폴리에틸렌 글리콜의 힘
폴리에틸렌 글리콜(PEG)은 유연하고 독성이 없으며 친수성을 띤 고분자로, 개인 위생용품부터 의약품 제형에 이르기까지 광범위하게 사용됩니다. PEG-지질은 독소루비신, 이리노테칸, 시스플라틴과 같은 항암제뿐만 아니라 저해 RNA(siRNA) 치료제인 파티시란과 메신저 RNA 백신(BioNTech/Pfizer 및 Moderna 개발) 등 제약 분야의 지질 나노입자(LNP) 제형에 널리 사용되어 왔습니다. PEG화 의약품 변형은 세망내피계에 의한 제거를 줄이고, 순환 시간을 연장하며, 약동학을 개선하고, 약물 효능을 향상시키기 위해 널리 활용되는 접근 방식입니다.
그러나 PEG화 나노운반체에 대한 예상치 못한 면역 반응이 보고된 바 있습니다. 또한, PEG를 포함한 많은 제형과 관련하여 아나필락시스를 포함한 과민 반응이 보고되었습니다. 본 기사에서는 PEG-지질의 다양한 구조적 매개변수가 약물 전달 효율 측면에서 LNP의 면역 반응과 활성에 어떤 영향을 미치는지 살펴봅니다.
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PEG화 단백질에 대한 연구 관심 증대
전 세계 PEG화 단백질 시장은 향후 5년간 크게 성장하여 2028년에는 21억 달러 규모에 이를 것으로 예상됩니다. 이러한 성장은 전 세계적인 암 발생률 증가가 주도하고 있으나, 해당 기술은 다른 질병 분야로도 점차 확대 적용되고 있습니다.
PEG화 LNP 제형은 다양한 질병 및 장애에 대한 치료 옵션으로 널리 연구되고 있으며, CAS Content CollectionTM에 광범위하게 수록되어 있습니다. LNP 응용 분야의 약 3분의 2(64.5%)가 암 치료에 집중되어 있지만, 항염증제(4.5%) 및 항바이러스제(3.9%)와 같은 다른 주요 표적 분야도 존재합니다(그림 1).
폴리에틸렌 글리콜은 면역원성이 낮은 것으로 간주됩니다. 그러나 단백질이나 나노운반체와 같은 다른 물질과 결합할 때 면역 반응을 유발한다는 증거가 늘어나고 있습니다. 흥미롭게도, 항-PEG 항체는 일반 인구 중에서도 발견될 수 있는데, 이는 시스템적 PEG화 치료제를 투여받은 적이 없는 사람들에게서도 나타납니다. 또한, 일부 PEG 변형 화합물은 폴리에틸렌 글리콜에 대한 추가적인 항체를 유도하여 약물의 효능과 안전성에 부정적인 영향을 미칠 수 있습니다.
현재까지 미국에서 5천만 회 이상의 SARS-CoV-2 백신 부스터샷이 투여됨에 따라, PEG화 LNP를 포함한이 제기되었습니다. 화이자-바이오엔텍(코미나티®) 및 모더나(스파이크박스®) 코로나19 백신 투여 직후 소수의 사람(2022년 4월 기준 백만 명당 2.5~4.7명)에게서 아나필락시스가 발생한 것으로 보고되었습니다. CAS Content Collection의 데이터에 따르면, 2021년까지 PEG-지질 및 이와 관련된 면역학적 부작용에 관한 문서 수가 매년 증가하고 있음을 보여줍니다 (그림 2).
PEG화의 면역원성 이해
가속 혈액 제거(일명 'ABC 현상')는 PEG 결합 물질에서 관찰되는 예상치 못한 면역 반응으로, PEG화 나노운반체가 체내에서 빠르게 제거되는 현상입니다. ABC 현상은 반복 투여 시 광범위하게 관찰되며, 이로 인해 PEG 결합 물질 및 나노운반체의 효능이 감소하는 결과를 초래합니다.
또 다른 예상치 못한 면역 반응은 CARPA라고 불리는 과민 반응으로, 이는 PEG화 나노운반체의 안전성을 크게 저하시키며 임상 시험에서 PEG화 치료제의 효능 감소와 관련이 있습니다. CARPA 현상은 보체 시스템 활성화로 인해 발생하는 비-IgE 매개 유사 알레르기로 분류됩니다.
PEG화와 ABC 및 CARPA와 같은 면역학적 부작용 사이의 연관성은 CAS Content Collection의 데이터를 통해 뒷받침되며, 이는 PEG화가 이러한 부작용과 관련된 핵심 개념임을 강조합니다 (그림 3).
PEG-지질 구조의 폴리에틸렌 글리콜 부분은 극도로 친수성이며 유연하고 이동성이 높습니다. PEG-지질 화학 구조의 구성 요소는 (그림 4) LNP의 안정성 향상에 기여하지만 안전성과 효능에도 영향을 미칠 수 있습니다.
- PEG 길이는 면역학적 안전성에 영향을 미치는 핵심 구조적 요인입니다. 이 효과는 이상성(biphasic)을 나타내며, 긴 사슬과 짧은 사슬 PEG 접합체 모두 ABC 현상을 유발할 가능성이 더 높은 것으로 나타났습니다.
- PEG 길이와 마찬가지로, PEG 밀도(즉, LNP 내 PEG의 백분율) 또한 이상성 효과를 나타냅니다. 그러나 ABC 현상이 감소하는 것은 PEG 밀도가 낮거나 높을 때입니다.
- Differences in PEG architecture can have an impact, with branched PEG-lipid conjugates conferring higher stealth properties to LNPs than linear PEGs.
- 기능성 말단기는 PEG 입자 사슬에 부착되어 면역원성과 제거 속도에 영향을 미치는 추가적인 요인입니다.
- Parameters such as size and surface charge can also impact immunogenicity. For example, PEGylated carriers comprising negatively charged phospholipids can stimulate the immune system via complement activation to a greater extent than uncharged vesicles.
- PEG 부분과 마찬가지로, 지질 소수성 사슬 구조 및 길이도 면역원성 효과의 정도뿐만 아니라 효능까지 결정할 수 있습니다.
- 사용된 특정 지질 고정 그룹(예: 고정 그룹으로서의 콜레스테롤)은 순환계에서 더 긴 체류 시간과 더 높은 전신 생체 이용률을 가진 PEG화 LNP를 생성합니다.
- 지질 결합은 지질 설계 및 성능의 중요한 매개변수이며, 에스테르 결합을 카바메이트 결합으로 대체하면 불안정한 소포가 형성될 수 있습니다.
의약품 내 폴리에틸렌 글리콜의 안전성 및 효율성 향상
PEG화는 성공적인 약물 전달 시스템 개발을 위한 제약 나노운반체 변형의 표준이 되었지만, 면역 안전성은 LNP와 같은 나노 의약품의 현재 연구 개발에서 핵심적인 문제입니다. 실제로 ClinicalTrials.gov에는 PEG화 지질 안전성을 조사하기 위해 등록된 200건 이상의 임상 시험이 있으며, 주로 다양한 고형암에 대한 PEG화 리포좀 독소루비신과 mRNA SARS-CoV-2 백신인 Comirnaty® 및 Spikevax®가 포함됩니다.
항-PEG 항체 생성에 영향을 미치는 요인을 이해하는 것은 연구자와 임상의가 새로운 약물 운반체를 개발하거나 최상의 치료 효능을 보장하기 위해 투여 경로 및 주사 일정을 조정하는 데 매우 중요합니다.
폴리(옥사졸린), 폴리비닐 알코올, 폴리(글리세롤)과 같은 다양한 대체 고분자가 폴리에틸렌 글리콜의 면역원성 문제를 극복하기 위해 연구되었습니다. 입증된 이점에도 불구하고, LNP의 약동학적 성능을 향상시키는 측면에서 PEG보다 우월함이 증명된 제제는 아직 없으며, 이들 역시 고유한 과민성 위험을 안고 있습니다. 쯔비터이온성 및 친수성 고분자를 포함하여 폴리에틸렌 글리콜의 스텔스 특성을 모방하는 다른 대체 고분자들이 현재 개발 중입니다.
최근 연구를 통해 면역원성에 기여하는 많은 요인이 밝혀졌지만, 나노 의약품의 면역 독성학은 나노 기술, 면역학, 약리학의 광범위한 교차점에 있는 미개척 연구 분야입니다. 이 분야에 대한 지식 향상은 바람직하지 않은 면역 반응을 줄이고 PEG화 의약품의 안전성과 효율성을 높이는 최적의 제약 제형을 개발할 수 있게 해줄 것입니다.
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