El uso de células T modificadas con receptores de antígenos quiméricos (CAR-T) en la inmunología antitumoral ha logrado un progreso sustancial en la última década. Sin embargo, existen desafíos persistentes para la adopción e implementación generalizada de estas terapias, concretamente la enfermedad de injerto contra huésped (EICH) y la inmunosupresión asociada a tumores. Esto ha inspirado a los investigadores a explorar células T no convencionales, un subconjunto especializado de linfocitos T que pueden desempeñar papeles importantes en la inmunidad antitumoral.
Las células T invariantes asociadas a mucosas (MAIT) humanas son una de esas poblaciones de células T no convencionales. Se ha demostrado que influyen significativamente en diversos tipos de cáncer, infecciones bacterianas y virales, y enfermedades autoinmunes, inflamatorias y metabólicas. Las células MAIT son un descubrimiento relativamente nuevo en comparación con otros tipos de células T no convencionales, y su potencial para tratar el cáncer y otras enfermedades podría suponer un cambio radical en la medicina personalizada. Los investigadores están avanzando en el uso de estas células alogénicas como inmunoterapias "listas para usar" en lugar de la costosa recolección y reinfusión individualizada de células T CAR-T.
Cómo funcionan las células MAIT de forma diferente a otras células T
Las células MAIT se encuentran predominantemente en tejidos mucosos como los pulmones y el intestino, pero también están presentes en la piel, el tejido adiposo y el hígado. A diferencia de las células T convencionales, las células MAIT no están restringidas por moléculas del complejo mayor de histocompatibilidad (CMH), sino que reconocen la proteína 1 relacionada con el CMH (MR1). expresan una cadena alfa del TCR semiinvariante (Vα7.2-Jα33/20/12 en humanos) y una gama limitada de cadenas beta del TCR, principalmente de las familias de genes TRBV20 y TRBV6.
Aproximadamente el 80% de las células MAIT en adultos sanos expresan CD8, mientras que el 15% son doble negativas (CD4-CD8-), con menos del 5% expresando CD4 o siendo doble positivas (CD4+CD8+). Como se observa en la Figura 1, las células MAIT contienen numerosos biomarcadores, tales como la identificación, activación, coestimulación, coinhibición y la molécula diana de inmunoterapia PD-1.
Las células MAIT pueden activarse a través de dos vías distintas: una dependiente de los receptores de células T (TCR) y otra independiente de ellos (ver Figura 2). La vía dependiente del TCR se inicia mediante la presentación de antígenos, como 5-OE-RU y 5-OP-RU, en células MR1, lo que puede incluir diversas células presentadoras de antígenos (APC) como células dendríticas, macrófagos y células B. Esta interacción conduce a la activación de las células MAIT, caracterizada por la regulación al alza de marcadores como CD25, CD69, CD38 y HLA-DR, y la producción de TNF-α y/o IL-17.
Por el contrario, las células MAIT también pueden ser activadas por citocinas como IL-7, IL-12, IL-15 e IL-18, que no requieren la interacción del TCR. La activación dependiente del TCR da como resultado una mayor producción de citocinas inflamatorias en comparación con la activación independiente del TCR. Ambas vías pueden inducir la desgranulación, marcada por CD107a, y la liberación de granzima A, B, K, H, M y perforina sobre las células diana.
Analizamos la CAS Content CollectionTM, el mayor repositorio de información científica catalogado por expertos humanos, y detectamos un aumento en los estudios que investigan el potencial terapéutico de las células MAIT a partir de 2016. Estos estudios abarcan el cáncer, las enfermedades autoinmunes y la inmunoterapia, así como escenarios postrasplante e infecciones crónicas. El panorama de patentes para las células MAIT también se ha expandido en los últimos cinco años (véase la Figura 3).
Un crecimiento tan precipitado sugiere que las terapias con células MAIT están avanzando hacia su comercialización. Por ejemplo, una solicitud de patente destacada (CN118853585A) involucra células MAIT que expresan CAR para el tratamiento del cáncer, enfermedades infecciosas y enfermedades autoinmunes. Esta innovación se refiere a células MAIT que expresan un CAR, en las que las células MAIT son alogénicas para el sujeto a tratar, un avance importante en las terapias dirigidas. Si las células MAIT pueden desarrollarse a partir de donantes y no elaborarse para cada paciente, estas terapias pueden extenderse a más pacientes de manera rentable.
Posibles tratamientos con células MAIT en oncología y otros ámbitos
Analizamos conceptos clave relacionados con las células MAIT en la CAS Content Collection, y el cáncer es el más estudiado, representando casi la mitad de las publicaciones (véase la Figura 4). Los cánceres predominantes incluyen los hematológicos, del tracto gastrointestinal, de pulmón, ginecológicos y de piel. Además del cáncer, las células MAIT también se investigan en el contexto de enfermedades inflamatorias (15%), enfermedades autoinmunes (13%), enfermedades virales (9%), infecciones bacterianas (6%) y muchas otras afecciones como enfermedades pulmonares, hepáticas, trastornos metabólicos, enfermedades inmunitarias, trastornos sanguíneos y fibrosis. Estas percepciones subrayan los diversos roles de las células MAIT en diversas enfermedades y su potencial como objetivos terapéuticos.
Células MAIT en la inmunoterapia contra el cáncer
Las células MAIT utilizan diversos mecanismos de ataque a tumores, como la citotoxicidad mediada por CAR, TCR y NKR, lo que les permite identificar y destruir muchos tipos de células tumorales al tiempo que reducen el riesgo de escape de antígenos tumorales. Además, debido a que no han mostrado reacciones adversas alorreactivas, las células MAIT tienen el potencial de ser el tipo celular principal en el futuro de las inmunoterapias contra el cáncer adoptivas y listas para usar, superando las barreras de la disparidad del antígeno leucocitario humano (HLA).
A continuación, se presentan las propiedades y funciones únicas de las células MAIT que las hacen prometedoras para la inmunoterapia contra el cáncer:
- Mecanismos múltiples de ataque a tumores: Las células MAIT pueden atacar los tumores mediante:
- Eliminación directa de células tumorales MR1+ a través del reconocimiento MR1/TCR.
- Eliminación de células tumorales MR1- a través de la vía NK , ya que las células MAIT expresan receptores NK activadores como NKG2D y DNAM-1, que pueden reconocer ligandos de estrés relacionados con NK (MIC-A/B y/o ULBP-1) presentes en las células tumorales y conferir citotoxicidad mediada por NK.
- Potenciación de las células dendríticas (DC) activación, lo que conduce a la regulación al alza de CD40L y a la activación de las células NK y de las células T efectoras, amplificando así la respuesta inmunitaria.
- Inhibición de los macrófagos asociados a tumores (TAM) y de las células supresoras derivadas de mieloides (MDSC).
- Potencial para la ingeniería genética: La adaptabilidad de las células MAIT a las modificaciones genéticas, como la ingeniería de citoquinas y la desactivación de genes de puntos de control, permite mejorar sus propiedades funcionales. Esto incluye una persistencia prolongada, una citotoxicidad mejorada y una mayor resistencia al entorno inmunosupresor del microambiente tumoral.
- Mejora de la enfermedad de injerto contra huésped (GvHD): Las células MAIT están restringidas por MR1 y no reconocen moléculas HLA desajustadas ni autoantígenos proteicos. Por lo tanto, no se espera que las células MAIT induzcan GvHD. Las células CAR-MAIT CD19 se injertaron de forma segura en modelos preclínicos de ratón sin causar GvHD, a diferencia de las células CAR-T CD19.
- Resistencia a los fármacos contra el cáncer: Las células MAIT son más resistentes a la quimioterapia en comparación con otros subtipos de células T, ya que estas células pueden expulsar rápidamente diversos fármacos quimioterapéuticos. Esta resistencia sugiere que las células MAIT son una fuente celular alternativa prometedora para el desarrollo de terapia con células CAR-T autólogas, dado que los pacientes con cáncer actuales que reúnen los requisitos para recibir terapia con células CAR-T autólogas deben haber recibido varios tratamientos de primera línea, particularmente quimioterapia.
- Posible objetivo para la inmunoterapia anti-PD-1/PD-L1: Los inhibidores de los puntos de control inmunitario (ICI), como la terapia anti-PD-1, han logrado una eficacia terapéutica significativa en muchas enfermedades malignas. Las células MAIT expresan muchos de los objetivos de los ICI, lo que subraya la importancia potencial de estas células en la inmunoterapia con ICI. Un in vivo estudio informó que la activación de las células MAIT, combinada con la terapia anti-PD-L1, redujo el crecimiento tumoral en ratones de tipo salvaje, pero no en ratones Mr1-/-, lo que indica que la terapia combinada utilizando tanto ICI como ex vivo células MAIT activadas podría proporcionar una nueva estrategia para aumentar la eficacia de los tratamientos con ICI, como la terapia anti-PD-1.
- Marcador pronóstico: Los investigadores observaron una mayor frecuencia de células MAIT en pacientes con cáncer al inicio del estudio y después de la terapia anti-PD-1. Esto se correlacionó con una respuesta favorable a la terapia anti-PD-1 tanto en pacientes con mieloma múltiple como con melanoma. Por lo tanto, la presencia y la frecuencia de las células MAIT pueden servir como biomarcadores para predecir las respuestas de los pacientes a ciertos tratamientos contra el cáncer.
Células MAIT en enfermedades inflamatorias mediadas por el sistema inmunitario
En los trastornos autoinmunitarios donde las células MAIT contribuyen principalmente a la patología de la enfermedad, la supresión selectiva de estas células es un enfoque terapéutico prometedor. Los investigadores han identificado compuestos específicos, como la acetil-6-formilpterina, que funcionan como potentes ligandos inhibidores para las células MAIT. El desarrollo de tales inhibidores dirigidos de células MAIT presenta una oportunidad para la investigación farmacéutica, lo que podría conducir a intervenciones más precisas para las afecciones autoinmunitarias donde la hiperactividad de las células MAIT impulsa la inflamación y el daño tisular.
Células MAIT en la defensa antiviral
Avances recientes han demostrado las células MAIT pueden reaccionar ante diversas infecciones virales en humanos y modelos de ratón, incluyendo el VIH-1, los virus de la hepatitis, el virus de la gripe y el SARS-CoV-2, principalmente de forma independiente al antígeno. Dependiendo del contexto de la enfermedad, las células MAIT pueden ofrecer protección antiviral directa o indirecta al huésped y pueden ayudar a reclutar otras células inmunitarias. Sin embargo, en ciertas situaciones, también podrían exacerbar la inflamación y empeorar la inmunopatología. Además, las infecciones virales crónicas están relacionadas con diversos niveles de deterioro funcional y numérico de las células MAIT, lo que indica posibles efectos secundarios en la defensa del huésped.
Las células MAIT como componentes prometedores de vacunas
Las células MAIT ofrecen ventajas únicas para el desarrollo de vacunas debido a su abundancia, su fenotipo de memoria efectora preexistente, su ubicación en las mucosas y sus receptores de células T conservados. Los estudios en ratones demuestran que las poblaciones de células MAIT pueden expandirse rápidamente utilizando ligandos específicos con señales coestimuladoras, lo que podría mejorar las respuestas inmunitarias localizadas contra las infecciones respiratorias. El desarrollo de compuestos estables que activen las células MAIT podría hacer avanzar significativamente las vacunas profilácticas al servir como adyuvantes biológicos cuando se añaden a las vacunas convencionales de células B o T. Este enfoque podría mejorar la eficacia de las vacunas al utilizar las capacidades de respuesta rápida de las células MAIT y su posicionamiento estratégico en los puntos de entrada de la infección. La investigación en curso sobre ligandos estables de células MAIT representa una dirección prometedora en la tecnología de vacunación.
Las células MAIT en la cicatrización de heridas
El papel recién descubierto de las células MAIT en la cicatrización de heridas ofrece aplicaciones clínicas prometedoras para pacientes con heridas cutáneas crónicas como úlceras en las piernas, llagas por presión y quemaduras. Han surgido dos posibles estrategias terapéuticas: introducir bacterias comensales productoras de riboflavina en los lugares de la herida para activar de forma natural las células MAIT o aplicar directamente compuestos sintéticos activadores de células MAIT por vía tópica. Este último enfoque ha tenido éxito en estudios en ratones, proporcionando una validación de prueba de concepto.
Este enfoque de tratamiento es atractivo debido a su sencilla vía de implementación clínica. El método de aplicación tópica y el perfil de seguridad establecido de muchos ligandos de células MAIT podrían facilitar un progreso rápido hacia ensayos clínicos a gran escala, transformando potencialmente las opciones de tratamiento para heridas persistentes que tradicionalmente cicatrizan lentamente.
Próximos pasos para las terapias con células MAIT
Se han desarrollado células CAR-MAIT en estudios preclínicos, y la evidencia destaca la viabilidad de su actividad antitumoral. Sin embargo, no ha habido ensayos clínicos para explorar su aplicación en el tratamiento del cáncer. Llevará tiempo realizar los ensayos clínicos necesarios, pero la posibilidad de que las células MAIT funcionen como una terapia CAR-T lista para usar es extremadamente prometedora. La empresa de biotecnología Pluri, en colaboración con la empresa de investigación y desarrollo de la Universidad Bar-Ilan (BIRAD), está desarrollando células CAR-MAIT alogénicas, listas para usar y derivadas de la placenta para tratar tumores sólidos, lo que sugiere que las terapias innovadoras podrían estar cerca.
Las terapias CAR-T hasta la fecha han implicado la extracción, modificación y reinfusión de células T de cada paciente individual, un proceso que es costoso y que consume mucho tiempo. Si las células MAIT pudieran ser modificadas para atacar tumores en cualquier paciente, supondría un importante paso adelante para hacer que estas terapias estén disponibles para más pacientes.
