嵌合抗原受体工程化 T 细胞（CAR-T）在抗肿瘤免疫学中的应用在过去十年中取得了实质性进展。然而，这些疗法的广泛采用和实施仍面临持续挑战，即移植物抗宿主病（GvHD）和肿瘤相关的免疫抑制。这促使研究人员探索非常规 T 细胞，这是一类在抗肿瘤免疫中可能发挥重要作用的特化 T 淋巴细胞亚群。
人类黏膜相关恒定 T（MAIT）细胞就是这样一种非常规 T 细胞群体。研究表明，它们对多种癌症、细菌和病毒感染，以及自身免疫性、炎症性和代谢性疾病具有显著影响。与其他类型的非常规 T 细胞相比，MAIT 细胞是一项相对较新的发现，其治疗癌症和其他疾病的潜力可能成为个性化医疗领域的颠覆性力量。研究人员正在取得进展，利用这些同种异体细胞作为“现货型”免疫疗法，以替代昂贵的个体化 CAR-T 细胞采集和回输。
研究团队可以使用 CAS BioFinder 来寻找潜在的疾病治疗新靶点，通过了解疾病的机制和通路为研究路径提供参考，并识别出潜在靶点中具有治疗潜力的早期信号。
MAIT 细胞与其他 T 细胞的功能差异
MAIT 细胞主要存在于肺部和肠道等黏膜组织中，但也存在于皮肤、脂肪组织和肝脏中。与常规 T 细胞不同，MAIT 细胞不受主要组织相容性复合体（MHC）分子的限制，而是识别 MHC 相关蛋白 1（MR1）。它们表达半恒定的 TCR α 链（人类中为 Vα7.2-Jα33/20/12）和有限范围的 TCR-β 链，主要来自 TRBV20 和 TRBV6 基因家族。
在健康成年人中，约 80% 的 MAIT 细胞表达 CD8，15% 为双阴性（CD4-CD8-），不到 5% 表达 CD4 或为双阳性（CD4+CD8+）。如图 1 所示，MAIT 细胞包含多种生物标志物，例如鉴定、激活、共刺激、共抑制以及免疫治疗靶分子 PD-1。
MAIT 细胞可以通过两条不同的途径被激活：一条依赖于 T 细胞受体（TCR），另一条则不依赖于 TCR（见图 2）。TCR 依赖性途径由 MR1 细胞上呈递的抗原（如 5-OE-RU 和 5-OP-RU）启动，这些细胞可包括树突状细胞、巨噬细胞和 B 细胞等多种抗原呈递细胞（APC）。这种结合导致 MAIT 细胞的激活，其特征是 CD25、CD69、CD38 和 HLA-DR 等标志物的上调，以及 TNF-α 和/或 IL-17 的产生。
相反，MAIT 细胞也可以被激活，例如通过 IL-7、IL-12、IL-15 和 IL-18 等细胞因子，这些过程不需要 TCR 参与。与非 TCR 依赖性激活相比，TCR 依赖性激活会产生更多的炎症细胞因子。两条途径均可诱导脱颗粒，以 CD107a 为标志，并在靶细胞上释放颗粒酶 A、B、K、H、M 和穿孔素。
我们分析了CAS Content CollectionTM（全球最大的人工标引科学信息库），发现自 2016 年起，研究 MAIT 细胞治疗潜力的研究呈激增趋势。这些研究涵盖了癌症、自身免疫性疾病和免疫疗法，以及移植后场景和慢性感染。MAIT 细胞的专利布局在过去五年中也一直在扩大（见图 3）。
这种迅猛的增长表明 MAIT 细胞疗法正朝着商业化迈进。例如，一项值得注意的专利申请（CN118853585A）涉及表达 CAR 的 MAIT 细胞，用于治疗癌症、传染病和自身免疫性疾病。这项创新涉及表达 CAR 的 MAIT 细胞，其中 MAIT 细胞对于待治疗对象而言是同种异体的，这是靶向治疗领域的一项重要突破。如果 MAIT 细胞可以从供体开发，而无需为每位患者单独定制，那么这些疗法就可以以更具成本效益的方式推广给更多患者。
MAIT 细胞在肿瘤学及其他领域的潜在治疗应用
我们对 CAS 内容合集中与 MAIT 细胞相关的关键概念进行了分析，结果显示癌症是研究最为广泛的领域，占相关出版物的近一半（见图 4）。主要涉及的癌症包括血液肿瘤、胃肠道肿瘤、肺癌、妇科肿瘤和皮肤癌。除癌症外，MAIT 细胞在炎症性疾病（15%）、自身免疫性疾病（13%）、病毒性疾病（9%）、细菌感染（6%）以及肺部疾病、肝脏疾病、代谢紊乱、免疫系统疾病、血液疾病和纤维化等多种疾病中也受到广泛研究。这些见解凸显了 MAIT 细胞在多种疾病中的多样化作用及其作为治疗靶点的潜力。
MAIT 细胞在癌症免疫治疗中的应用
MAIT 细胞利用多种肿瘤靶向机制，如 CAR、TCR 和 NKR 介导的细胞毒性，能够识别并摧毁多种类型的肿瘤细胞，同时降低肿瘤抗原逃逸的风险。此外，由于 MAIT 细胞未表现出同种异体反应性不良反应，它们有望成为未来现货型过继性癌症免疫治疗的主要细胞类型，从而克服人类白细胞抗原（HLA）不匹配的障碍。
以下是 MAIT 细胞的独特属性和功能，使其在癌症免疫治疗中展现出广阔前景：
- 多种肿瘤靶向机制： MAIT 细胞可通过以下方式攻击肿瘤：
- Direct killing of MR1+ tumor cells through MR1/TCR recognition.
- Killing of MR1- tumor cells through the NK pathway as MAIT cells express activating NK receptors such as NKG2D and DNAM-1, which may recognize NK-related stress ligands (MIC-A/B and/or ULBP-1) present on tumor cells and confer NK-mediated cytotoxicity.
- 促进树突状细胞（DC）活化，进而上调 CD40L 并激活 NK 细胞和效应 T 细胞，从而放大免疫反应。
- 抑制肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）和髓系来源抑制性细胞（MDSCs）。
- 基因工程潜力：MAIT 细胞对基因修饰（如细胞因子工程和检查点基因敲除）的适应性，使其功能属性得以增强。这包括延长存活时间、提高细胞毒性以及增强对肿瘤微环境免疫抑制状态的抵抗力。
- 改善移植物抗宿主病（GvHD）：MAIT 细胞受 MR1 限制，不会识别不匹配的 HLA 分子和自身蛋白抗原。因此，MAIT 细胞预计不会诱发 GvHD。与 CD19 CAR-T 细胞不同，CD19 CAR-MAIT 细胞在临床前小鼠模型中已成功植入且未引起 GvHD。
- Cancer drug resistance: MAIT cells are more resistant to chemotherapy in comparison with other T cell subtypes, as these cells could rapidly efflux various chemotherapeutic drugs. This resistance suggests MAIT cells are a promising alternative cell source for the development of autologous CAR-T cell therapy, since current cancer patients qualified for receiving autologous CAR-T cell therapy must have received several first-line treatments, particularly chemotherapy.
- Potential target for anti-PD-1/PD-L1 immunotherapy: Immune checkpoint inhibitors (ICIs) such as anti-PD-1 therapy have achieved significant therapeutic efficacy in many malignant diseases. MAIT cells express many of the targets of ICIs, highlighting the potential importance of these cells in ICIs immunotherapy. An in vivo study reported that MAIT cell activation, combined with anti-PD-L1 therapy, reduced tumor growth in wild-type mice but not in Mr1-/- mice, indicating that combination therapy using both ICIs and ex vivo activated MAIT cells might provide a novel strategy to boost the efficacy of ICI treatments such as anti-PD-1 therapy.
- 预后标志物：研究人员观察到癌症患者在基线及抗 PD-1 治疗后 MAIT 细胞频率升高。这与多发性骨髓瘤和黑色素瘤患者对抗 PD-1 疗法的良好反应相关。因此，MAIT 细胞的存在及其频率可作为预测患者对某些癌症疗法反应的生物标志物。
MAIT 细胞在免疫介导的炎症性疾病中的作用
在 MAIT 细胞主要导致疾病病理的自身免疫性疾病中，选择性抑制这些细胞是一种有前景的治疗方法。研究人员已鉴定出乙酰基-6-甲酰蝶呤等特定化合物，它们可作为 MAIT 细胞的强效抑制性配体。此类靶向 MAIT 细胞抑制剂的开发为药物研究提供了契机，有望为 MAIT 细胞过度活跃导致炎症和组织损伤的自身免疫性疾病提供更精准的干预手段。
MAIT 细胞在抗病毒防御中的作用
最新进展表明，MAIT 细胞能够对人类和小鼠模型中的多种病毒感染（包括 HIV-1、肝炎病毒、流感病毒和 SARS-CoV-2）做出反应，且主要以抗原非依赖性方式进行。根据疾病背景的不同，MAIT 细胞可为宿主提供直接或间接的抗病毒保护，并可能协助招募其他免疫细胞。然而，在某些情况下，它们也可能加剧炎症并恶化免疫病理。此外，慢性病毒感染与 MAIT 细胞功能和数量的不同程度受损有关，这表明其对宿主防御具有潜在的继发性影响。
作为疫苗候选成分的 MAIT 细胞
MAIT 细胞因其数量丰富、具有预存效应记忆表型、定位于黏膜组织以及拥有保守的 T 细胞受体，在疫苗开发中展现出独特优势。小鼠研究表明，通过特定配体与共刺激信号，MAIT 细胞群体能够迅速扩增，从而有望增强针对呼吸道感染的局部免疫反应。开发稳定的 MAIT 细胞激活化合物，并将其作为生物佐剂添加至传统 B 细胞或 T 细胞疫苗中，将显著推动预防性疫苗的发展。这种方法利用了 MAIT 细胞的快速反应能力及其在感染入口处的战略性分布，从而提升疫苗效力。目前，针对稳定型 MAIT 细胞配体的研究是疫苗技术领域一个极具前景的方向。
MAIT 细胞在伤口愈合中的作用
MAIT 细胞在伤口愈合中新发现的作用，为腿部溃疡、压疮和烧伤等慢性皮肤伤口患者提供了极具潜力的临床应用前景。目前已出现两种潜在的治疗策略：向伤口部位引入产核黄素的共生细菌以自然激活 MAIT 细胞，或直接局部应用合成的 MAIT 细胞激活化合物。后者已在小鼠研究中取得成功，验证了其概念的可行性。
这种治疗方法因其临床实施路径简便而极具吸引力。局部应用方式以及许多 MAIT 细胞配体已确立的安全性，有望加速其进入大规模临床试验，从而可能彻底改变那些传统上愈合缓慢的顽固性伤口的治疗方案。
MAIT 细胞疗法的后续步骤
临床前研究已开发出 CAR-MAIT 细胞，相关证据凸显了其抗肿瘤活性的可行性。然而，目前尚无临床试验探索其在癌症治疗中的应用。开展必要的临床试验尚需时日，但 MAIT 细胞作为现货型 CAR-T 疗法的潜力极其广阔。生物技术公司Pluri正与巴伊兰大学研发公司（BIRAD）合作，开发用于治疗实体瘤的同种异体现货型胎盘来源 CAR-MAIT 细胞，这预示着突破性疗法已指日可待。
迄今为止，CAR-T 疗法均涉及从每位患者体内提取、改造并回输 T 细胞，这一过程既昂贵又耗时。如果能通过工程化改造使 MAIT 细胞能够攻击任何患者体内的肿瘤，这将是使此类疗法惠及更多患者的重要一步。
