O uso de células T modificadas com receptores de antígenos quiméricos (CAR-T) na imunologia antitumoral fez um progresso substancial na última década. No entanto, existem desafios persistentes para a adoção e implementação generalizada dessas terapias, nomeadamente a doença do enxerto contra o hospedeiro (DECH) e a imunossupressão associada ao tumor. Isso inspirou os pesquisadores a explorar células T não convencionais, um subconjunto especializado de linfócitos T que pode desempenhar papéis importantes na imunidade antitumoral.
As células T invariantes associadas à mucosa (MAIT) humanas são uma dessas populações de células T não convencionais. Foi demonstrado que elas influenciam significativamente vários tipos de câncer, infecções bacterianas e virais, além de doenças autoimunes, inflamatórias e metabólicas. As células MAIT são uma descoberta relativamente recente em comparação com outros tipos de células T não convencionais, e seu potencial para tratar câncer e outras doenças pode ser um divisor de águas na medicina personalizada. Os pesquisadores estão progredindo no uso dessas células alogênicas como imunoterapias "prontas para uso" em vez da dispendiosa coleta e reinfusão individualizada de células CAR-T.
As equipes de pesquisa podem usar o CAS BioFinder para encontrar novos alvos potenciais para o tratamento de doenças, orientar caminhos de pesquisa com uma compreensão dos mecanismos e vias da doença e identificar sinais precoces de potencial terapêutico em alvos prováveis.
Como as células MAIT funcionam de forma diferente das outras células T
As células MAIT são encontradas predominantemente em tecidos mucosos, como pulmões e intestino, mas também estão presentes na pele, no tecido adiposo e no fígado. Ao contrário das células T convencionais, as células MAIT não são restritas por moléculas do complexo principal de histocompatibilidade (MHC), mas reconhecem a proteína 1 relacionada ao MHC (MR1). Elas expressam uma cadeia α de TCR semi-invariante (Vα7.2-Jα33/20/12 em humanos) e uma gama limitada de cadeias TCR-β, principalmente das famílias de genes TRBV20 e TRBV6.
Aproximadamente 80% das células MAIT em adultos saudáveis expressam CD8, enquanto 15% são duplas negativas (CD4-CD8-), com menos de 5% expressando CD4 ou sendo duplas positivas (CD4+CD8+). Como visto na Figura 1, as células MAIT contêm inúmeros biomarcadores, como moléculas de identificação, ativação, coestimulação, coinibição e a molécula alvo de imunoterapia PD-1.
As células MAIT podem ser ativadas por meio de duas vias distintas: uma dependente de receptores de células T (TCR) e a outra independente deles (veja a Figura 2). A via dependente de TCR é iniciada pela apresentação de antígenos, como 5-OE-RU e 5-OP-RU, em células MR1, que podem incluir várias células apresentadoras de antígenos (APCs), como células dendríticas, macrófagos e células B. Esse engajamento leva à ativação das células MAIT, caracterizada pela regulação positiva de marcadores como CD25, CD69, CD38 e HLA-DR, e pela produção de TNF-α e/ou IL-17.
Por outro lado, as células MAIT também podem ser ativadas por citocinas como IL-7, IL-12, IL-15 e IL-18, que não requerem o engajamento do TCR. A ativação dependente de TCR resulta em uma maior produção de citocinas inflamatórias em comparação com a ativação independente de TCR. Ambas as vias podem induzir a desgranulação, marcada por CD107a, e a liberação de granzima A, B, K, H, M e perforina nas células-alvo.
Analisamos a CAS Content CollectionTM, o maior repositório de informações científicas com curadoria humana, e constatamos um aumento nos estudos que investigam o potencial terapêutico das células MAIT a partir de 2016. Esses estudos abrangem câncer, doenças autoimunes e imunoterapia, bem como cenários pós-transplante e infecções crônicas. O cenário de patentes para células MAIT também tem se expandido apenas nos últimos cinco anos (veja a Figura 3).
Esse crescimento precipitado sugere que as terapias com células MAIT estão progredindo em direção à comercialização. Por exemplo, um pedido de patente notável (CN118853585A) envolve células MAIT que expressam CARs para o tratamento de câncer, doenças infecciosas e doenças autoimunes. Essa inovação refere-se a células MAIT que expressam um CAR, em que as células MAIT são alogênicas ao sujeito a ser tratado, um avanço importante nas terapias direcionadas. Se as células MAIT puderem ser desenvolvidas a partir de doadores e não criadas para cada paciente, essas terapias poderão ser expandidas para mais pacientes de forma econômica.
Potenciais tratamentos com células MAIT em oncologia e outras áreas
Analisamos conceitos-chave relacionados às células MAIT na CAS Content Collection, e o câncer é o mais extensivamente estudado, representando quase metade das publicações (veja a Figura 4). Os cânceres predominantes incluem os hematológicos, do trato gastrointestinal, de pulmão, ginecológicos e de pele. Além do câncer, as células MAIT também são pesquisadas no contexto de doenças inflamatórias (15%), doenças autoimunes (13%), doenças virais (9%), infecções bacterianas (6%) e muitas outras condições, como doenças pulmonares, hepáticas, distúrbios metabólicos, doenças imunológicas, distúrbios sanguíneos e fibrose. Essas percepções ressaltam os diversos papéis das células MAIT em várias doenças e seu potencial como alvos terapêuticos.
Células MAIT na imunoterapia contra o câncer
As células MAIT utilizam vários mecanismos de direcionamento tumoral, como citotoxicidade mediada por CAR, TCR e NKR, permitindo que identifiquem e destruam muitos tipos de células tumorais enquanto reduzem o risco de escape de antígenos tumorais. Além disso, por não terem demonstrado reações adversas alorreativas, as células MAIT têm o potencial de serem o principal tipo celular no futuro das imunoterapias adotivas prontas para uso contra o câncer, superando as barreiras da disparidade do antígeno leucocitário humano (HLA).
Abaixo estão as propriedades e funções únicas das células MAIT que as tornam promissoras para a imunoterapia contra o câncer:
- Múltiplos mecanismos de direcionamento tumoral: As células MAIT podem atacar tumores através de:
- Eliminação direta de células tumorais MR1+ através do reconhecimento MR1/TCR.
- Eliminação de células tumorais MR1- através da via NK, uma vez que as células MAIT expressam receptores ativadores de NK, como NKG2D e DNAM-1, que podem reconhecer ligantes de estresse relacionados a NK (MIC-A/B e/ou ULBP-1) presentes nas células tumorais e conferir citotoxicidade mediada por NK.
- Estímulo à ativação de células dendríticas (DCs), o que leva à regulação positiva de CD40L e à ativação de células NK e células T efetoras, amplificando assim a resposta imune.
- Inibição de macrófagos associados a tumores (TAMs) e células supressoras derivadas de mieloides (MDSCs).
- Potencial para engenharia genética: A adaptabilidade das células MAIT a modificações genéticas, como engenharia de citocinas e nocaute de genes de checkpoint, permite o aprimoramento de suas propriedades funcionais. Isso inclui persistência estendida, citotoxicidade aprimorada e maior resistência ao ambiente imunossupressor do microambiente tumoral.
- Melhora da doença do enxerto contra o hospedeiro (DECH): As células MAIT são restritas por MR1 e não reconhecem moléculas de HLA incompatíveis nem autoantígenos proteicos. Portanto, não se espera que as células MAIT induzam DECH. Células CAR-MAIT CD19 foram enxertadas com segurança em modelos pré-clínicos de camundongos sem causar DECH, ao contrário das células CAR-T CD19.
- Resistência a medicamentos contra o câncer: As células MAIT são mais resistentes à quimioterapia em comparação com outros subtipos de células T, pois essas células podem efluxar rapidamente vários medicamentos quimioterápicos. Essa resistência sugere que as células MAIT são uma fonte celular promissora para o desenvolvimento de terapia com células CAR-T autólogas, uma vez que os pacientes com câncer atuais qualificados para receber terapia com células CAR-T autólogas devem ter recebido vários tratamentos de primeira linha, particularmente quimioterapia.
- Potential target for anti-PD-1/PD-L1 immunotherapy: Immune checkpoint inhibitors (ICIs) such as anti-PD-1 therapy have achieved significant therapeutic efficacy in many malignant diseases. MAIT cells express many of the targets of ICIs, highlighting the potential importance of these cells in ICIs immunotherapy. An in vivo study reported that MAIT cell activation, combined with anti-PD-L1 therapy, reduced tumor growth in wild-type mice but not in Mr1-/- mice, indicating that combination therapy using both ICIs and ex vivo activated MAIT cells might provide a novel strategy to boost the efficacy of ICI treatments such as anti-PD-1 therapy.
- Marcador prognóstico: Pesquisadores observaram um aumento na frequência de células MAIT em pacientes com câncer na linha de base e após a terapia anti-PD-1. Isso se correlacionou com uma resposta favorável à terapia anti-PD-1 tanto em pacientes com mieloma múltiplo quanto com melanoma. Assim, a presença e a frequência das células MAIT podem servir como biomarcadores para prever as respostas dos pacientes a certas terapias contra o câncer.
Células MAIT em doenças inflamatórias mediadas pelo sistema imune
Em distúrbios autoimunes onde as células MAIT contribuem principalmente para a patologia da doença, suprimir seletivamente essas células é uma abordagem terapêutica promissora. Pesquisadores identificaram compostos específicos, como a acetil-6-formilpterina, que funcionam como potentes ligantes inibitórios para células MAIT. O desenvolvimento de tais inibidores direcionados de células MAIT apresenta uma oportunidade para a pesquisa farmacêutica, potencialmente levando a intervenções mais precisas para condições autoimunes onde a hiperatividade das células MAIT impulsiona a inflamação e o dano tecidual.
Células MAIT na defesa antiviral
Avanços recentes demonstraram que as células MAIT podem reagir a várias infecções virais em humanos e modelos de camundongos, incluindo HIV-1, vírus da hepatite, vírus influenza e SARS-CoV-2, principalmente de maneira independente de antígeno. Dependendo do contexto da doença, as células MAIT podem oferecer proteção antiviral direta ou indireta ao hospedeiro e podem auxiliar no recrutamento de outras células imunes. No entanto, em certas situações, elas também podem exacerbar a inflamação e piorar a imunopatologia. Além disso, infecções virais crônicas estão ligadas a níveis variados de comprometimento funcional e numérico das células MAIT, indicando potenciais efeitos secundários na defesa do hospedeiro.
Células MAIT como componentes promissores de vacinas
As células MAIT oferecem vantagens únicas para o desenvolvimento de vacinas devido à sua abundância, fenótipo de memória efetora pré-existente, localização na mucosa e receptores de células T conservados. Estudos em camundongos mostram que as populações de células MAIT podem ser rapidamente expandidas usando ligantes específicos com sinais coestimuladores, potencialmente aumentando as respostas imunes localizadas contra infecções respiratórias. O desenvolvimento de compostos estáveis ativadores de células MAIT pode promover significativamente as vacinas profiláticas, servindo como adjuvantes biológicos quando adicionados a vacinas convencionais de células B ou T. Essa abordagem pode melhorar a eficácia da vacina ao utilizar a capacidade de resposta rápida das células MAIT e seu posicionamento estratégico nos locais de entrada de infecções. A pesquisa contínua sobre ligantes estáveis de células MAIT representa uma direção promissora na tecnologia de vacinação.
Células MAIT na cicatrização de feridas
O papel recém-descoberto das células MAIT na cicatrização de feridas oferece aplicações clínicas promissoras para pacientes com feridas cutâneas crônicas, como úlceras nas pernas, escaras e queimaduras. Duas estratégias terapêuticas potenciais surgiram: introduzir bactérias comensais produtoras de riboflavina nos locais das feridas para ativar naturalmente as células MAIT ou aplicar compostos sintéticos ativadores de células MAIT topicamente. Esta última abordagem obteve sucesso em estudos com camundongos, fornecendo validação de prova de conceito.
Esta abordagem de tratamento é atraente devido ao seu caminho de implementação clínica direto. O método de aplicação tópica e o perfil de segurança estabelecido de muitos ligantes de células MAIT podem facilitar a progressão rápida para ensaios clínicos em larga escala, potencialmente transformando as opções de tratamento para feridas persistentes que tradicionalmente cicatrizam lentamente.
Próximos passos para terapias com células MAIT
Células CAR-MAIT foram desenvolvidas em estudos pré-clínicos, e evidências destacam a viabilidade de sua atividade antitumoral. No entanto, ainda não houve ensaios clínicos para explorar sua aplicação no tratamento do câncer. Levará tempo para conduzir os ensaios clínicos necessários, mas a possibilidade de as células MAIT funcionarem como uma terapia CAR-T pronta para uso é extremamente promissora. A empresa de biotecnologia Pluri, em colaboração com a Bar-Ilan University Research and Development Company (BIRAD), está desenvolvendo células CAR-MAIT alogênicas, prontas para uso e derivadas da placenta para tratar tumores sólidos, sugerindo que terapias inovadoras podem estar próximas.
As terapias CAR-T até o momento envolveram a extração, modificação e reinfusão de células T de cada paciente individual, um processo caro e demorado. Se as células MAIT pudessem ser projetadas para atacar tumores em qualquer paciente, isso marcaria um passo significativo para tornar essas terapias disponíveis a mais pessoas.
