El potencial del polietilenglicol
El polietilenglicol (PEG) es un polímero flexible, no tóxico e hidrófilo con una amplia gama de aplicaciones, desde productos de cuidado personal hasta formulaciones farmacéuticas. Los lípidos PEG se han utilizado ampliamente en formulaciones farmacéuticas de nanopartículas lipídicas (LNP) para medicamentos contra el cáncer como la doxorrubicina, el irinotecán y el cisplatino, así como para el ARN de interferencia pequeño patisirán y las vacunas de ARN mensajero desarrolladas por BioNTech/Pfizer y Moderna. La modificación de fármacos pegilados es un enfoque ampliamente implementado para reducir el aclaramiento por parte del sistema reticuloendotelial, prolongar el tiempo de circulación, mejorar la farmacocinética y aumentar la eficacia del fármaco.
Sin embargo, los estudios han reportado respuestas inmunitarias inesperadas contra los nanotransportadores pegilados. Además, se han notificado reacciones de hipersensibilidad, incluida la anafilaxia, en relación con muchas formulaciones que contienen PEG. Este artículo explora cómo diversos parámetros estructurales de los lípidos PEG afectan a las respuestas inmunitarias y a las actividades de las LNP en cuanto a su eficiencia en la administración de fármacos.
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Creciente interés investigador en las proteínas pegiladas
Se espera que el mercado mundial de proteínas pegiladas se expanda significativamente en los próximos cinco años, estimándose que alcanzará los 2100 millones de dólares en 2028. Este crecimiento está impulsado en gran medida por el aumento de la tasa de cáncer en todo el mundo, aunque la tecnología se está adoptando cada vez más en otras áreas de enfermedades.
Las formulaciones de LNP pegiladas se exploran ampliamente como opciones terapéuticas contra diversas enfermedades y trastornos, y están ampliamente representadas en la CAS Content CollectionTM. Aunque casi dos tercios de las aplicaciones de las LNP (64,5%) se centran en el cáncer, otros objetivos notables son los medicamentos antiinflamatorios (4,5%) y antivirales (3,9%) (Figura 1).
Se considera que el polietilenglicol tiene una baja inmunogenicidad. Sin embargo, cada vez hay más pruebas de que inicia respuestas inmunogénicas, especialmente cuando se conjuga con otros materiales como proteínas y nanotransportadores. Curiosamente, los anticuerpos anti-PEG pueden encontrarse en la población general en individuos que probablemente nunca han recibido terapias sistémicas pegiladas. Además, algunos compuestos modificados con PEG inducen anticuerpos adicionales contra el polietilenglicol, lo que puede afectar negativamente a la eficacia y seguridad del fármaco.
Con más de 50 millones de dosis de refuerzo de la vacuna contra el SARS-CoV-2 administradas en EE. UU. hasta la fecha, han surgido varias preguntas sobre la seguridad inmunológica del polietilenglicol, incluidas las LNP pegiladas. Se notificó que la anafilaxia ocurrió en un pequeño número de personas (2,5–4,7 por millón hasta abril de 2022) poco después de la administración de las vacunas contra la COVID-19 de Pfizer-BioNTech (Comirnaty®) y Moderna (Spikevax®). Los datos de la CAS Content Collection muestran un crecimiento anual en el número de documentos relacionados con los lípidos PEG y sus efectos adversos inducidos inmunológicamente hasta 2021 inclusive (Figura 2).
Comprender la inmunogenicidad de la pegilación
El aclaramiento sanguíneo acelerado (conocido como "fenómeno ABC") es una respuesta inmunogénica inesperada observada en sustancias conjugadas con PEG que provoca el aclaramiento rápido de los nanotransportadores pegilados. El fenómeno ABC se ha observado ampliamente tras la administración repetida, lo que resulta en una disminución de la eficacia de las sustancias y nanotransportadores conjugados con PEG.
Otra respuesta inmunitaria imprevista es una reacción de hipersensibilidad denominada CARPA, que reduce significativamente la seguridad de los nanotransportadores pegilados y se asocia con una menor eficacia de los tratamientos pegilados en los ensayos clínicos. El fenómeno CARPA se ha clasificado como una pseudoalergia no mediada por IgE causada por la activación del sistema del complemento.
La asociación entre la pegilación y los efectos adversos inducidos inmunológicamente de ABC y CARPA está respaldada por los datos de la CAS Content Collection, que destaca que la pegilación es un concepto clave relacionado con estos efectos adversos (Figura 3).
La parte de polietilenglicol de la estructura del lípido PEG es extremadamente hidrófila, flexible y móvil. Los componentes de la estructura química del lípido PEG (Figura 4) contribuyen a mejorar la estabilidad de las LNP, pero también pueden afectar a su seguridad y eficacia:
- La longitud del PEG es un factor estructural clave que influye en la seguridad inmunológica. El efecto parece ser bifásico, ya que se ha demostrado que tanto los conjugados de PEG de cadena larga como los de cadena corta tienen más probabilidades de inducir el fenómeno ABC.
- Al igual que la longitud del PEG, la densidad del PEG (es decir, el porcentaje de PEG en las LNP) también presenta un efecto bifásico. Sin embargo, son tanto las densidades bajas como las altas de PEG las que muestran un fenómeno ABC reducido.
- Las diferencias en la arquitectura del PEG pueden tener un impacto, ya que los conjugados de lípido-PEG ramificados confieren mayores propiedades de sigilo a las LNP que los PEG lineales.
- Los grupos terminales funcionales añadidos a las cadenas de partículas de PEG son un factor adicional que influye en su inmunogenicidad y tasa de eliminación.
- Parámetros como el tamaño y la carga superficial también pueden influir en la inmunogenicidad. Por ejemplo, los transportadores pegilados que contienen fosfolípidos con carga negativa pueden estimular el sistema inmunitario mediante la activación del complemento en mayor medida que las vesículas sin carga.
- Al igual que la parte de PEG, la estructura y longitud de la cadena hidrófoba del lípido también pueden determinar el grado de los efectos inmunogénicos, así como la eficacia.
- El grupo de anclaje lipídico específico empleado (por ejemplo, el colesterol como grupo de anclaje) produce LNP pegiladas con una mayor permanencia en la circulación y una mayor biodisponibilidad sistémica.
- El enlace lipídico es un parámetro importante en el diseño y rendimiento de los lípidos, donde la sustitución de un enlace éster por un enlace carbamato permitió la formación de vesículas inestables.
Mejora de la seguridad y la eficacia del polietilenglicol en medicamentos
Aunque la pegilación se ha convertido en el estándar de oro en la modificación de nanotransportadores farmacéuticos para desarrollar sistemas de administración de fármacos eficaces, la inmunoseguridad es una cuestión clave en la investigación y el desarrollo actuales de nanomedicinas como las LNP. De hecho, actualmente hay más de 200 ensayos clínicos registrados en ClinicalTrials.gov para examinar la seguridad de los lípidos pegilados, principalmente la doxorrubicina liposomal pegilada en diversos tumores sólidos y las vacunas de ARNm contra el SARS-CoV-2, Comirnaty® y Spikevax®.
Comprender los factores que influyen en la producción de anticuerpos anti-PEG es crucial tanto para investigadores como para clínicos a la hora de desarrollar nuevos vehículos farmacológicos o ajustar la vía de administración y el programa de inyección para garantizar la máxima eficacia del tratamiento.
Se ha investigado una serie de polímeros alternativos, como la poli(oxazolina), el alcohol polivinílico y el poli(glicerol), para superar los problemas inmunogénicos del polietilenglicol. A pesar de sus beneficios demostrados, ningún agente ha demostrado ser superior al PEG en cuanto a la mejora del rendimiento farmacocinético de las LNP, y conllevan sus propios riesgos de hipersensibilidad. Actualmente se están desarrollando otros polímeros alternativos que imitan las propiedades de sigilo del polietilenglicol, incluidos los polímeros zwitteriónicos e hidrófilos.
Aunque investigaciones recientes han ayudado a dilucidar muchos de los factores que contribuyen a la inmunogenicidad, la inmunotoxicología de las nanomedicinas es un área de investigación en gran medida inexplorada en la amplia intersección de la nanotecnología, la inmunología y la farmacología. Un mayor conocimiento en este ámbito puede permitirnos desarrollar formulaciones farmacéuticas óptimas que reduzcan las reacciones inmunitarias indeseables y mejoren la seguridad y la eficacia de los medicamentos pegilados.
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