宮内膜がんの治療薬として第III相試験が進行中です。
標的であるXITP（X連鎖アポトーシス抑制タンパク質）は、他のタンパク質によるアポトーシスの実行を阻害するという点でMDM2と類似しています。このタンパク質がアポトーシス促進タンパク質であるカスパーゼ-9と相互作用するのを阻止することで、カスパーゼ-9はがん細胞の増殖を停止させることができます。薬剤 xevinapantは、このPPIを標的としており、現在、頭頸部がんの治療を目的とした2つの独立した第III相臨床試験が進行中です（図4を参照）。
血液がんや固形がんの治療を目的として、異なるPPIを標的とした第II相試験も多数進行中です。これらの取り組みは、MDM2/p53経路が新しいがん治療においていかに有望であるかを裏付けています。
- Pelcitoclax： Bcl-2ファミリータンパク質を標的とし、小細胞肺がんやその他の固形腫瘍の治療を目的として研究されています。
- ZiftomenibMenin-MLLタンパク質を標的とし、混合系統白血病を治療します。
- APG-115： MDM2/p53相互作用を標的とし、固形腫瘍を治療します。
- Idasanutlin： MDM2/p53相互作用を標的とし、急性骨髄性白血病を治療します。
- Siremadlin： MDM2/p53相互作用を標的とし、軟部組織癌を治療します。
人工知能が研究課題の克服を支援
PPI阻害剤は治療薬として成功を収めていますが、人体には65万個ものPPIが存在し、そのサイズも大きいため、すべての構造を特定することは困難です。タンパク質とリガンドの複合体構造を理解することは、こうしたタンパク質相互作用を治療するための低分子医薬品を開発する鍵となります。しかし、高品質なタンパク質結晶構造を成長させるにはコストと時間がかかり、PPIに関与するようなサイズのタンパク質では特に困難です。
人工知能を活用した モデリング プログラム（AlphaFoldなど）は、ほぼすべてのヒトタンパク質の予測構造を生成できます。これにより、タンパク質の構造や結合インターフェース、ひいてはそれらのタンパク質間の相互作用を阻害する可能性のある化合物への理解が深まっています。こうした新しい技術ツールは、PPI複合体、ホットスポット、結合ポケットに関するより多くの情報を研究者に提供しています。この技術の重要性は、予測タンパク質モデリングの進歩に貢献した科学者であるデビッド・ベイカー氏、デミス・ハサビス氏、ジョン・ジャンパー氏が、 2024年ノーベル化学賞を受賞したことからも明らかです。
PPI阻害剤の分野はまだ発展途上であり、効果的な低分子治療薬をより良く設計するためには、なすべきことが多く残されています。抗体やペプチドも創薬の選択肢として残されていますが、免疫原性や溶解性の低さといった課題があるため、低分子医薬品の開発を継続することが不可欠です。
臨床試験の増加が示すように、研究者は最近のブレイクスルーを基盤として迅速に研究を進めており、医師は近い将来、がん治療を改善するための新たな武器を手に入れることになるでしょう。
