키메라 항원 수용체 조작 T세포(CAR-T)를 이용한 항종양 면역학은 지난 10년간 상당한 발전을 이루었습니다. 그러나 이식편대숙주질환(GvHD) 및 종양 관련 면역 억제와 같은 문제로 인해 이러한 치료법을 널리 도입하고 구현하는 데에는 여전히 어려움이 따릅니다. 이에 연구자들은 항종양 면역에서 중요한 역할을 할 수 있는 특수 T 림프구 하위 집단인 비전형적 T세포를 탐구하게 되었습니다.
인간 점막 연관 불변 T(MAIT) 세포는 이러한 비전형적 T세포 집단 중 하나입니다. 이 세포는 다양한 암, 세균 및 바이러스 감염, 자가면역, 염증 및 대사 질환에 상당한 영향을 미치는 것으로 밝혀졌습니다. MAIT 세포는 다른 유형의 비전형적 T세포에 비해 비교적 최근에 발견되었으며, 암 및 기타 질환을 치료할 수 있는 잠재력은 맞춤형 의학의 판도를 바꿀 수 있습니다. 연구자들은 비용이 많이 드는 개별 CAR-T 세포 채취 및 재주입 방식 대신, 동종 이계 세포를 '기성품' 면역항암제로 활용하는 연구에서 진전을 보이고 있습니다.
MAIT 세포가 다른 T세포와 다르게 기능하는 방식
MAIT 세포는 주로 폐나 장과 같은 점막 조직에서 발견되지만, 피부, 지방 조직 및 간에도 존재합니다. 일반적인 T세포와 달리 MAIT 세포는 주조직 적합성 복합체(MHC) 분자에 의해 제한되지 않으며, 인식합니다 MHC 관련 단백질 1(MR1)을. 이들은 발현합니다 반불변 TCR α-사슬(인간의 경우 Vα7.2-Jα33/20/12)과 주로 TRBV20 및 TRBV6 유전자 계열에서 유래한 제한된 범위의 TCR-β 사슬을.
건강한 성인의 MAIT 세포 중 약 80%는 발현합니다 CD8을, 15%는 이중 음성(CD4-CD8-)이며, 5% 미만이 CD4를 발현하거나 이중 양성(CD4+CD8+)입니다. 그림 1에서 볼 수 있듯이, MAIT 세포는 수많은 생체표지자(식별, 활성화, 공동 자극, 공동 억제 및 면역 치료 표적 분자인 PD-1 등).
MAIT 세포는 두 가지 별개의 경로를 통해 활성화될 수 있습니다. 하나는 T세포 수용체(TCR)에 의존하는 경로이고, 다른 하나는 TCR과 무관한 경로입니다(그림 2 참조). TCR 의존적 경로는 수지상 세포, 대식세포, B 세포와 같은 다양한 항원 제시 세포(APC)를 포함할 수 있는 MR1 세포상에서 5-OE-RU 및 5-OP-RU와 같은 항원이 제시됨으로써 시작됩니다. 이러한 결합은 MAIT 세포의 활성화 로 이어지며, 이는 CD25, CD69, CD38 및 HLA-DR과 같은 표지자의 상향 조절과 TNF-α 및/또는 IL-17의 생성으로 특징지어집니다.
반대로, MAIT 세포는 활성화 될 수도 있는데, 이는 TCR 결합을 필요로 하지 않는 IL-7, IL-12, IL-15 및 IL-18과 같은 사이토카인에 의해 이루어집니다. TCR 의존적 활성화는 TCR 비의존적 활성화에 비해 더 많은 염증성 사이토카인을 생성합니다. 두 경로 모두 탈과립을 유도할 수 있으며, 이는 CD107a로 표시되고 표적 세포에서 그랜자임 A, B, K, H, M 및 퍼포린의 방출을 특징으로 합니다.
당사는 다음을 분석했습니다. CAS Content CollectionTM, 즉 인간이 직접 엄선한 최대 규모의 과학 정보 저장소인 CAS Content Collection을 분석한 결과, 2016년부터 MAIT 세포의 치료 잠재력을 조사하는 연구가 급증했음을 확인했습니다. 이러한 연구는 암, 자가면역 질환, 면역 치료뿐만 아니라 이식 후 상황 및 만성 감염까지 다루고 있습니다. MAIT 세포에 대한 특허 동향 또한 최근 5년 사이에 확대되고 있습니다(그림 3 참조).
이러한 급격한 성장은 MAIT 세포 치료제가 상업화를 향해 나아가고 있음을 시사합니다. 예를 들어, 주목할 만한 한 특허 출원(CN118853585A)은 암, 감염성 질환 및 자가면역 질환 치료를 위해 CAR을 발현하는 MAIT 세포를 포함합니다. 이 혁신은 CAR을 발현하는 MAIT 세포와 관련이 있으며, 여기서 MAIT 세포는 치료 대상인 피험자에 대해 동종이계이므로 표적 치료법의 중요한 돌파구입니다. MAIT 세포를 각 환자를 위해 맞춤 제작하는 대신 기증자로부터 개발할 수 있다면, 이러한 치료법을 더 많은 환자에게 비용 효율적으로 확대할 수 있습니다.
종양학 및 그 너머의 잠재적 MAIT 세포 치료법
당사는 CAS Content Collection에서 MAIT 세포와 관련된 핵심 개념을 분석했으며, 암이 가장 광범위하게 연구되어 전체 간행물의 거의 절반을 차지했습니다(그림 4 참조). 주요 암으로는 혈액암, 위장관암, 폐암, 부인과 암 및 피부암이 있습니다. 암 외에도 MAIT 세포는 염증성 질환(15%), 자가면역 질환(13%), 바이러스성 질환(9%), 세균 감염(6%) 및 폐 질환, 간 질환, 대사 장애, 면역 질환, 혈액 질환, 섬유증과 같은 기타 여러 질환의 맥락에서 연구되고 있습니다. 이러한 통찰력은 다양한 질병에서 MAIT 세포의 다각적인 역할과 치료 표적으로서의 잠재력을 강조합니다.
암 면역치료에서의 MAIT 세포
MAIT 세포는 CAR, TCR, NKR 매개 세포독성과 같은 다양한 종양 표적 메커니즘을 사용하여 많은 유형의 종양 세포를 식별하고 파괴하며, 종양 항원 회피 위험을 줄입니다. 또한, 동종 반응성 부작용을 보이지 않았기 때문에 MAIT 세포는 인간 백혈구 항원(HLA) 불일치 장벽을 극복하고 향후 기성품(off-the-shelf) 형태의 입양 암 면역치료의 주요 세포 유형이 될 잠재력을 가지고 있습니다.
다음은 암 면역치료에 유망한 MAIT 세포의 고유한 특성과 기능입니다:
- 다중 종양 표적 메커니즘: MAIT 세포는 다음을 통해 종양을 공격할 수 있습니다:
- MR1 직접 살해+ 종양 세포 (다음 경로를 통해) MR1/TCR 인식.
- MR1 살해- 종양 세포 (다음 경로를 통해) NK 경로 MAIT 세포는 NKG2D 및 DNAM-1과 같은 활성화 NK 수용체를 발현하여 종양 세포에 존재하는 NK 관련 스트레스 리간드(MIC-A/B 및/또는 ULBP-1)를 인식하고 NK 매개 세포독성을 부여할 수 있습니다.
- 수지상 세포(DC) 촉진 활성화는 CD40L의 상향 조절과 NK 세포 및 이펙터 T 세포의 활성화를 유도하여 면역 반응을 증폭시킵니다.
- 억제 는 종양 연관 대식세포(TAM) 및 골수 유래 억제 세포(MDSC)를 대상으로 합니다.
- 유전 공학적 잠재력: MAIT 세포의 적응성 은 사이토카인 엔지니어링 및 체크포인트 유전자 녹아웃과 같은 유전적 변형을 가능하게 하여 기능적 특성을 향상시킵니다. 여기에는 지속성 연장, 세포 독성 개선, 종양 미세 환경의 면역 억제 환경에 대한 저항성 증가가 포함됩니다.
- 이식편대숙주질환(GvHD) 완화: MAIT 세포는 MR1에 의해 제한되며 불일치하는 HLA 분자 및 단백질 자가항원을 인식하지 않습니다. 따라서 MAIT 세포는 GvHD를 유발하지 않을 것으로 예상됩니다. CD19 CAR-MAIT 세포는 CD19 CAR-T 세포와 달리 전임상 마우스 모델에서 GvHD를 유발하지 않고 안전하게 생착 되었습니다.
- 암 약물 내성: MAIT 세포는 다른 T 세포 아형에 비해 내성 이 강한데, 이는 이 세포들이 다양한 화학 요법 약물을 빠르게 유출할 수 있기 때문입니다. 이러한 내성은 MAIT 세포가 자가 CAR-T 세포 치료제 개발을 위한 유망한 대체 세포원임을 시사합니다. 현재 자가 CAR-T 세포 치료를 받을 자격이 있는 암 환자들은 특히 화학 요법을 포함한 여러 1차 치료를 이미 받은 상태여야 하기 때문입니다.
- 항 PD-1/PD-L1 면역 요법의 잠재적 표적: 항-PD-1 요법과 같은 면역 관문 억제제(ICI)는 많은 악성 질환에서 상당한 치료 효능을 거두었습니다. MAIT 세포는 ICI의 많은 표적을 발현하며, 이는 ICI 면역 요법에서 이 세포들의 잠재적 중요성을 강조합니다. 한 생체 내 연구는 보고했습니다 MAIT 세포 활성화가 항-PD-L1 요법과 결합되었을 때 야생형 마우스에서는 종양 성장을 감소시켰으나 Mr1-/- 마우스에서는 그렇지 않았음을 확인했으며, 이는 ICI와 생체 외 활성화된 MAIT 세포를 모두 사용하는 병용 요법이 항-PD-1 요법과 같은 ICI 치료의 효능을 높이는 새로운 전략이 될 수 있음을 시사합니다.
- 예후 마커: 연구자들은 관찰했습니다 암 환자의 기저 상태 및 항-PD-1 요법 후 MAIT 세포 빈도가 증가했음을 확인했습니다. 이는 다발성 골수종 및 흑색종 환자 모두에서 항-PD-1 요법에 대한 긍정적인 반응과 상관관계가 있었습니다. 따라서 MAIT 세포의 존재와 빈도는 특정 암 치료에 대한 환자의 반응을 예측하는 바이오마커로 활용될 수 있습니다.
면역 매개 염증성 질환에서의 MAIT 세포
MAIT 세포가 질병 병리에 주로 기여하는 자가면역 질환에서, 이 세포들을 선택적으로 억제하는 것은 유망한 치료 접근법입니다. 연구자들은 확인했습니다 아세틸-6-포르밀프테린과 같이 MAIT 세포에 대한 강력한 억제 리간드로 작용하는 특정 화합물을 말입니다. 이러한 표적 MAIT 세포 억제제의 개발은 제약 연구에 기회를 제공하며, MAIT 세포의 과잉 활성화가 염증과 조직 손상을 유발하는 자가면역 질환에 대해 보다 정밀한 개입을 가능하게 할 잠재력이 있습니다.
항바이러스 방어에서의 MAIT 세포
최근의 발전은 입증했습니다 MAIT 세포는 HIV-1, 간염 바이러스, 인플루엔자 바이러스, SARS-CoV-2를 포함하여 인간 및 마우스 모델에서 발생하는 다양한 바이러스 감염에 주로 항원 비의존적 방식으로 반응할 수 있습니다. 질병 상황에 따라 MAIT 세포는 숙주에게 직접적 또는 간접적인 항바이러스 보호 기능을 제공하며 다른 면역 세포의 모집을 도울 수 있습니다. 그러나 특정 상황에서는 염증을 악화시키고 면역 병리를 심화시킬 수도 있습니다. 또한 만성 바이러스 감염은 MAIT 세포의 기능적 및 수적 손상 정도와 연관되어 있어, 숙주 방어에 잠재적인 이차적 영향을 미칠 수 있음을 시사합니다.
유망한 백신 구성 요소로서의 MAIT 세포
MAIT 세포는 풍부한 양, 기존의 이펙터 기억 표현형, 점막 위치, 보존된 T 세포 수용체 덕분에 백신 개발에 독특한 이점을 제공합니다. 마우스 연구는 보여줍니다 MAIT 세포 집단이 공동 자극 신호와 함께 특정 리간드를 사용하여 빠르게 증식될 수 있으며, 호흡기 감염에 대한 국소 면역 반응을 잠재적으로 강화할 수 있음을 보여줍니다. 안정적인 MAIT 세포 활성화 화합물의 개발은 기존 B 세포 또는 T 세포 백신에 생물학적 보조제로 추가됨으로써 예방 백신을 크게 발전시킬 수 있습니다. 이러한 접근 방식은 MAIT 세포의 빠른 반응 능력과 감염 진입 부위에서의 전략적 위치를 활용하여 백신 효능을 향상시킬 수 있습니다. 안정적인 MAIT 세포 리간드에 대한 지속적인 연구는 백신 기술 분야에서 유망한 방향을 제시합니다.
상처 치유에서의 MAIT 세포
상처 치유에서 새롭게 발견된 MAIT 세포의 역할은 다리 궤양, 욕창, 화상과 같은 만성 피부 상처 환자에게 유망한 임상적 적용 가능성을 제공합니다. 두 가지 잠재적인 치료 전략이 부상하고 있습니다. 리보플라빈을 생성하는 공생 박테리아를 상처 부위에 도입하여 MAIT 세포를 자연적으로 활성화하거나, 합성 MAIT 세포 활성화 화합물을 상처 부위에 직접 도포하는 것입니다. 후자의 접근 방식은 마우스 연구에서 성공을 거두어 개념 증명을 제공했습니다.
이 치료 접근 방식은 간단한 임상 구현 경로 덕분에 매력적입니다. 국소 도포 방법과 많은 MAIT 세포 리간드의 확립된 안전성 프로필은 대규모 임상 시험으로의 빠른 진행을 촉진하여, 전통적으로 치유가 더딘 지속적인 상처에 대한 치료 옵션을 변화시킬 잠재력이 있습니다.
MAIT 세포 치료를 위한 다음 단계
CAR-MAIT 세포는 전임상 연구에서 개발되었으며, 증거는 강조합니다 항종양 활성의 타당성을 강조합니다. 그러나 암 치료에 대한 적용을 탐구하기 위한 임상 시험은 아직 없습니다. 필요한 임상 시험을 수행하는 데는 시간이 걸리겠지만, MAIT 세포가 기성품(off-the-shelf) CAR-T 치료제로 기능할 가능성은 매우 유망합니다. 생명공학 기업인 Pluri는 Bar-Ilan University Research and Development Company(BIRAD)와 협력하여 고형 종양을 치료하기 위한 동종 기성품 태반 유래 CAR-MAIT 세포를 개발하고 있으며, 이는 획기적인 치료법이 가까워졌음을 시사합니다.
현재까지의 CAR-T 치료법은 각 환자로부터 T 세포를 추출, 수정 및 재주입하는 과정을 포함하며, 이는 비용이 많이 들고 시간 소모가 큰 과정입니다. 만약 MAIT 세포가 모든 환자의 종양을 공격하도록 조작될 수 있다면, 이는 더 많은 환자가 이러한 치료법을 이용할 수 있게 하는 데 중요한 진전이 될 것입니다.
