在过去的十年中，嵌合抗原受体工程化 T 细胞 (CAR-T) 在抗肿瘤免疫学中的应用取得了实质性进展。然而，这些疗法的广泛应用和实施仍面临持续的挑战，即移植物抗宿主病 (GvHD) 和肿瘤相关的免疫抑制。这启发了研究人员探索非常规 T 细胞，这是一种可能在抗肿瘤免疫中发挥重要作用的特殊 T 淋巴细胞亚群。
人粘膜相关恒定 T 细胞（MAIT 细胞）就是这样的一种非常规 T 细胞群。研究表明，它们对各种癌症、细菌和病毒感染以及自身免疫、炎症和代谢性疾病有显著影响。与其他类型的非常规 T 细胞相比，MAIT 细胞是一个相对较新的发现，它们在治疗癌症和其他疾病方面的潜力可能会改变个性化医疗的格局。研究人员正在利用同种异体细胞作为“现成的”免疫疗法并取得了进展，而不是采集昂贵的个体化 CAR-T 细胞再进行输注。
MAIT 细胞的功能与其他 T 细胞有何不同
MAIT 细胞主要存在于肺部和肠道等粘膜组织中，还存在于皮肤、脂肪组织和肝脏中。与传统的 T 细胞不同，MAIT 细胞不受主要组织相容性复合体 (MHC) 分子的限制，但它们识别 MHC 相关蛋白 1 (MR1)。它们表达半恒定的 TCR α 链（在人类中为 Vα7.2-Jα33/20/12）和有限范围的 TCR-β 链，主要来自 TRBV20 和 TRBV6 基因家族。
在健康成人中，约 80% 的 MAIT 细胞表达 CD8，而有 15% 表达双阴性 (CD4-CD8-)，少于 5% 表达 CD4 或双阳性 (CD4+CD8+)。如图 1 所示，MAIT 细胞包含众多生物标志物，如识别、激活、共刺激、共抑制和免疫治疗靶分子 PD-1。
MAIT 细胞可以通过两种不同的途径被激活：一种依赖于 T 细胞受体 (TCR) ，另一种则不依赖于 T 细胞受体（见图 2）。TCR 依赖性途径是由 5-OE-RU 和 5-OP-RU 等抗原在 MR1 细胞上呈递而启动的，这些细胞可以包括树突状细胞、巨噬细胞和 B 细胞等各种抗原呈递细胞 (APC) 。这种接触会导致 MAIT 细胞的活化，其特征是 CD25、CD69、CD38 和 HLA-DR 等标志物的上调，以及 TNF-α 和/或 IL-17 的产生。
MAIT 细胞反过来也可以被 IL-7、IL-12、IL-15 和 IL-18 等细胞因子激活，这些细胞因子不需要 TCR 参与。与不依赖 TCR 的激活相比，依赖 TCR 的激活会产生更多的炎症细胞因子。两种途径都可以诱导脱颗粒，以 CD107a 为标志，并在靶细胞上释放颗粒酶 A、B、K、H、M 和穿孔素。
我们分析了世界上最大的人工收录科学信息库 CAS 内容合集TM，发现从 2016 年开始，研究 MAIT 细胞治疗潜力的研究激增。这些研究涵盖癌症、自身免疫性疾病、免疫疗法，以及移植后的可能情况和慢性感染。仅在过去五年里，MAIT 细胞的专利范围也一直在扩大（见图 3）。
这种迅猛的增长表明 MAIT 细胞疗法正在向商业化迈进。例如，有一项值得注意的专利应用 (CN118853585A) 涉及表达 CAR 的 MAIT 细胞，用于治疗癌症、传染病和自身免疫性疾病。这项创新涉及表达 CAR 的 MAIT 细胞，其中 MAIT 细胞与待治疗对象是异体的，这是靶向疗法的一项重要突破。如果 MAIT 细胞可以从供体中开发出来，而不是为每位患者制作，那么这些疗法可以通过经济高效的方式推广给更多患者。
肿瘤学及其他领域的潜在 MAIT 细胞疗法
我们分析了 CAS 内容合集中与 MAIT 细胞相关的关键概念，其中癌症的研究最广泛，占出版物的近一半（见图 4）。主要癌症包括血液癌、胃肠道癌、肺癌、妇科癌和皮肤癌。除癌症外，MAIT 细胞还是炎症性疾病 (15%)、自身免疫性疾病 (13%)、病毒性疾病 (9%)、细菌感染 (6%) 以及许多其他疾病（如肺部疾病、肝脏疾病、代谢紊乱、免疫疾病、血液疾病和纤维化）背景下的研究对象。这些见解强调了 MAIT 细胞在各种疾病中的多种作用及其作为治疗靶点的潜力。
癌症免疫治疗中的MAIT细胞
MAIT 细胞利用多种肿瘤靶向机制，如 CAR、TCR 和 NKR 介导的细胞毒性，能够识别并摧毁多种类型的肿瘤细胞，同时降低肿瘤抗原逃逸的风险。此外，由于 MAIT 细胞没有显示出同种异体不良反应，因此有可能成为未来过继性现成癌症免疫疗法的主要细胞类型，从而克服人类白血球抗原 (HLA) 差异的障碍。
以下是 MAIT 细胞的独特性质和功能，这些特性使其在癌症免疫疗法中具有潜力：
- 多种肿瘤靶向机制：MAIT 细胞可以通过以下方式攻击肿瘤：
- 基因工程潜力：MAIT 细胞对基因修饰（如细胞因子工程和检查点基因敲除）的适应性使其功能特性得以增强。这包括延长持久性、改善细胞毒性以及提高对肿瘤微环境中免疫抑制环境的抵抗力。
- 移植物抗宿主病 (GvHD) 改善：MAIT 细胞受到 MR1 的限制，无法识别不匹配的 HLA 分子和蛋白质自身抗原。因此，MAIT 细胞预计不会诱发 GvHD。CD19 CAR-MAIT 细胞在临床前小鼠模型中安全移植，不会引起 GvHD，这与 CD19 CAR-T 细胞不同。
- 癌症药物耐药性：与其他 T 细胞亚型相比，MAIT 细胞对化疗的耐药性更强，因为这些细胞能够迅速外排各种化疗药物。 这种耐药性表明，MAIT 细胞是开发自体 CAR-T 细胞疗法的一种有前途的替代细胞来源，因为目前有资格接受自体 CAR-T 细胞疗法的癌症患者必须接受过几种一线治疗，尤其是化疗。
- 抗 PD-1/PD-L1 免疫疗法的潜在靶标：免疫检查点抑制剂 (ICI)（如抗 PD-1 疗法）已在许多恶性疾病中取得了显著的治疗效果。MAIT 细胞表达许多 ICI 的靶标，凸显了这些细胞在 ICI 免疫治疗中的潜在重要性。一项体内研究报告称，MAIT 细胞活化与抗 PD-L1 疗法相结合可减少野生型小鼠的肿瘤生长，但不能减少 Mr1-/- 小鼠的肿瘤生长，这表明同时使用 ICI 和体外活化的 MAIT 细胞进行联合治疗可能会成为提高 ICI 疗法（如抗 PD-1 疗法）疗效的一种新策略。
- 预后标志物：研究人员观察到，癌症患者的 MAIT 细胞频率在基线和抗 PD-1 治疗后都有所提高。这与多发性骨髓瘤和黑色素瘤患者对抗 PD-1 疗法的良好反应相关。因此，MAIT 细胞的存在和频率可作为生物标志物，用于预测患者对某些癌症疗法的反应。
免疫介导炎症疾病中的 MAIT 细胞
在自身免疫性疾病中，MAIT 细胞是导致疾病病理的主要因素，因此选择性抑制这些细胞是一种有前景的治疗方法。研究人员已经识别出特定的化合物，例如乙酰-6-甲酰蝶呤，它们可以作为 MAIT 细胞的强效抑制配体。这种靶向 MAIT 细胞抑制剂的开发为药物研究带来了机遇，我们或许可以对 MAIT 细胞过度活跃导致炎症和组织损伤的自身免疫性疾病进行更精确的干预。
抗病毒防御中的 MAIT 细胞
最近的研究进展表明，MAIT 细胞可以对人类和小鼠模型中的各种病毒感染做出反应，包括 HIV-1、肝炎病毒、流感病毒和 SARS-CoV-2，主要是以抗原非依赖的方式。根据疾病的具体情况，MAIT 细胞可为宿主提供直接或间接的抗病毒保护，并可协助招募其他免疫细胞。不过，在某些情况下，它们也可能会加剧炎症和恶化免疫病理。此外，慢性病毒感染与 MAIT 细胞不同程度的功能和数量损伤有关，这表明病毒可能会对宿主防御产生二次影响。
MAIT 细胞作为有前景的疫苗成分
MAIT 细胞因其数量丰富、已有效应记忆表型、粘膜位置和保守的 T 细胞受体而为疫苗开发提供了独特的优势。小鼠研究表明，使用具有共刺激信号的特定配体可以快速扩增 MAIT 细胞群，从而有可能增强针对呼吸道感染的局部免疫反应。稳定的 MAIT 细胞活化化合物的开发可以作为生物佐剂添加到传统的 B 或 T 细胞疫苗中，从而显著推进预防性疫苗的发展。这种方法可以通过利用 MAIT 细胞的快速反应能力和在感染入侵点的战略定位来提高疫苗的效力。目前正在进行的稳定 MAIT 细胞配体研究是疫苗接种技术的一个前景广阔的方向。
伤口愈合中的 MAIT 细胞
新发现的 MAIT 细胞在伤口愈合中的作用为腿部溃疡、压疮和烧伤等慢性皮肤伤口患者提供了前景广阔的临床应用。目前出现了两种潜在的治疗策略：在伤口部位引入产生核黄素的共生细菌，自然激活 MAIT 细胞；或直接在局部使用合成的 MAIT 细胞激活化合物。后一种方法在小鼠研究中取得了成功，提供了概念验证。
这种治疗方法因其简单的临床实施途径而具有吸引力。许多 MAIT 细胞配体的局部应用方法和公认的安全性特征有助于快速推进大规模临床试验，从而有可能改变传统上愈合缓慢的顽固性伤口的治疗方案。
MAIT 细胞疗法的未来发展
CAR-MAIT 细胞已在临床前研究中得到开发，其抗肿瘤活性的可行性已得到证实。然而，目前还没有任何临床试验来探索它们在癌症治疗中的应用。进行必要的临床试验需要时间，但 MAIT 细胞作为现成的 CAR-T 疗法的可能性非常大。生物技术公司 Pluri 与巴伊兰大学研究与开发公司 (Bar-Ilan University Research and Development Company) 合作，正在开发同种异体现成胎盘来源 CAR-MAIT 细胞用于治疗实体瘤，这表明突破性疗法可能即将出现。
迄今为止，CAR-T 疗法涉及从每位患者身上提取、修改和再注入 T 细胞，这一过程既昂贵又耗时。如果可以设计 MAIT 细胞来攻击任何患者的肿瘤，这将标志着我们在让更多患者接受这些疗法方面迈出了重要一步。
