ポリエチレングリコールの力
ポリエチレングリコール（PEG）は、柔軟で毒性がなく、親水性の高いポリマーであり、パーソナルケア製品から医薬品製剤まで幅広い用途で使用されています。PEG脂質は、ドキソルビシン、イリノテカン、シスプラチンといった抗がん剤の医薬品脂質ナノ粒子（LNP）製剤に広く利用されてきたほか、低分子干渉RNA（siRNA）であるパチシランや、BioNTech/Pfizer社およびModerna社が開発したメッセンジャーRNAワクチンにも使用されています。PEG化医薬品の改変は、細網内皮系によるクリアランスを低減し、循環時間を延長させ、薬物動態を改善し、薬効を高めるために広く実施されている手法です。
しかし、PEG化ナノキャリアに対する予期せぬ免疫応答が報告されています。さらに、PEGを含む多くの製剤に関連して、アナフィラキシーを含む過敏症反応も報告されています。本稿では、PEG脂質のさまざまな構造パラメータが、ドラッグデリバリーの効率という観点から、LNPの免疫応答や活性にどのような影響を与えるのかを探ります。
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高まるPEG化タンパク質への研究関心
世界のPEG化タンパク質市場は今後5年間で大幅に拡大し、2028年には21億ドルに達すると予測されています。この成長は主に世界的ながん罹患率の上昇によるものですが、この技術は他の疾患領域でも採用が進んでいます。
PEG化LNP製剤は、さまざまな疾患や障害に対する治療選択肢として広く研究されており、CAS Content CollectionTMにも多数登録されています。LNPの用途の約3分の2（64.5%）はがん治療ですが、その他の注目すべき標的として、抗炎症薬（4.5%）や抗ウイルス薬（3.9%）があります（図1）。
ポリエチレングリコールは免疫原性が低いと考えられています。しかし、特にタンパク質やナノキャリアなどの他の物質と結合した場合に、免疫原性反応を引き起こすという証拠が増えています。興味深いことに、抗PEG抗体は、全身性のPEG化治療薬を一度も投与されたことがないと思われる一般集団においても見つかることがあります。さらに、一部のPEG修飾化合物はポリエチレングリコールに対する追加の抗体を誘発し、これが薬物の有効性や安全性に悪影響を及ぼす可能性があります。
現在までに米国で5,000万回以上のSARS-CoV-2ワクチン追加接種が行われ、PEG化LNPを含むポリエチレングリコールの免疫学的安全性について、いくつかの疑問が浮上しています。ファイザー・ビオンテック社（コミナティ®）およびモデルナ社（スパイクバックス®）のCOVID-19ワクチン接種後、短時間のうちに少数の人（2022年4月時点で100万人あたり2.5〜4.7人）にアナフィラキシーが発生したことが報告されました。CAS Content Collectionのデータによると、PEG脂質およびそれらが引き起こす免疫学的な副作用に関連する文書数は、2021年まで年々増加しています（図2）。
PEG化の免疫原性を理解する
加速血液クリアランス（「ABC現象」と呼ばれる）は、PEG結合物質に見られる予期せぬ免疫応答であり、PEG化ナノキャリアが急速に消失する原因となります。ABC現象は反復投与時に広く観察されており、その結果、PEG結合物質やナノキャリアの有効性が低下します。
もう一つの予期せぬ免疫応答として、CARPAと呼ばれる過敏症反応があります。これはPEG化ナノキャリアの安全性を著しく低下させ、臨床試験におけるPEG化治療薬の有効性低下にも関連しています。CARPA現象は、補体系の活性化によって引き起こされる非IgE介在性の偽アレルギーとして分類されています。
PEG化とABCおよびCARPAという免疫学的副作用との関連性は、CAS Content Collectionのデータによって裏付けられており、PEG化がこれらの副作用に関連する重要な概念であることを示しています（図3）。
PEG脂質構造のポリエチレングリコール部分は、極めて親水性が高く、柔軟で流動性に富んでいます。PEG脂質の化学構造の各成分(図4)は、LNPの安定性向上に寄与する一方で、安全性や有効性に影響を及ぼす可能性があります。
- PEGの鎖長は、免疫学的安全性に影響を与える重要な構造因子です。その影響は二相性を示し、長鎖および短鎖のPEG抱合体のいずれも、ABC現象を誘発する可能性が高いことが示されています。
- PEGの鎖長と同様に、PEG密度(すなわち、LNP中のPEGの割合)も二相性の影響を示します。ただし、ABC現象の低減が見られるのは、PEG密度が低い場合と高い場合の両方です。
- PEGの構造(アーキテクチャ)の違いも影響を及ぼし、分岐型PEG脂質抱合体は、直鎖型PEGよりもLNPに高いステルス性を付与します。
- Functional terminal groups appended to PEG particle chains are an additional factor that impacts their immunogenicity and rate of clearance.
- サイズや表面電荷といったパラメータも免疫原性に影響を与える可能性があります。例えば、負電荷を帯びたリン脂質を含むPEG化キャリアは、無電荷の小胞と比較して、補体活性化を介して免疫系をより強く刺激する可能性があります。
- PEG部分と同様に、脂質の疎水性鎖の構造と長さも、免疫原性反応の程度だけでなく、有効性をも決定づける可能性があります。
- 採用される特定の脂質アンカー基(例えば、アンカー基としてのコレステロール)は、循環血中での滞留時間が長く、全身的な生物学的利用能が高いPEG化LNPをもたらします。
- 脂質の結合様式は、脂質の設計と性能における重要なパラメータであり、エステル結合をカルバメート結合に置換することで、不安定な小胞の形成が可能となりました。
医薬品におけるポリエチレングリコールの安全性と効率の向上
PEG化は、優れたドラッグデリバリーシステムを開発するための医薬品ナノキャリア修飾のゴールドスタンダードとなっていますが、免疫安全性は、LNPなどのナノ医薬品の研究開発における重要な課題です。実際、ClinicalTrials.govには、PEG化リポソームドキソルビシン（様々な固形がん対象）やmRNA SARS-CoV-2ワクチン（コミナティ®、スパイクバックス®）など、PEG化脂質の安全性を検証する200以上の臨床試験が登録されています。
抗PEG抗体産生に影響を与える要因を理解することは、研究者や臨床医が新しい薬物送達媒体を開発したり、治療効果を最大化するために投与経路や投与スケジュールを調整したりする上で極めて重要です。
ポリエチレングリコールに伴う免疫原性の問題を克服するため、ポリ（オキサゾリン）、ポリビニルアルコール、ポリ（グリセロール）など、様々な代替ポリマーが研究されてきました。しかし、その利点が証明されているにもかかわらず、LNPの薬物動態性能を向上させるという点でPEGを凌駕する薬剤はまだ見つかっておらず、それら自体にも過敏症のリスクが存在します。現在、両性イオンポリマーや親水性ポリマーなど、ポリエチレングリコールのステルス性を模倣する他の代替ポリマーの開発が進められています。
近年の研究により、免疫原性に寄与する多くの要因が解明されつつありますが、ナノ医薬品の免疫毒性は、ナノテクノロジー、免疫学、薬理学の広範な交差点に位置する、未開拓の研究領域です。この分野の知見を深めることで、望ましくない免疫反応を抑制し、PEG化医薬品の安全性と効率を高める最適な医薬品製剤の開発が可能になります。
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