抗腫瘍免疫学におけるキメラ抗原受容体（CAR-T）改変T細胞の使用は、過去10年間で大きな進歩を遂げました。しかし、移植片対宿主病（GvHD）や腫瘍関連の免疫抑制といった課題が依然として存在し、これらの療法の普及と実施を妨げています。このため、抗腫瘍免疫において重要な役割を果たす可能性のある特殊なTリンパ球サブセットである、非従来型T細胞の研究が注目されています。
ヒト粘膜関連インバリアントT（MAIT）細胞は、こうした非従来型T細胞集団の一つです。MAIT細胞は、さまざまながん、細菌・ウイルス感染症、自己免疫疾患、炎症性疾患、代謝性疾患に大きく関与していることが示されています。MAIT細胞は他の非従来型T細胞と比べて比較的新しい発見であり、がんやその他の疾患を治療するその可能性は、個別化医療におけるゲームチェンジャーとなるかもしれません。研究者たちは、高コストな個別CAR-T細胞の採取と再注入に代わる、「既製品」としての同種MAIT細胞を用いた免疫療法の開発を進めています。
研究チームはCAS BioFinderを活用することで、疾患治療に向けた新たな標的候補の発見、疾患メカニズムや経路の理解に基づく研究方針の策定、そして有望な標的における治療可能性の早期シグナルの特定が可能になります。
MAIT細胞が他のT細胞と異なる機能を持つ理由
MAIT cells are predominantly found in mucosal tissues like the lungs and gut, but they’re also present in skin, adipose tissue, and the liver. Unlike conventional T cells, MAIT cells are not restricted by major histocompatibility complex (MHC) molecules, but recognize the MHC-related protein 1 (MR1). They express a semi-invariant TCR α-chain (Vα7.2-Jα33/20/12 in humans) and a limited range of TCR-β chains, mainly from the TRBV20 and TRBV6 gene families.
健康な成人のMAIT細胞の約80%がCD8を発現しており、15%はダブルネガティブ（CD4-CD8-）です。CD4陽性またはダブルポジティブ（CD4+CD8+）は5%未満です。図1に示すように、MAIT細胞には、識別、活性化、共刺激、共抑制、および免疫療法の標的分子であるPD-1など、多数のバイオマーカーが含まれています。
MAIT細胞は、T細胞受容体（TCR）に依存する経路と依存しない経路の2つの異なる経路で活性化されます（図2を参照）。TCR依存性経路は、樹状細胞、マクロファージ、B細胞などのさまざまな抗原提示細胞（APC）を含むMR1細胞上で、5-OE-RUや5-OP-RUなどの抗原が提示されることで開始されます。この結合によりMAIT細胞が活性化され、CD25、CD69、CD38、HLA-DRなどのマーカーの発現上昇や、TNF-αおよび/またはIL-17の産生が特徴として現れます。
対照的に、MAIT細胞はTCRの結合を必要としないIL-7、IL-12、IL-15、IL-18などのサイトカインによっても活性化されます。TCR依存性の活性化は、TCR非依存性の活性化と比較して、より多くの炎症性サイトカインを産生します。どちらの経路も、CD107aを指標とする脱顆粒を誘導し、標的細胞に対してグランザイムA、B、K、H、Mおよびパーフォリンを放出させます。
世界最大の科学情報キュレーションデータベースであるCAS Content CollectionTMを分析したところ、2016年以降、MAIT細胞の治療的可能性を調査する研究が急増していることがわかりました。これらの研究は、がん、自己免疫疾患、免疫療法、移植後の状況、慢性感染症を網羅しています。MAIT細胞に関する特許状況も、過去5年間で急速に拡大しています（図3を参照）。
このような急激な成長は、MAIT細胞療法が商業化に向けて前進していることを示唆しています。例えば、注目すべき特許出願（CN118853585A）には、がん、感染症、自己免疫疾患を治療するためのCARを発現するMAIT細胞が含まれています。この技術革新は、CARを発現するMAIT細胞に関連しており、そのMAIT細胞は治療対象となる被験者に対して同種異系であるという、標的療法における重要なブレイクスルーです。MAIT細胞を患者ごとに作成するのではなくドナーから開発できれば、これらの療法をより多くの患者に費用対効果の高い方法で提供できるようになります。
腫瘍学およびその先を見据えたMAIT細胞治療の可能性
CAS Content CollectionにおけるMAIT細胞関連の主要概念を分析した結果、がんが最も広く研究されており、全出版物の約半数を占めています（図4参照）。主な対象は、血液がん、消化器がん、肺がん、婦人科がん、皮膚がんです。がん以外では、炎症性疾患（15%）、自己免疫疾患（13%）、ウイルス感染症（9%）、細菌感染症（6%）のほか、肺疾患、肝疾患、代謝障害、免疫疾患、血液疾患、線維症など、多岐にわたる疾患の文脈でMAIT細胞の研究が進められています。これらの知見は、さまざまな疾患におけるMAIT細胞の多様な役割と、治療標的としての可能性を裏付けています。
がん免疫療法におけるMAIT細胞
MAIT細胞は、CAR、TCR、NKRを介した細胞傷害性など、多様な腫瘍標的メカニズムを利用して多くの種類の腫瘍細胞を識別・破壊することができ、腫瘍抗原の逃避リスクを低減します。さらに、同種反応性の有害事象を示さないことから、ヒト白血球抗原（HLA）の不一致という障壁を克服し、将来のオフザシェルフ型（既製品）養子免疫療法の主要な細胞種となる可能性を秘めています。
MAIT細胞ががん免疫療法において有望視される独自の特性と機能は以下の通りです。
- 多様な腫瘍標的メカニズム：MAIT細胞は以下の経路で腫瘍を攻撃します。
- MR1/TCR認識を介したMR1+腫瘍細胞の直接的な殺傷。
- NK経路を介したMR1-腫瘍細胞の殺傷。MAIT細胞はNKG2DやDNAM-1といった活性化NK受容体を発現しており、腫瘍細胞上に存在するNK関連ストレスリガンド（MIC-A/BやULBP-1）を認識して、NK細胞を介した細胞傷害性を発揮します。
- 樹状細胞（DC）の活性化を促進し、CD40LのアップレギュレーションとNK細胞およびエフェクターT細胞の活性化を誘導することで、免疫応答を増幅させます。
- 腫瘍関連マクロファージ（TAM）および骨髄由来抑制細胞（MDSC）の抑制。
- 遺伝子工学への適応性：サイトカイン工学やチェックポイント遺伝子のノックアウトなど、MAIT細胞は遺伝子改変に対する適応性が高く、機能特性の強化が可能です。これにより、生体内での持続性の向上、細胞傷害性の改善、腫瘍微小環境の免疫抑制に対する抵抗力の強化が期待できます。
- 移植片対宿主病（GvHD）の軽減：MAIT細胞はMR1によって制限されており、不適合なHLA分子や自己タンパク質抗原を認識しません。そのため、GvHDを誘発するリスクは低いと考えられます。前臨床マウスモデルにおいて、CD19 CAR-MAIT細胞はCD19 CAR-T細胞とは異なり、GvHDを引き起こすことなく安全に生着しました。
- がんの薬剤耐性：MAIT細胞は他のT細胞サブタイプと比較して化学療法に対する耐性が高く、多様な化学療法薬を迅速に排出することができます。この耐性は、MAIT細胞が自家CAR-T細胞療法の代替細胞源として有望であることを示唆しています。現在、自家CAR-T細胞療法の対象となるがん患者は、すでに複数の一次治療、特に化学療法を受けている必要があるためです。
- 抗PD-1/PD-L1免疫療法の標的としての可能性：抗PD-1療法などの免疫チェックポイント阻害剤（ICI）は、多くの悪性疾患において顕著な治療効果を上げています。MAIT細胞はICIの標的の多くを発現しており、ICI免疫療法における重要性が注目されています。ある生体内（in vivo）研究では、MAIT細胞の活性化と抗PD-L1療法の併用が、野生型マウスの腫瘍増殖を抑制した一方、Mr1-/-マウスでは抑制が見られなかったことが報告されています。これは、ICIと体外（ex vivo）で活性化したMAIT細胞を組み合わせた併用療法が、抗PD-1療法などのICI治療の有効性を高める新たな戦略となる可能性を示唆しています。
- 予後マーカー：研究者は、がん患者において、ベースライン時および抗PD-1療法後にMAIT細胞の頻度が増加していることを観察しました。これは、多発性骨髄腫および悪性黒色腫の患者における抗PD-1療法への良好な反応と相関していました。したがって、MAIT細胞の存在と頻度は、特定の癌治療に対する患者の反応を予測するためのバイオマーカーとして機能し得ます。
免疫介在性炎症性疾患におけるMAIT細胞
MAIT細胞が疾患の病理に主に関与する自己免疫疾患では、これらの細胞を選択的に抑制することが有望な治療アプローチとなります。研究者は、アセチル-6-ホルミルプテリンなど、MAIT細胞に対する強力な阻害リガンドとして機能する特定の化合物を特定しました。このような標的型MAIT細胞阻害剤の開発は、製薬研究に新たな機会をもたらし、MAIT細胞の過活動が炎症や組織損傷を引き起こす自己免疫疾患に対して、より精密な介入を可能にする可能性があります。
抗ウイルス防御におけるMAIT細胞
近年の進歩により、MAIT細胞がHIV-1、肝炎ウイルス、インフルエンザウイルス、SARS-CoV-2など、ヒトやマウスモデルにおける様々なウイルス感染に対して、主に抗原非依存的な様式で反応できることが実証されました。疾患の状況に応じて、MAIT細胞は宿主に対して直接的または間接的な抗ウイルス防御を提供し、他の免疫細胞の動員を助ける可能性があります。しかし、状況によっては炎症を悪化させ、免疫病理を増悪させることもあります。さらに、慢性ウイルス感染はMAIT細胞の機能的および数的な障害と関連しており、宿主防御に対する二次的な影響の可能性も示唆されています。
有望なワクチン成分としてのMAIT細胞
MAIT細胞は、その豊富さ、既存のエフェクターメモリー表現型、粘膜への局在、そして保存されたT細胞受容体により、ワクチン開発において独自の利点を提供します。マウスを用いた研究では、特定のリガンドと共刺激シグナルを用いることでMAIT細胞集団を迅速に増殖させ、呼吸器感染症に対する局所的な免疫応答を強化できる可能性が示されています。安定したMAIT細胞活性化化合物の開発は、従来のB細胞またはT細胞ワクチンに生物学的アジュバントとして添加することで、予防ワクチンの進歩に大きく貢献する可能性があります。このアプローチは、MAIT細胞の迅速な応答能力と感染侵入部位における戦略的な配置を活用することで、ワクチンの有効性を向上させる可能性があります。安定したMAIT細胞リガンドに関する現在進行中の研究は、ワクチン技術における有望な方向性を示しています。
創傷治癒におけるMAIT細胞
創傷治癒におけるMAIT細胞の新たな役割は、下腿潰瘍、褥瘡、火傷などの慢性皮膚創傷を抱える患者にとって有望な臨床応用をもたらします。2つの潜在的な治療戦略が浮上しています。1つは、リボフラビンを産生する常在菌を創傷部位に導入してMAIT細胞を自然に活性化させる方法、もう1つは、合成MAIT細胞活性化化合物を直接局所投与する方法です。後者のアプローチはマウスを用いた研究で成功を収めており、概念実証の妥当性が確認されています。
この治療アプローチは、臨床への導入経路が簡便であるという点で魅力的です。局所投与法と多くのMAIT細胞リガンドの確立された安全性プロファイルにより、大規模な臨床試験への迅速な移行が促進され、従来は治癒が遅かった難治性創傷の治療選択肢を大きく変える可能性があります。
MAIT細胞療法の今後の展望
前臨床研究においてCAR-MAIT細胞が開発されており、その抗腫瘍活性の実現可能性が示唆されています。しかし、がん治療への応用を探る臨床試験はまだ行われていません。必要な臨床試験を実施するには時間がかかりますが、MAIT細胞が既製品（オフザシェルフ）型のCAR-T療法として機能する可能性は非常に有望です。バイオテクノロジー企業のPluri社は、バル・イラン大学の研究開発会社（BIRAD）と共同で、固形がん治療を目的とした同種異系の既製品である胎盤由来CAR-MAIT細胞を開発しており、画期的な治療法が実現に近づいていることを示唆しています。
これまでのCAR-T療法では、各患者からT細胞を採取、改変、再注入する必要があり、コストと時間がかかるプロセスでした。もしMAIT細胞を操作してあらゆる患者の腫瘍を攻撃できるようになれば、より多くの患者がこれらの治療を受けられるようになるための大きな前進となるでしょう。
