항종양 면역학 분야에서 키메라 항원 수용체(CAR-T) 조작 T 세포의 활용은 지난 10년간 상당한 발전을 이루었습니다. 그러나 이러한 치료법의 광범위한 도입과 시행에는 이식편대숙주질환(GvHD) 및 종양 관련 면역 억제와 같은 지속적인 과제가 남아 있습니다. 이러한 배경에서 연구자들은 항종양 면역에서 중요한 역할을 할 수 있는 특수 T 림프구 하위 집단인 비전통적 T 세포를 탐구하게 되었습니다.
인간 점막 연관 불변 T(MAIT) 세포는 이러한 비전통적 T 세포 집단 중 하나입니다. MAIT 세포는 다양한 암, 세균 및 바이러스 감염, 자가면역, 염증 및 대사 질환에 상당한 영향을 미치는 것으로 밝혀졌습니다. MAIT 세포는 다른 비전통적 T 세포에 비해 비교적 최근에 발견되었으며, 암 및 기타 질환을 치료할 수 있는 잠재력은 맞춤형 의학의 판도를 바꿀 수 있습니다. 연구자들은 비용이 많이 드는 개별 CAR-T 세포 채취 및 재주입 방식 대신, 동종 MAIT 세포를 '기성품' 면역항암제로 활용하는 연구를 진행하고 있습니다.
연구팀은 CAS BioFinder를 사용하여 질병 치료를 위한 잠재적 신규 표적을 찾고, 질병의 메커니즘과 경로를 이해하여 연구 방향을 설정하며, 유망한 표적에서 치료 잠재력의 초기 신호를 식별할 수 있습니다.
MAIT 세포가 다른 T 세포와 다르게 기능하는 방식
MAIT cells are predominantly found in mucosal tissues like the lungs and gut, but they’re also present in skin, adipose tissue, and the liver. Unlike conventional T cells, MAIT cells are not restricted by major histocompatibility complex (MHC) molecules, but recognize the MHC-related protein 1 (MR1). They express a semi-invariant TCR α-chain (Vα7.2-Jα33/20/12 in humans) and a limited range of TCR-β chains, mainly from the TRBV20 and TRBV6 gene families.
건강한 성인의 MAIT 세포 중 약 80%는 CD8을 발현하며, 15%는 이중 음성(CD4-CD8-)이고, 5% 미만이 CD4를 발현하거나 이중 양성(CD4+CD8+)입니다. 그림 1에서 볼 수 있듯이, MAIT 세포는 식별, 활성화, 공동 자극, 공동 억제 및 면역항암 치료 표적 분자인 PD-1과 같은 수많은 바이오마커를 포함하고 있습니다.
MAIT 세포는 두 가지 별도의 경로를 통해 활성화될 수 있습니다. 하나는 T 세포 수용체(TCR) 의존적 경로이고, 다른 하나는 TCR 비의존적 경로입니다(그림 2 참조). TCR 의존적 경로는 수지상 세포, 대식세포, B 세포와 같은 다양한 항원 제시 세포(APC)를 포함한 MR1 세포에서 5-OE-RU 및 5-OP-RU와 같은 항원이 제시되면서 시작됩니다. 이러한 결합은 MAIT 세포의 활성화를 유도하며, 이는 CD25, CD69, CD38, HLA-DR과 같은 마커의 상향 조절과 TNF-α 및/또는 IL-17의 생성으로 특징지어집니다.
반대로, MAIT 세포는 TCR 결합이 필요 없는 IL-7, IL-12, IL-15, IL-18과 같은 사이토카인에 의해서도 활성화될 수 있습니다. TCR 의존적 활성화는 TCR 비의존적 활성화에 비해 더 많은 염증성 사이토카인을 생성합니다. 두 경로 모두 CD107a로 표시되는 탈과립을 유도하고, 표적 세포에 그랜자임 A, B, K, H, M 및 퍼포린을 방출할 수 있습니다.
우리는 인간이 큐레이팅한 최대 규모의 과학 정보 저장소인 CAS Content CollectionTM을 분석한 결과, 2016년부터 MAIT 세포의 치료적 잠재력을 조사하는 연구가 급증했음을 확인했습니다. 이러한 연구는 암, 자가면역 질환, 면역항암 치료뿐만 아니라 이식 후 상황 및 만성 감염까지 아우르고 있습니다. MAIT 세포에 대한 특허 환경 또한 지난 5년 동안 확대되고 있습니다(그림 3 참조).
이러한 급격한 성장은 MAIT 세포 치료제가 상용화를 향해 나아가고 있음을 시사합니다. 예를 들어, 주목할 만한 한 특허 출원(CN118853585A)은 암, 감염성 질환 및 자가면역 질환 치료를 위해 CAR을 발현하는 MAIT 세포를 포함합니다. 이 혁신 기술은 CAR을 발현하는 MAIT 세포와 관련이 있으며, 여기서 MAIT 세포는 치료 대상인 피험자와 동종이므로 표적 치료법의 중요한 돌파구가 됩니다. MAIT 세포를 환자 개개인을 위해 제작하는 대신 기증자로부터 개발할 수 있다면, 이러한 치료법을 더 많은 환자에게 비용 효율적으로 확대할 수 있습니다.
종양학 및 그 너머의 잠재적 MAIT 세포 치료법
CAS Content Collection 내 MAIT 세포 관련 핵심 개념을 분석한 결과, 암이 전체 출판물의 거의 절반을 차지하며 가장 광범위하게 연구된 분야로 나타났습니다(그림 4 참조). 주요 암종으로는 혈액암, 소화기암, 폐암, 부인암, 피부암 등이 있습니다. 암 외에도 MAIT 세포는 염증성 질환(15%), 자가면역 질환(13%), 바이러스성 질환(9%), 세균 감염(6%)을 비롯하여 폐 질환, 간 질환, 대사 장애, 면역 질환, 혈액 질환, 섬유증 등 다양한 질환의 맥락에서 연구되고 있습니다. 이러한 통찰은 다양한 질환에서 MAIT 세포가 수행하는 다각적인 역할과 치료 표적으로서의 잠재력을 잘 보여줍니다.
암 면역치료에서의 MAIT 세포
MAIT 세포는 CAR, TCR, NKR 매개 세포독성과 같은 다양한 종양 표적 기전을 사용하여 다수의 종양 세포를 식별하고 파괴하며, 종양 항원 소실 위험을 줄입니다. 또한, 동종 반응성 부작용을 보이지 않기 때문에 인간 백혈구 항원(HLA) 불일치 문제를 극복하고 향후 기성품(off-the-shelf) 형태의 입양 세포 암 면역치료를 주도할 핵심 세포 유형이 될 잠재력을 지니고 있습니다.
다음은 MAIT 세포가 암 면역치료에 유망한 이유인 고유한 특성과 기능입니다:
- 다양한 종양 표적 기전: MAIT 세포는 다음과 같은 방식으로 종양을 공격할 수 있습니다:
- MR1+ 종양 세포를 MR1/TCR 인식을 통해 직접 사멸.
- MR1- 종양 세포를 NK 경로를 통해 사멸. MAIT 세포는 NKG2D 및 DNAM-1과 같은 활성화 NK 수용체를 발현하여 종양 세포에 존재하는 NK 관련 스트레스 리간드(MIC-A/B 및/또는 ULBP-1)를 인식하고 NK 매개 세포독성을 유도할 수 있습니다.
- 수지상 세포(DC) 활성화 촉진. 이는 CD40L의 상향 조절과 NK 세포 및 이펙터 T 세포의 활성화를 유도하여 면역 반응을 증폭시킵니다.
- 종양 연관 대식세포(TAM) 및 골수 유래 억제 세포(MDSC)의 억제.
- 유전자 조작 잠재력: 사이토카인 엔지니어링 및 체크포인트 유전자 녹아웃과 같은 유전자 변형에 대한 MAIT 세포의 적응성은 기능적 특성을 강화할 수 있게 합니다. 여기에는 지속성 연장, 세포독성 개선, 종양 미세환경의 면역 억제 환경에 대한 저항성 증가가 포함됩니다.
- 이식편대숙주질환(GvHD) 완화: MAIT 세포는 MR1에 의해 제한되며 불일치하는 HLA 분자나 단백질 자가항원을 인식하지 않습니다. 따라서 MAIT 세포는 GvHD를 유발하지 않을 것으로 예상됩니다. 전임상 마우스 모델에서 CD19 CAR-MAIT 세포는 CD19 CAR-T 세포와 달리 GvHD를 유발하지 않고 안전하게 생착되었습니다.
- 항암제 내성: MAIT 세포는 다양한 항암제를 빠르게 유출할 수 있어 다른 T 세포 아형에 비해 화학요법에 더 강한 저항성을 보입니다. 이러한 저항성은 MAIT 세포가 자가 CAR-T 세포 치료의 유망한 대체 세포원임을 시사합니다. 현재 자가 CAR-T 세포 치료 대상인 암 환자들은 이미 여러 차례의 1차 치료, 특히 화학요법을 받은 상태이기 때문입니다.
- Potential target for anti-PD-1/PD-L1 immunotherapy: Immune checkpoint inhibitors (ICIs) such as anti-PD-1 therapy have achieved significant therapeutic efficacy in many malignant diseases. MAIT cells express many of the targets of ICIs, highlighting the potential importance of these cells in ICIs immunotherapy. An in vivo study reported that MAIT cell activation, combined with anti-PD-L1 therapy, reduced tumor growth in wild-type mice but not in Mr1-/- mice, indicating that combination therapy using both ICIs and ex vivo activated MAIT cells might provide a novel strategy to boost the efficacy of ICI treatments such as anti-PD-1 therapy.
- Prognostic marker: Researchers observed an increased frequency of MAIT cells in cancer patients at baseline and after anti-PD-1 therapy. This correlated with a favorable response to anti-PD-1 therapy in both multiple myeloma and melanoma patients. Thus, the presence and frequency of MAIT cells can serve as biomarkers for predicting patient responses to certain cancer therapies.
면역 매개 염증성 질환에서의 MAIT 세포
MAIT 세포가 질환 병리에 주로 기여하는 자가면역 질환의 경우, 이 세포들을 선택적으로 억제하는 것이 유망한 치료 접근법입니다. 연구진은 아세틸-6-포밀프테린(acetyl-6-formylpterin)과 같이 MAIT 세포에 대한 강력한 억제 리간드로 작용하는 특정 화합물을 확인했습니다. 이러한 표적 MAIT 세포 억제제의 개발은 제약 연구에 새로운 기회를 제공하며, MAIT 세포의 과잉 활성화가 염증과 조직 손상을 유발하는 자가면역 질환에 대해 보다 정밀한 개입을 가능하게 할 것입니다.
항바이러스 방어에서의 MAIT 세포
Recent advancements have demonstrated that MAIT cells can react to various viral infections in humans and mouse models, including HIV-1, hepatitis viruses, influenza virus, and SARS-CoV-2, primarily in an antigen-independent manner. Depending on the disease context, MAIT cells can offer direct or indirect antiviral protection for the host and may assist in recruiting other immune cells. However, in certain situations, they might also exacerbate inflammation and worsen immunopathology. Additionally, chronic viral infections are linked to varying levels of functional and numerical impairment of MAIT cells, indicating potential secondary effects on host defense.
유망한 백신 성분으로서의 MAIT 세포
MAIT 세포는 풍부한 개체 수, 기존 이펙터 기억 표현형, 점막 위치, 보존된 T 세포 수용체 덕분에 백신 개발에 독보적인 이점을 제공합니다. 마우스 연구에 따르면 MAIT 세포군은 특정 리간드와 공동 자극 신호를 사용하여 신속하게 증식할 수 있으며, 호흡기 감염에 대한 국소 면역 반응을 잠재적으로 강화할 수 있습니다. 안정적인 MAIT 세포 활성화 화합물을 개발하면 기존 B 세포 또는 T 세포 백신에 생물학적 보조제로 추가하여 예방 백신 기술을 크게 발전시킬 수 있습니다. 이러한 접근 방식은 MAIT 세포의 빠른 반응 능력과 감염 진입 부위에서의 전략적 위치를 활용하여 백신 효능을 높일 수 있습니다. 안정적인 MAIT 세포 리간드에 대한 지속적인 연구는 백신 기술의 유망한 방향을 제시합니다.
상처 치유에서의 MAIT 세포
상처 치유에서 새롭게 발견된 MAIT 세포의 역할은 다리 궤양, 욕창, 화상과 같은 만성 피부 상처 환자에게 유망한 임상적 적용 가능성을 제시합니다. 두 가지 잠재적 치료 전략이 부상하고 있는데, 리보플라빈을 생성하는 공생 박테리아를 상처 부위에 도입하여 MAIT 세포를 자연적으로 활성화하거나, 합성 MAIT 세포 활성화 화합물을 국소적으로 직접 도포하는 방법입니다. 후자의 접근 방식은 마우스 연구에서 성공을 거두며 개념 증명을 마쳤습니다.
이 치료법은 임상 적용 경로가 간편하다는 점에서 매력적입니다. 국소 도포 방식과 많은 MAIT 세포 리간드의 입증된 안전성 프로파일은 대규모 임상 시험으로의 빠른 전환을 촉진하여, 전통적으로 치유 속도가 느린 만성 상처에 대한 치료 옵션을 획기적으로 변화시킬 잠재력이 있습니다.
MAIT 세포 치료의 향후 과제
전임상 연구를 통해 CAR-MAIT 세포가 개발되었으며, 그 항종양 활성의 타당성이 입증되었습니다. 그러나 암 치료에 대한 적용을 탐색하는 임상 시험은 아직 진행된 바 없습니다. 필요한 임상 시험을 수행하기까지는 시간이 걸리겠지만, MAIT 세포가 기성품(off-the-shelf) 형태의 CAR-T 치료제로 기능할 가능성은 매우 유망합니다. 생명공학 기업인 Pluri는 바르일란 대학교 연구개발회사(BIRAD)와 협력하여 고형암 치료를 위한 동종 기성품 태반 유래 CAR-MAIT 세포를 개발 중이며, 이는 획기적인 치료법이 머지않았음을 시사합니다.
현재까지의 CAR-T 치료는 각 환자의 T 세포를 추출, 변형 및 재주입하는 과정을 거치며, 이는 비용이 많이 들고 시간이 오래 걸립니다. 만약 MAIT 세포를 조작하여 모든 환자의 종양을 공격할 수 있게 된다면, 더 많은 환자가 이러한 치료를 받을 수 있게 하는 데 중요한 진전이 될 것입니다.
