Muchos de los medicamentos actuales se dirigen a proteínas y actúan sobre una proteína o enzima concreta. Los investigadores han identificado unas 20 000 proteínas de este tipo a las que pueden dirigirse los fármacos. Sin embargo, existen muchas más interacciones proteína-proteína (IPP) que desempeñan un papel fundamental en las enfermedades, y algunos fármacos se dirigen ahora a estas interacciones para inhibir su aparición. Las IPP son cruciales en muchos tipos de procesos celulares y, cuando estos procesos fallan, ya sea por mutaciones o modificaciones, pueden ser un factor clave en el desarrollo del cáncer, las enfermedades infecciosas y las enfermedades neurodegenerativas.
Se estima que más de 650 000 IPP podrían convertirse en dianas farmacológicas. Hasta hace poco, inhibir las IPP con fármacos de moléculas pequeñas resultaba difícil, puesto que la interfaz de las proteínas en una IPP es grande y se creía que era un entorno difícil para que las moléculas pequeñas inhibieran la asociación de estas proteínas mucho más grandes.
Por lo general, las IPP no se han tratado con fármacos de moléculas pequeñas, sino con anticuerpos y péptidos, varios de los cuales han sido aprobados para uso clínico, como Opdivo y Keytruda. Estas formas de IPP son muy específicas para sus dianas, pero pueden presentar problemas con las reacciones del sistema inmunitario y, en el caso de los péptidos, una solubilidad y estabilidad deficientes.
Los recientes avances en la comprensión de la estructura y la función de las proteínas implicadas en las IPP están cambiando la forma en que los investigadores abordan el desarrollo de fármacos de moléculas pequeñas para estas dianas. La inclusión de los fármacos en ensayos clínicos de fase avanzada significa que pueden estar cerca nuevas terapias (especialmente contra el cáncer).
Los nuevos hallazgos abren la posibilidad de que los fármacos de moléculas pequeñas inhiban las IPP
Un inhibidor de IPP funciona de dos formas. La primera, conocida como inhibición ortostérica y modo de acción principal, consiste en que una molécula pequeña se une a la interfaz de dos proteínas, provocando una inhibición competitiva de la unión de la segunda proteína. La segunda forma, alostérica, consiste en que una molécula pequeña se une a un punto ajeno a la interfaz del sitio de unión proteína-proteína y provoca una contorsión de la proteína, lo cual da lugar a una alteración de la interfaz de unión e inhibe la interacción (véase la Figura 1).
Anteriormente, los investigadores creían que las moléculas pequeñas tendrían dificultades para unirse a las interfaces de las IPP, ya que estas suelen ser grandes y planas. Sin embargo, recientemente se ha determinado que existen ciertos conjuntos de residuos de aminoácidos en la interfaz de unión, o «puntos calientes», donde los ligandos pueden interactuar para inhibir la IPP. También se ha descubierto que, al unirse algunos fármacos potenciales, inducen el desarrollo de un punto de unión al cambiar la estructura terciaria de la interfaz de la IPP.
Estas conclusiones, junto con la aprobación inicial por parte de la FDA de EE. UU. del inhibidor de IPP de molécula pequeña venetoclax en 2016, han fomentado el desarrollo de muchos más inhibidores de IPP, que se anuncian prometedores en el tratamiento de cánceres de sangre y tumores sólidos. Hemos observado un aumento de las publicaciones relacionadas con los inhibidores de IPP en la Colección de contenidos CASTM, el mayor repositorio de información científica catalogada por expertos. Este crecimiento es más notable desde 2018, lo que demuestra un interés acelerado en los últimos años (véase la Figura 2).
Los avances en los ensayos clínicos acercan los inhibidores de PPI al mercado para el tratamiento del cáncer
Aunque el venetoclax se está evaluando contra múltiples tipos de cáncer, inicialmente se aprobó para tratar la leucemia linfocítica crónica. Es un antagonista selectivo de la Bcl-2 (proteína de la leucemia/linfoma de células B) que controla la vía apoptótica mitocondrial. Su desregulación en el cáncer puede conducir a un control de la apoptosis (muerte celular programada) y mejorar la supervivencia y el crecimiento del tumor. Por el contrario, la inhibición de la proteína conduce a la activación de la apoptosis y al ataque de las células cancerosas.
El éxito del venetoclax ha llevado a que la Bcl-2 sea una de las dianas más comunes de los inhibidores de IPP. El lisaftoclax, desarrollado por Ascentage Pharma Group, se encuentra actualmente en ensayos clínicos de fase III dirigidos contra la leucemia linfocítica crónica, al igual que el venetoclax. La mielofibrosis, un tipo de cáncer de la sangre, también es la diana de un nuevo inhibidor de IPP en fase III. Esta innovación, el pelabresib, un compuesto de Constellation Pharmaceuticals, inhibe la interacción de las proteínas BET (bromodominio y dominio extraterminal), que actúan como correguladores transcripcionales mediante el reconocimiento de las colas acetiladas de las histonas asociadas a determinados genes.
Los avances en otros inhibidores de IPP podrían pronto tratar también los cánceres sólidos. Por ejemplo, las moléculas pequeñas dirigidas a la interacción MDM2/p53 han alcanzado la fase III de los ensayos clínicos. La proteína p53 puede detener la división celular e inducir la apoptosis, lo que puede impedir la propagación de las células cancerosas. El MDM2 es un regulador negativo de la p53, por lo que impedir esta interacción permite que la p53 ejerza sus efectos anticancerígenos (véase la Figura 3). El fármaco navtemadline, de Kartos Therapeutics, se dirige a esta IPP y se encuentra en fase III para el tratamiento del cáncer de endometrio.
El objetivo XITP (inhibidor de proteínas de apoptosis ligado al cromosoma X) es similar al MDM2, ya que inhibe otras proteínas para que no lleven a cabo la apoptosis. Al impedir que esta proteína interactúe con la proteína proapoptótica caspasa-9, la caspasa-9 puede detener el crecimiento de las células cancerosas. El fármaco xevinapant, que se dirige a esta IPP, se encuentra actualmente en dos ensayos clínicos de fase III independientes para tratar cánceres de cabeza y cuello (véase la Figura 4).
También se están llevando a cabo varios ensayos de fase II, dirigidos a diferentes PPIs para tratar cánceres hematológicos y sólidos. Estos esfuerzos refuerzan lo prometedora que es la vía MDM2/p53 para nuevos tratamientos contra el cáncer:
- Pelcitoclax: se dirige a la familia de proteínas Bcl-2, estudiada para el tratamiento del cáncer de pulmón microcítico y otros tumores sólidos.
- Ziftomenib: se dirige a la proteína Menin-MLL para tratar la leucemia de linaje mixto.
- APG-115: se dirige a la interacción MDM2/p53 para tratar tumores sólidos.
- Idasanutlin: se dirige a la interacción MDM2/p53 para tratar la leucemia mieloide aguda.
- Siremadlin: se dirige a la interacción MDM2/p53 para tratar el carcinoma de tejidos blandos.
La IA ayuda a superar los retos de la investigación
Los inhibidores de IPP como tratamientos terapéuticos son eficaces, pero el gran número de IPP que hay en el cuerpo humano —hasta 650 000— y su tamaño hacen que sea difícil caracterizar todas sus estructuras. Comprender la estructura del complejo proteína/ligando es fundamental para desarrollar fármacos de moléculas pequeñas y tratar estas interacciones proteicas. Sin embargo, el cultivo de estructuras cristalinas de proteínas de alta calidad es costoso, lento y difícil para proteínas del tamaño de las que intervienen en las IPP.
Los programas de modelado basados en IA, como AlphaFold, pueden generar estructuras proteicas predictivas para casi todas las proteínas humanas, lo que permite comprender mejor las estructuras de las proteínas, sus interfaces de unión y, por tanto, los compuestos potenciales para inhibir las interacciones entre dichas proteínas. Estas nuevas herramientas tecnológicas están proporcionando a los investigadores mucha más información sobre los complejos IPP, los puntos calientes y los lugares de unión. La importancia de esta tecnología queda patente en el hecho de que los científicos responsables de los avances en el modelado predictivo de proteínas, David Baker, Demis Hassabis y John Jumper, fueron galardonados con el Premio Nobel de Química en 2024.
El campo de los inhibidores de las IPP es aún joven y queda mucho por hacer para diseñar terapias eficaces con moléculas pequeñas. Los anticuerpos y los péptidos siguen siendo opciones para el desarrollo farmacológico, pero los retos que plantean estos tratamientos, como la inmunogenicidad y la escasa solubilidad, hacen que sea fundamental seguir desarrollando fármacos con moléculas pequeñas.
Como demuestra el aumento de los ensayos clínicos, los investigadores están aprovechando rápidamente los últimos avances y es posible que los médicos pronto dispongan de nuevas herramientas para mejorar el tratamiento contra el cáncer.
