Muchos de los medicamentos actuales actúan sobre proteínas, ya sea sobre una proteína o enzima específica. Los investigadores han identificado cerca de 20.000 proteínas que pueden ser dianas terapéuticas. Sin embargo, existen muchas más interacciones proteína-proteína (PPI, por sus siglas en inglés) que desempeñan un papel fundamental en diversas enfermedades, y algunos fármacos ya se están centrando en estas interacciones para impedir que se produzcan. Las PPI son cruciales para numerosos procesos celulares y, cuando estos procesos fallan, ya sea por mutaciones o modificaciones, pueden convertirse en un factor determinante en el desarrollo de cáncer, enfermedades infecciosas y enfermedades neurodegenerativas.
Se estima que existen más de 650.000 PPI que podrían ser dianas terapéuticas. Hasta hace poco, inhibir las PPI con fármacos de molécula pequeña resultaba complejo. Esto se debe a que la interfaz de las proteínas en una PPI es extensa y se consideraba un entorno difícil para que las moléculas pequeñas pudieran inhibir la asociación de proteínas mucho más grandes.
Tradicionalmente, las PPI no se han abordado con fármacos de molécula pequeña, sino con anticuerpos y péptidos, varios de los cuales han sido aprobados para uso clínico, como Opdivo y Keytruda. Estas formas de PPI son altamente específicas para sus dianas, pero pueden presentar problemas de reacciones del sistema inmunitario y, en el caso de los péptidos, una escasa solubilidad y estabilidad.
Los recientes avances en la comprensión de la estructura y función de las proteínas implicadas en las PPI están transformando el enfoque de los investigadores en el desarrollo de fármacos de molécula pequeña para estas dianas. El avance de estos fármacos hacia ensayos clínicos de fase avanzada sugiere que pronto podrían estar disponibles nuevas terapias, especialmente para el cáncer.
Nuevos hallazgos abren posibilidades para que los fármacos de molécula pequeña inhiban las PPI
Existen dos formas en las que actúa un inhibidor de PPI. La primera, conocida como inhibición ortostérica y principal modo de acción, ocurre cuando una molécula pequeña se une a la interfaz de dos proteínas, provocando una inhibición competitiva de la unión de la segunda proteína. La segunda forma, la alostérica, ocurre cuando una molécula pequeña se une a un sitio fuera de la interfaz de unión proteína-proteína y provoca una deformación de la proteína. Esto resulta en una alteración de la interfaz de unión, inhibiendo así la interacción (véase la Figura 1).
Anteriormente, los investigadores creían que las moléculas pequeñas tendrían dificultades para unirse a las interfaces de las PPI debido a que suelen ser grandes y planas. Sin embargo, recientemente se ha determinado que existen ciertas colecciones de residuos de aminoácidos en la interfaz de unión, o "puntos calientes", donde los ligandos pueden interactuar para inhibir la PPI. También han descubierto que, a medida que algunos posibles fármacos se unen, inducen el desarrollo de una cavidad de unión al modificar la estructura terciaria de la interfaz de la PPI.
Estos hallazgos, junto con la aprobación inicial por parte de la FDA estadounidense del inhibidor de PPI de molécula pequeña Venetoclax en 2016, han fomentado el desarrollo de muchos más inhibidores de PPI que están mostrando resultados prometedores en el tratamiento de cánceres hematológicos y tumores sólidos. Hemos observado un aumento en las publicaciones relacionadas con los inhibidores de PPI en la CAS Content CollectionTM, el mayor repositorio de información científica curado por expertos. Este crecimiento es más notable a partir de 2018, lo que demuestra un interés acelerado en los últimos años (véase la Figura 2).
El avance en los ensayos clínicos acerca los inhibidores de PPI al mercado para el tratamiento del cáncer
Aunque el Venetoclax se está evaluando para múltiples tipos de cáncer, fue aprobado originalmente para la leucemia linfocítica crónica. Es un antagonista selectivo de Bcl-2 (proteína 2 de linfoma/leucemia de células B) que controla la vía apoptótica mitocondrial. Su desregulación en el cáncer puede frenar la apoptosis (muerte celular programada) y favorecer la supervivencia y el crecimiento tumoral. Por el contrario, la inhibición de esta proteína conduce a la activación de la apoptosis y al ataque a las células cancerosas.
El éxito del venetoclax ha convertido a Bcl-2 en una de las dianas más comunes para los inhibidores de PPI. Lisaftoclax, desarrollado por Ascentage Pharma Group, se encuentra actualmente en ensayos clínicos de fase III para el tratamiento de la leucemia linfocítica crónica, al igual que el venetoclax. El cáncer hematológico mielofibrosis también es el objetivo de un nuevo inhibidor de PPI en fase III. Esta innovación, pelabresib, un compuesto de Constellation Pharmaceuticals, inhibe la interacción de las proteínas BET (bromodominio y dominio extra-terminal), que actúan como correguladores transcripcionales mediante el reconocimiento de las colas de histonas acetiladas asociadas a ciertos genes.
Los avances en otros inhibidores de PPI pronto podrían tratar también tumores sólidos. Por ejemplo, pequeñas moléculas que actúan sobre la interacción MDM2/p53 han alcanzado la fase III de ensayos clínicos. La proteína p53 puede detener la división celular e inducir la apoptosis, procesos que impiden la propagación de células cancerosas. MDM2 es un regulador negativo de p53, por lo que impedir esta interacción permite que p53 ejerza sus efectos anticancerígenos (véase la Figura 3). El fármaco navtemadline de Kartos Therapeutics se dirige a esta PPI y se encuentra en fase III para el tratamiento del cáncer de endometrio.
La diana XITP (proteínas inhibidoras de la apoptosis ligadas al cromosoma X) es similar a MDM2 al impedir que otras proteínas lleven a cabo la apoptosis. Al evitar que esta proteína interactúe con la proteína proapoptótica caspasa-9, esta última puede detener el crecimiento de las células cancerosas. El fármaco xevinapant, que actúa sobre esta PPI, se encuentra actualmente en dos ensayos clínicos de fase III independientes para el tratamiento de cánceres de cabeza y cuello (véase la Figura 4).
También hay varios ensayos de fase II en curso que se dirigen a diferentes PPI para tratar cánceres hematológicos y tumores sólidos. Estos esfuerzos refuerzan lo prometedora que es la vía MDM2/p53 para nuevos tratamientos oncológicos:
- Pelcitoclax: Actúa sobre la familia de proteínas Bcl-2, estudiado para el tratamiento del cáncer de pulmón de células pequeñas y otros tumores sólidos.
- Ziftomenib: Actúa sobre la proteína Menin-MLL para tratar la leucemia de linaje mixto.
- APG-115: Actúa sobre la interacción MDM2/p53 para el tratamiento de tumores sólidos.
- Idasanutlin: Actúa sobre la interacción MDM2/p53 para el tratamiento de la leucemia mieloide aguda.
- Siremadlin: Actúa sobre la interacción MDM2/p53 para el tratamiento del carcinoma de tejidos blandos.
La IA ayuda a superar los retos de la investigación
Los inhibidores de PPI son tratamientos terapéuticos eficaces, pero el gran número de PPI en el cuerpo humano —hasta 650.000—, así como su tamaño, dificultan la caracterización de todas sus estructuras. Comprender la estructura del complejo proteína/ligando es clave para desarrollar fármacos de moléculas pequeñas que traten estas interacciones proteicas. Sin embargo, obtener estructuras cristalinas de alta calidad de proteínas es costoso, requiere mucho tiempo y es difícil para proteínas del tamaño de las que intervienen en las PPI.
Los programas de modelado basados en IA, como AlphaFold, pueden generar estructuras proteicas predictivas para casi todas las proteínas humanas. Esto está permitiendo comprender mejor las estructuras proteicas, sus interfaces de unión y, por tanto, los posibles compuestos para inhibir las interacciones entre dichas proteínas. Estas nuevas herramientas tecnológicas están proporcionando a los investigadores mucha más información sobre complejos PPI, puntos críticos y bolsillos de unión. Subrayando la importancia de esta tecnología, los científicos responsables de los avances en el modelado predictivo de proteínas, David Baker, Demis Hassabis y John Jumper, recibieron el Premio Nobel de Química 2024.
El campo de los inhibidores de PPI es aún incipiente y queda mucho trabajo por hacer para diseñar mejores terapias eficaces con moléculas pequeñas. Los anticuerpos y péptidos siguen siendo opciones para el desarrollo de fármacos, pero los problemas asociados a estos tratamientos, como la inmunogenicidad y la escasa solubilidad, hacen vital que se siga apostando por el desarrollo de fármacos de moléculas pequeñas.
Como demuestra el crecimiento de los ensayos clínicos, los investigadores están aprovechando rápidamente los avances recientes, y los médicos pronto podrían disponer de nuevas herramientas en su arsenal para mejorar el tratamiento del cáncer.
