水がいかにして一部の有機溶媒に取って代わり、化学反応をより環境に優しくできるか

伝統的に、科学者たちは「似たものは似たものを溶かす」という考えから、水は有機溶媒ほど効果的ではないと信じてきました。多くの触媒や試薬は湿気に敏感であるため、水は他の物質に比べて溶媒としての候補から除外されることが一般的でした。  

しかし、近年の研究により、水が有機反応を行うための非常に効果的な溶媒になり得ることが証明されています。また、水はエタノール、アセトン、ベンゼンといった多くの有機溶媒よりも環境に優しいという利点もあります。 モントリオール議定書 が1987年にオゾン層破壊物質の段階的廃止を開始して以来、有機化学者たちは化学反応のためのより環境に優しい代替品を模索してきました。現在では、有害な化学物質や揮発性有機化合物（VOC）を溶媒として使用することなく、水中または水上で多くの有機変換反応を実現できることが明らかになっています。

研究の進展と実験の成功により、水は反応速度の向上や毒性の低減という点で、有機変換反応のより優れた代替手段となりつつあります。これは有機化学におけるパラダイムシフトであり、グリーンケミストリーのアプローチだけでなく、創薬のような有機反応の多くの応用分野を改善する可能性を秘めています。

水中反応および水上反応とは何か？

水中反応とは、水系媒体中で起こる化学プロセスを指します。均一系としても知られるこれらの反応には、ペリ環状反応、カルバニオン等価体の反応、カルボカチオン等価体の反応、ラジカルおよびカルベンの反応、そして酸化還元反応が含まれます。1980年、科学者たちは 水中でのディールス・アルダー環化付加反応の最初の成功例 を報告しました。これは機能しただけでなく、有機溶媒と比較して劇的に向上した反応速度と選択性を示しました。

溶媒としての水に対するさらなる追い風となったのは、シャープレスらによって導入された ら による「水上反応」という概念です。これは、水懸濁液中で起こる水不溶性有機化合物の反応を説明するものです（図1を参照）。  

不均一系とも呼ばれるこれらのオンウォーター反応は、水と有機物質の界面で起こり、多くの場合、有機化合物が水に溶解する必要はありません。例として、ディールス・アルダー反応、1,3-双極子環化付加反応、クライゼン転位、パセリーニ反応、ウギ反応などが挙げられます。

これらの反応はどのように機能するのでしょうか？インウォーター反応とオンウォーター反応には重要な違いがあります（図2を参照）。  

内圧は界面の水分子を再配向させて空洞を形成するのに必要なエネルギーを示し、一方、凝集エネルギー密度は水分子間の相互作用を完全に破壊して空洞を作るのに必要なエネルギーに関連しています。内圧は小さな溶質にとって重要な因子であり、凝集エネルギー密度はより大きな溶質にとって重要です。これには、油/H₂O界面における水の構造の再配置が関与しています。

小さく希薄な溶質が存在する場合、水分子が疎水性実体に対する水素結合の損失を防ぐように再配置できるため、水界面はほとんど乱されません。「アイスバーグモデル」によると、小さな非極性溶質の周囲にある最初の水層は、溶質に対して水素結合を「無駄」にしないように、クラスレートまたは水素結合クラスターを形成します。温度が上昇すると、疎水性分子の周囲の「氷のような」殻構造は、バルク水の構造よりも先に崩壊します。  

このエントロピー駆動からエンタルピー駆動への挙動の変化は、水和中の水の高い熱容量を説明するものです。さらに、水と溶質の間、および溶質同士の間のさまざまなファンデルワールス相互作用が、エンタルピー値に寄与しています。

前述の通り、オンウォーター実験ではディールス・アルダー反応の反応速度の向上が見られました。末端の–OH基と親油性基質の間に形成される水素結合が、これらの反応の触媒作用と速度向上に寄与しています。これらの水素結合は、反応の初期状態よりも遷移状態において強くなります。

インウォーター反応において、水が小さな疎水性溶質を囲む場合、基質を活性化するためにクラスレート構造内の水素結合を破壊する必要があり、これにはより多くのエネルギーを要します。その結果、小さな実体に対しても「水素結合触媒」効果が示唆されますが、このエネルギーコストのためにその程度は小さくなります。これが、不均一系と比較して反応が遅い理由です。しかし、界面の水素結合を破壊するために必要なエネルギーは低いため、反応は依然として加速されます。 より低い バルク水で必要とされる量よりも多い。

グリーンケミストリーの普及に伴い研究が急増

初期の実験は数十年前に完了していましたが、 溶媒としての水の利用が有機 変換において大幅に増加したのは、ここ10年から15年のことです。私たちはCAS コンテンツのコレクション^TM（科学情報の人間がキュレーションした最大のレポジトリ）を調査し、ジャーナルや特許の出版物が顕著に加速したのは2010年以降であることを突き止めました（図3を参照）。

また、ジャーナルの出版物は着実に増加している一方で、特許の出版物は時間の経過とともに変動が激しいことも分かりました。2008年から2018年にかけて特許活動は大幅に減少しましたが、これにはいくつかの要因が考えられます。R&D投資を抑制した世界的な経済不況、実験室での成功を産業用途にスケールアップする際の技術的課題、そして代替となるグリーンケミストリー手法の台頭による競争の激化です。しかし、2018年以降、特許活動は力強く再燃しており、技術の進歩と応用可能性の拡大によって産業界の信頼が回復していることを示しています。  

さらに、現在の研究の優先事項をより深く理解するために、水媒介有機反応に関する文献の主要な概念を分析しました（図4を参照）。この分析により、酸化、環化、およびグリーンケミストリーが、この分野における主要な関心領域であることが確認されました。  

これらのトピックが優勢であることは、アルケン合成や炭素-炭素結合形成反応と並び、研究者が水中で効率的に機能する基本的な反応手法の開発を優先してきたことを示唆しています。グリーンケミストリーの概念が上位にランクインしていることは、環境の持続可能性がこの分野の研究における主要な推進力であることを裏付けています。

水系溶媒の合成への応用

水中および水上での手法は、効率性、選択性、そして反応速度を加速させる可能性において、顕著な利点を示しています。例えば、水上でのディールス・アルダー反応は、わずか 10分で完了しました。これに対し、有機溶媒を使用した場合は数時間を要しました。この反応が有機化学の応用分野全体に広く普及していることは、多くの有機合成がより迅速に、かつ毒性の高い溶媒の使用を抑えて完了できる可能性があることを意味しています。  

創薬や ドラッグデリバリー用ハイドロゲル の創出は、ディールス・アルダー反応の潜在的な生物医学的 応用例です。ポリマーや、さらには ナノ材料 の合成も（これらもドラッグデリバリーに役立ちます）、この反応の重要な応用例であり、より効率的で安全な手法から恩恵を受けることができます。  

CAS Content Collectionの分析により、現在の文献でどの反応が主流であるかも明らかになりました。ディールス・アルダー反応は主要な反応の一つですが、最も普及しているのは鈴木・宮浦カップリング反応および薗頭カップリング反応であることがわかりました（図5を参照）。

鈴木・宮浦カップリングは、医薬品やファインケミカルなどの複雑な化合物を合成する上で極めて重要です。ボロン酸は安定性が高いため、水系媒体中でも効率的に反応することがわかっています。 薗頭カップリング は、創薬におけるもう一つの重要な反応です。文献においてこれらのカップリング反応が優勢であることは、水系適合性を備えた触媒設計への関心が高いことを示唆しています。また、水を有機溶媒として使用することで、有機合成の応用分野の中でも特に創薬が促進される可能性があることを意味しています。  

溶媒としての水の未来

化学研究および産業分野全体における持続可能性指標の標準化により、溶媒としての水の重要性が高まっています。特に医薬品製造において、溶媒の使用を規制する世界的な規制がますます厳格化しており、業界全体で水系合成アプローチの導入が加速しています。水の環境に優しい性質と、これらの反応に対する効率性の高さは、他の溶媒に代わる価値ある選択肢であり、今後のグリーンケミストリーの取り組みにおける重要な要素となっています。

水中および水上での手法は、ペプチド、アルカロイド、複雑な複素環化合物を含む医薬品原料やファインケミカルの開発に革命をもたらそうとしています。これらの持続可能なアプローチは、不斉合成や触媒技術の向上を通じて、医薬品化合物の合成を前進させるでしょう。

この転換の利点は多岐にわたります。救命薬や重要な化合物の開発加速、水環境における反応効率と選択性の向上、そして環境持続可能性の強化です。毒性のある有機溶媒の代わりに自然の溶媒である水を利用することで、これらの手法は合成性能を維持または向上させながら、環境への影響を大幅に低減します。