El uso de células T modificadas con receptores de antígenos quiméricos (CAR-T) en la inmunología antitumoral ha experimentado un progreso sustancial en la última década. Sin embargo, persisten desafíos para la adopción e implementación generalizada de estas terapias, concretamente la enfermedad de injerto contra huésped (EICH) y la inmunosupresión asociada a tumores. Esto ha impulsado a los investigadores a explorar las células T no convencionales, un subconjunto especializado de linfocitos T que podría desempeñar funciones importantes en la inmunidad antitumoral.
Las células T invariantes asociadas a mucosas (MAIT) humanas son una de estas poblaciones de células T no convencionales. Se ha demostrado que influyen significativamente en diversos tipos de cáncer, infecciones bacterianas y virales, así como en enfermedades autoinmunes, inflamatorias y metabólicas. Las células MAIT son un descubrimiento relativamente reciente en comparación con otros tipos de células T no convencionales, y su potencial para tratar el cáncer y otras enfermedades podría suponer un cambio radical en la medicina personalizada. Los investigadores están avanzando en el uso de estas células alogénicas como inmunoterapias «listas para usar» en lugar de la costosa recolección y reinfusión individualizada de células CAR-T.
Los equipos de investigación pueden utilizar CAS BioFinder para encontrar nuevos objetivos potenciales para el tratamiento de enfermedades, orientar las líneas de investigación mediante la comprensión de los mecanismos y vías de la enfermedad, e identificar señales tempranas de potencial terapéutico en objetivos probables.
Cómo funcionan las células MAIT de forma distinta a otras células T
Las células MAIT se encuentran predominantemente en tejidos mucosos como los pulmones y el intestino, pero también están presentes en la piel, el tejido adiposo y el hígado. A diferencia de las células T convencionales, las células MAIT no están restringidas por moléculas del complejo mayor de histocompatibilidad (CMH), sino que reconocen la proteína 1 relacionada con el CMH (MR1). Expresan una cadena α de TCR semiinvariante (Vα7.2-Jα33/20/12 en humanos) y una gama limitada de cadenas TCR-β, principalmente de las familias de genes TRBV20 y TRBV6.
Aproximadamente el 80 % de las células MAIT en adultos sanos expresan CD8, mientras que el 15 % son doble negativas (CD4-CD8-), con menos del 5 % expresando CD4 o siendo doble positivas (CD4+CD8+). Como se observa en la Figura 1, las células MAIT contienen numerosos biomarcadores, tales como moléculas de identificación, activación, coestimulación, coinhibición y la molécula diana de inmunoterapia PD-1.
Las células MAIT pueden activarse a través de dos vías distintas: una dependiente de los receptores de células T (TCR) y otra independiente de ellos (véase la Figura 2). La vía dependiente del TCR se inicia mediante la presentación de antígenos, como 5-OE-RU y 5-OP-RU, en células MR1, que pueden incluir diversas células presentadoras de antígenos (APC) como células dendríticas, macrófagos y células B. Esta interacción conduce a la activación de las células MAIT, caracterizada por la regulación al alza de marcadores como CD25, CD69, CD38 y HLA-DR, y la producción de TNF-α y/o IL-17.
Por el contrario, las células MAIT también pueden ser activadas por citocinas como IL-7, IL-12, IL-15 e IL-18, que no requieren la interacción del TCR. La activación dependiente del TCR da lugar a una mayor producción de citocinas inflamatorias en comparación con la activación independiente del TCR. Ambas vías pueden inducir la degranulación, marcada por CD107a, y la liberación de granzima A, B, K, H, M y perforina sobre las células diana.
Analizamos la CAS Content CollectionTM, el mayor repositorio de información científica curado por humanos, y detectamos un aumento en los estudios que investigan el potencial terapéutico de las células MAIT a partir de 2016. Estos estudios abarcan el cáncer, las enfermedades autoinmunes y la inmunoterapia, así como escenarios postrasplante e infecciones crónicas. El panorama de patentes para las células MAIT también se ha expandido en los últimos cinco años (véase la Figura 3).
Este crecimiento tan acelerado sugiere que las terapias con células MAIT están avanzando hacia su comercialización. Por ejemplo, una solicitud de patente notable (CN118853585A) involucra células MAIT que expresan CAR para el tratamiento del cáncer, enfermedades infecciosas y enfermedades autoinmunes. Esta innovación se refiere a células MAIT que expresan un CAR, en el que las células MAIT son alogénicas respecto al sujeto a tratar, un avance importante en las terapias dirigidas. Si las células MAIT pueden desarrollarse a partir de donantes y no elaborarse para cada paciente, estas terapias podrán extenderse a más pacientes de forma rentable.
Posibles tratamientos con células MAIT en oncología y otros ámbitos
Hemos analizado conceptos clave relacionados con las células MAIT en la CAS Content Collection, siendo el cáncer el área más estudiada, ya que representa casi la mitad de las publicaciones (véase la Figura 4). Los cánceres predominantes incluyen los hematológicos, los del tracto gastrointestinal, de pulmón, ginecológicos y de piel. Además del cáncer, las células MAIT también se investigan en el contexto de enfermedades inflamatorias (15 %), enfermedades autoinmunes (13 %), enfermedades virales (9 %), infecciones bacterianas (6 %) y muchas otras afecciones, como enfermedades pulmonares, hepáticas, trastornos metabólicos, enfermedades inmunitarias, trastornos sanguíneos y fibrosis. Estas observaciones subrayan el papel diverso de las células MAIT en diversas enfermedades y su potencial como dianas terapéuticas.
Las células MAIT en la inmunoterapia contra el cáncer
Las células MAIT utilizan diversos mecanismos de ataque a tumores, como la citotoxicidad mediada por CAR, TCR y NKR, lo que les permite identificar y destruir muchos tipos de células tumorales al tiempo que reducen el riesgo de escape de antígenos tumorales. Además, dado que no han mostrado reacciones adversas alorreactivas, las células MAIT tienen el potencial de convertirse en el tipo celular principal en el futuro de las inmunoterapias adoptivas contra el cáncer listas para usar, superando las barreras de la disparidad del antígeno leucocitario humano (HLA).
A continuación, se detallan las propiedades y funciones únicas de las células MAIT que las hacen prometedoras para la inmunoterapia contra el cáncer:
- Múltiples mecanismos de ataque a tumores: Las células MAIT pueden atacar los tumores mediante:
- Eliminación directa de células tumorales MR1+ mediante el reconocimiento MR1/TCR.
- Eliminación de células tumorales MR1- a través de la vía NK, ya que las células MAIT expresan receptores NK activadores como NKG2D y DNAM-1, que pueden reconocer ligandos de estrés relacionados con las células NK (MIC-A/B y/o ULBP-1) presentes en las células tumorales y conferir citotoxicidad mediada por células NK.
- Boosting dendritic cell (DC) activation, which leads to the upregulation of CD40L and activation of NK cells and effector T cells, thereby amplifying the immune response.
- Inhibición de los macrófagos asociados a tumores (TAM) y de las células supresoras derivadas de mieloides (MDSC).
- Potencial para la ingeniería genética: La adaptabilidad de las células MAIT a las modificaciones genéticas, como la ingeniería de citoquinas y la eliminación de genes de puntos de control, permite mejorar sus propiedades funcionales. Esto incluye una mayor persistencia, una mejor citotoxicidad y una mayor resistencia al entorno inmunosupresor del microambiente tumoral.
- Mejora de la enfermedad de injerto contra huésped (EICH): Las células MAIT están restringidas por MR1 y no reconocen moléculas HLA desajustadas ni autoantígenos proteicos. Por lo tanto, no se espera que las células MAIT induzcan EICH. Las células CAR-MAIT CD19 se injertaron de forma segura en modelos preclínicos de ratón sin causar EICH, a diferencia de las células CAR-T CD19.
- Resistencia a los fármacos contra el cáncer: Las células MAIT son más resistentes a la quimioterapia en comparación con otros subtipos de células T, ya que estas células pueden expulsar rápidamente diversos fármacos quimioterapéuticos. Esta resistencia sugiere que las células MAIT son una fuente celular prometedora para el desarrollo de terapia con células CAR-T autólogas, dado que los pacientes con cáncer que actualmente reúnen los requisitos para recibir terapia con células CAR-T autólogas deben haber recibido varios tratamientos de primera línea, particularmente quimioterapia.
- Diana potencial para la inmunoterapia anti-PD-1/PD-L1: Los inhibidores de puntos de control inmunitario (ICI), como la terapia anti-PD-1, han logrado una eficacia terapéutica significativa en muchas enfermedades malignas. Las células MAIT expresan muchas de las dianas de los ICI, lo que destaca la importancia potencial de estas células en la inmunoterapia con ICI. Un estudio in vivo informó que la activación de las células MAIT, combinada con la terapia anti-PD-L1, redujo el crecimiento tumoral en ratones de tipo salvaje, pero no en ratones Mr1-/-, lo que indica que la terapia combinada con ICI y células MAIT activadas ex vivo podría ofrecer una estrategia novedosa para aumentar la eficacia de los tratamientos con ICI, como la terapia anti-PD-1.
- Marcador pronóstico: Los investigadores observaron un aumento en la frecuencia de células MAIT en pacientes con cáncer al inicio del estudio y después de la terapia anti-PD-1. Esto se correlacionó con una respuesta favorable a la terapia anti-PD-1 tanto en pacientes con mieloma múltiple como con melanoma. Por lo tanto, la presencia y la frecuencia de las células MAIT pueden servir como biomarcadores para predecir la respuesta de los pacientes a ciertos tratamientos contra el cáncer.
Las células MAIT en enfermedades inflamatorias mediadas por el sistema inmunitario
En los trastornos autoinmunes donde las células MAIT contribuyen principalmente a la patología de la enfermedad, la supresión selectiva de estas células es un enfoque terapéutico prometedor. Los investigadores han identificado compuestos específicos, como la acetil-6-formilpterina, que funcionan como potentes ligandos inhibidores para las células MAIT. El desarrollo de tales inhibidores específicos de las células MAIT presenta una oportunidad para la investigación farmacéutica, lo que podría conducir a intervenciones más precisas para las afecciones autoinmunes donde la hiperactividad de las células MAIT impulsa la inflamación y el daño tisular.
Las células MAIT en la defensa antiviral
Avances recientes han demostrado que las células MAIT pueden reaccionar ante diversas infecciones virales en humanos y modelos de ratón, incluidos el VIH-1, los virus de la hepatitis, el virus de la gripe y el SARS-CoV-2, principalmente de forma independiente al antígeno. Dependiendo del contexto de la enfermedad, las células MAIT pueden ofrecer protección antiviral directa o indirecta al huésped y pueden ayudar a reclutar otras células inmunitarias. Sin embargo, en determinadas situaciones, también podrían exacerbar la inflamación y empeorar la inmunopatología. Además, las infecciones virales crónicas están relacionadas con diversos niveles de deterioro funcional y numérico de las células MAIT, lo que indica posibles efectos secundarios en la defensa del huésped.
Las células MAIT como componentes prometedores de vacunas
Las células MAIT ofrecen ventajas únicas para el desarrollo de vacunas debido a su abundancia, su fenotipo de memoria efectora preexistente, su ubicación en las mucosas y sus receptores de células T conservados. Los estudios en ratones demuestran que las poblaciones de células MAIT pueden expandirse rápidamente mediante ligandos específicos con señales coestimuladoras, lo que podría potenciar las respuestas inmunitarias localizadas frente a infecciones respiratorias. El desarrollo de compuestos estables que activen las células MAIT podría impulsar significativamente las vacunas profilácticas al actuar como adyuvantes biológicos en combinación con vacunas convencionales de células B o T. Este enfoque podría mejorar la eficacia vacunal aprovechando la rápida capacidad de respuesta de las células MAIT y su ubicación estratégica en los puntos de entrada de las infecciones. La investigación actual sobre ligandos estables para células MAIT representa una vía prometedora en la tecnología de vacunación.
Las células MAIT en la cicatrización de heridas
El papel recientemente descubierto de las células MAIT en la cicatrización de heridas ofrece aplicaciones clínicas prometedoras para pacientes con heridas cutáneas crónicas, como úlceras en las piernas, escaras y quemaduras. Han surgido dos posibles estrategias terapéuticas: introducir bacterias comensales productoras de riboflavina en las heridas para activar las células MAIT de forma natural o aplicar directamente compuestos sintéticos activadores de células MAIT por vía tópica. Este último enfoque ha tenido éxito en estudios con ratones, proporcionando una validación del concepto.
Este enfoque terapéutico resulta atractivo debido a la sencillez de su vía de implementación clínica. El método de aplicación tópica y el perfil de seguridad establecido de muchos ligandos de células MAIT podrían facilitar un avance rápido hacia ensayos clínicos a gran escala, lo que podría transformar las opciones de tratamiento para heridas persistentes que, tradicionalmente, cicatrizan con lentitud.
Próximos pasos para las terapias con células MAIT
CAR-MAIT cells have been developed in preclinical studies, and evidence highlights the feasibility of their antitumor activity. However, there haven’t been any clinical trials to explore their application in cancer treatment. It will take time to conduct the necessary clinical trials, but the possibility of MAIT cells functioning as an off-the-shelf CAR-T therapy is extremely promising. Biotechnology company Pluri, in collaboration with the Bar-Ilan University Research and Development Company (BIRAD), is developing allogeneic, off-the-shelf, placental-derived CAR-MAIT cells to treat solid tumors, suggesting that breakthrough therapies may be close.
Hasta la fecha, las terapias CAR-T han implicado la extracción, modificación y reinfusión de células T de cada paciente, un proceso costoso y lento. Si las células MAIT pudieran modificarse para atacar tumores en cualquier paciente, supondría un avance significativo para hacer que estas terapias estén al alcance de más personas.
