聚乙二醇的力量
聚乙二醇 (PEG) 是一种柔性、无毒、亲水性的聚合物，应用范围广泛，从 个人护理产品 到 药物制剂。PEG-脂质已广泛用于抗癌药物（如多柔比星、伊立替康和顺铂）的药物脂质纳米颗粒 (LNP) 制剂中，以及 小干扰 RNA 药物帕替司兰 (patisiran) 和 信使 RNA 疫苗 （由 BioNTech/辉瑞和莫德纳开发）。对聚乙二醇化药物进行修饰是一种广泛采用的方法，旨在减少网状内皮系统的清除，延长循环时间，改善药代动力学并增强药物疗效。
然而，研究报告称，针对聚乙二醇化纳米载体会产生意想不到的免疫反应。此外，许多含 PEG 的制剂还被报道会引起包括过敏反应在内的超敏反应。本文探讨了 PEG-脂质的各种结构参数如何影响 LNP 的免疫反应和活性，进而影响其药物递送效率。
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聚乙二醇化蛋白质的研究兴趣日益浓厚
全球聚乙二醇化蛋白质市场预计在未来五年内将显著扩张， 预计到 2028 年将达到 21 亿美元。这一增长主要受全球癌症发病率上升的推动，尽管该技术也正越来越多地被应用于其他疾病领域。
聚乙二醇化 LNP 制剂作为多种疾病和病症的治疗选择正受到广泛探索，并在 CAS 内容合集TM 中有大量体现。虽然近三分之二的 LNP 应用 (64.5%) 集中在癌症领域，但其他重要的目标还包括抗炎 (4.5%) 和抗病毒 (3.9%) 药物 (图 1)。
聚乙二醇通常被认为具有低免疫原性。然而，越来越多的证据表明，它会引发免疫原性反应，尤其是当它与蛋白质和纳米载体等其他材料结合时。有趣的是，在 普通人群中 也可以发现抗 PEG 抗体，即使在那些从未接受过全身性聚乙二醇化治疗的个体中也是如此。此外，一些经 PEG 修饰的化合物会诱导产生针对聚乙二醇的额外抗体，这可能会对药物的疗效和安全性产生不利影响。
截至目前，美国已接种了超过 5000 万剂 SARS-CoV-2 疫苗加强针， 引发了 关于聚乙二醇（包括聚乙二醇化 LNP）免疫安全性的若干问题。据报道，在接种辉瑞-BioNTech (Cominarty®) 和莫德纳 (Spikevax®) COVID-19 疫苗后不久，少数人（截至 2022 年 4 月，每百万人中有 2.5–4.7 人）出现了过敏反应。来自 CAS 内容合集的数据显示，截至 2021 年（含），与 PEG-脂质及其免疫诱导不良反应相关的文件数量呈逐年增长趋势 (图 2)。
了解聚乙二醇化的免疫原性
加速血液清除（被称为“ABC 现象”）是在 PEG 偶联物质中观察到的一种意想不到的免疫反应，会导致聚乙二醇化纳米载体被迅速清除。ABC 现象在重复给药后被广泛观察到，导致 PEG 偶联物质和纳米载体的疗效降低。
另一种未预料到的免疫反应是被称为 CARPA 的超敏反应，它显著降低了聚乙二醇化纳米载体的安全性，并与临床试验中聚乙二醇化治疗药物疗效的降低有关。CARPA 现象已被归类为由补体系统激活引起的非 IgE 介导的假性过敏。
聚乙二醇化与 ABC 和 CARPA 等免疫诱导不良反应之间的关联得到了 CAS 内容合集数据的支持，这些数据强调了聚乙二醇化是与这些不良反应相关的关键概念 (图 3)。
PEG 脂质结构中的聚乙二醇部分具有极强的亲水性、柔韧性和流动性。PEG 脂质化学结构的组成部分 (图 4) 有助于提高 LNP 的稳定性，但也可能影响其安全性和有效性：
- PEG 长度 是影响免疫安全性的关键结构因素。其影响呈现双相性，研究表明长链和短链 PEG 偶联物都更容易诱导 ABC 现象。
- 与 PEG 长度一样，PEG 密度（即 LNP 中 PEG 的百分比）也表现出双相效应。然而，PEG 密度过低或过高时，ABC 现象反而会减弱。
- Differences in PEG architecture can have an impact, with branched PEG-lipid conjugates conferring higher stealth properties to LNPs than linear PEGs.
- 功能性末端基团附着在 PEG 颗粒链上，是影响其免疫原性和清除率的另一个因素。
- 诸如尺寸和表面电荷等参数也会影响免疫原性。例如，与不带电荷的囊泡相比，包含带负电荷磷脂的聚乙二醇化载体能通过补体激活更强烈地刺激免疫系统。
- 与 PEG 部分一样，脂质疏水链的结构和长度不仅能决定免疫原性效应的程度，还会影响药物的有效性。
- 所采用的特定脂质锚定基团（例如，以胆固醇作为锚定基团）可使聚乙二醇化 LNP 在循环中具有更长的留存时间，并获得更高的全身生物利用度。
- 脂质连接方式是脂质设计和性能中的一个重要参数，例如，用氨基甲酸酯键取代酯键可导致囊泡变得不稳定。
提高聚乙二醇在医药应用中的安全性和效率
尽管聚乙二醇化已成为制药纳米载体修饰以开发成功药物递送系统的黄金标准，但免疫安全性仍是当前纳米药物（如 LNP）研发中的关键问题。事实上，ClinicalTrials.gov 目前注册了 200 多项临床试验，旨在评估聚乙二醇化脂质的安全性，主要涉及用于各种实体瘤的聚乙二醇化脂质体阿霉素，以及 mRNA SARS-CoV-2 疫苗 Comirnaty® 和 Spikevax®。
了解影响抗 PEG 抗体产生的因素，对于研究人员和临床医生开发新型药物载体，或调整给药途径和注射方案以确保最佳治疗效果至关重要。
人们已经研究了一系列替代聚合物，如聚噁唑啉、聚乙烯醇和聚甘油，以克服聚乙二醇的免疫原性问题。尽管这些聚合物已被证明具有一定优势，但尚无任何试剂在增强 LNP 药代动力学性能方面被证明优于 PEG，且它们自身也存在超敏反应风险。目前，其他模拟聚乙二醇隐身性能的替代聚合物（包括两性离子聚合物和亲水性聚合物）正在开发中。
虽然近期的研究有助于阐明许多导致免疫原性的因素，但纳米药物的免疫毒理学在纳米技术、免疫学和药理学的广泛交叉领域中仍是一个很大程度上未被探索的研究领域。提高该领域的知识水平，将使我们能够开发出最佳的药物制剂，从而减少不良免疫反应，并提高聚乙二醇化药物的安全性和效率。
