伝統的に科学者たちは、「似たものは似たものを溶かす」という原則から、水は有機溶媒ほど効果的ではないと考えてきました。多くの触媒や試薬は湿気に敏感であるため、水は他の物質に比べて溶媒としての候補から除外されることが一般的でした。
しかし近年の研究により、水が有機反応を行うための非常に効果的な溶媒となり得ることが証明されています。また、水はエタノール、アセトン、ベンゼンといった多くの有機溶媒よりも環境に優しいという利点があります。1987年のモントリオール議定書によってオゾン層破壊物質の段階的廃止が始まって以来、有機化学者たちは化学反応のためのより環境に優しい代替手段を模索してきました。現在では、有害な化学物質や揮発性有機化合物（VOC）を溶媒として使用することなく、水中または水面上で多くの有機変換反応を実現できることが明らかになっています。
研究の進展と実験の成功により、水は反応速度の向上や毒性の低減という観点から、有機変換反応におけるより優れた代替手段となりつつあります。これは有機化学におけるパラダイムシフトであり、グリーンケミストリーのアプローチだけでなく、医薬品開発といった有機反応の幅広い応用分野を改善する可能性を秘めています。
データが整理されず、機会を損失していませんか？すべてのデータを連携させ、その可能性を最大限に引き出すための支援についてご紹介します。
CASチームに問い合わせる水中反応（in-water）と水面反応（on-water）とは何か？
水中反応とは、水系媒体中で起こる化学プロセスを指します。均一系とも呼ばれるこれらの反応には、ペリ環状反応、カルバニオン等価体反応、カルボカチオン等価体反応、ラジカルおよびカルベン反応、酸化還元反応などが含まれます。1980年、科学者たちは水中でのディールス・アルダー環化付加反応の最初の成功例を報告しました。これは単に反応が進行しただけでなく、有機溶媒と比較して反応速度と選択性が劇的に向上したことを示しました。
溶媒としての水の可能性をさらに高めたのが、シャープレスらによって提唱された水面反応（on-water reaction）という概念です。これは、水に不溶な有機化合物の反応が水系懸濁液中で起こる現象を指します（図1を参照）。et. alを指します（図1を参照）。
不均一系とも呼ばれるこれらの水面反応は、有機化合物が水に溶解することを必ずしも必要とせず、水と有機物質の界面で起こります。例として、ディールス・アルダー反応、1,3-双極子環化付加反応、クライゼン転位、パッセリーニ反応、ウギ反応などが挙げられます。
これらの反応はどのように機能するのでしょうか？水中反応と水面反応には重要な違いがあります（図2を参照）。
内部圧力は、界面の水分子を再配向させて空洞を形成するために必要なエネルギーを示します。一方、凝集エネルギー密度は、水分子間の相互作用を完全に破壊して空洞を形成するために必要なエネルギーに関連しています。内部圧力は小さな溶質にとって重要な因子であり、凝集エネルギー密度はより大きな溶質にとって重要度が増します。これには、油水界面における水の構造の再配置が関与しています。
小さく希薄な溶質が存在する場合、水分子は疎水性実体に対する水素結合の損失を防ぐように再配置できるため、水界面はほとんど乱されません。「氷山モデル」によると、小さな非極性溶質の周囲にある最初の水層は、溶質に対して水素結合を「無駄」にしないよう、クラスレートまたは水素結合クラスターを形成します。温度が上昇すると、疎水性分子の周囲にある「氷のような」殻構造は、バルク水の構造よりも先に崩壊します。
エントロピー駆動型からエンタルピー駆動型へのこの挙動の変化は、水和時における水の高い熱容量を説明するものです。さらに、水と溶質の間、および溶質同士の間に働くさまざまなファンデルワールス相互作用も、エンタルピー値に寄与しています。
前述の通り、オンウォーター（水上）実験では、ディールス・アルダー反応の反応速度が向上することが確認されています。水面に露出した–OH基と親油性基質との間に形成される水素結合が、これらの反応を触媒し、速度を向上させる要因となっています。これらの水素結合は、反応の初期状態よりも遷移状態においてより強固になります。
インウォーター（水中）反応において、水が小さな疎水性溶質を取り囲む際、基質を活性化させるためにはクラスレート構造内の水素結合を切断する必要があり、より多くのエネルギーを要します。その結果、小さな分子に対しても「水素結合触媒」効果が示唆されていますが、このエネルギーコストのためにその効果は限定的です。これが、不均一系反応と比較して反応が遅くなる理由です。しかし、界面の水素結合を切断するために必要なエネルギーはバルク水中で必要なエネルギーよりも低いため、反応は依然として加速されます。
グリーンケミストリーの普及に伴い研究が急増
初期の実験は何十年も前に行われていましたが、有機変換反応における溶媒としての水の利用が大幅に増加したのは、ここ10〜15年のことです。科学情報の最大の人間によるキュレーションリポジトリであるCAS Content CollectionTMを調査したところ、学術誌や特許の出版物が顕著に加速したのは2010年以降であることがわかりました（図3参照）。
また、学術誌の出版物は着実に増加している一方で、特許の出版物は時期によって変動が大きいことも判明しました。2008年から2018年にかけて特許活動が大幅に減少したのは、研究開発投資を抑制した世界的な経済不況、実験室での成功を産業応用へスケールアップする際の技術的課題、そして代替となるグリーンケミストリー手法との競争といった、いくつかの要因が考えられます。しかし、2018年以降は特許活動が力強く再浮上しており、技術の進歩と応用可能性の拡大によって産業界の信頼が回復していることが示されています。
現在の研究の優先事項をより深く理解するため、水媒介有機反応に関する文献の主要概念をさらに分析しました（図4参照）。この分析により、酸化、環化、グリーンケミストリーがこの分野における主要な関心領域であることが確認されました。
これらのトピックに加え、アルケン合成や炭素-炭素結合形成反応が優勢であることは、研究者が水中で効率的に機能する基本的な反応手法の開発を優先してきたことを示唆しています。グリーンケミストリーの概念が上位にランクインしていることは、環境の持続可能性がこの分野の研究における主要な推進力であることを裏付けています。
水系溶媒の合成への応用
水中および水上の両手法は、効率性、選択性、そして潜在的な反応速度の加速において顕著な利点を示しています。例えば、オンウォーターでのディールス・アルダー反応はわずか10分で完了しましたが、有機溶媒を使用した場合は数時間を要しました。この反応は有機化学のあらゆる分野で広く利用されているため、多くの有機合成をより迅速に、かつ毒性の高い溶媒の使用を減らして完了できる可能性があります。
医薬品開発やドラッグデリバリー用ハイドロゲルの創出は、ディールス・アルダー反応の潜在的な生物医学的応用例です。ポリマーや、ドラッグデリバリーを支援するナノ材料の合成もこの反応の重要な応用例であり、より効率的で安全な手法の恩恵を受けることができます。
CAS Content Collectionの分析により、現在の文献でどの反応が主流であるかも明らかになりました。ディールス・アルダー反応は主要なものの一つですが、鈴木・宮浦カップリングおよび薗頭カップリング反応が最も普及していることがわかりました（図5参照）。
鈴木・宮浦カップリングは、医薬品やファインケミカルなどの複雑な化合物を合成する上で不可欠です。ボロン酸も、その安定性から水系媒体中で効率的に反応することがわかっています。薗頭カップリングも医薬品開発において重要な反応です。文献においてこれらのカップリング反応が優勢であることは、水系への適合性を高めるための触媒設計に関心が寄せられていることを示唆しています。また、これは医薬品開発をはじめとする有機化学の応用分野が、溶媒として水を使用することで強化される可能性があることを意味しています。
溶媒としての水の未来
化学研究および産業分野全体における持続可能性指標の標準化により、溶媒としての水の重要性が高まっています。特に医薬品製造における溶媒使用を規制する世界的な規制がますます厳格化しており、業界全体で水系合成手法の導入が加速しています。水の環境に優しい性質と、これらの反応における効率性が相まって、水は他の溶媒に代わる価値ある選択肢となり、今後のグリーンケミストリーの取り組みにおける重要な要素となっています。
水中および水上の手法は、ペプチド、アルカロイド、複雑な複素環式化合物を含む医薬品原料やファインケミカルの開発に革命をもたらそうとしています。これらの持続可能なアプローチは、不斉合成や触媒技術の向上を通じて、医薬品化合物の合成を前進させるでしょう。
この転換の利点は多岐にわたります。救命薬や重要な化合物の開発加速、水環境における反応効率と選択性の向上、そして環境の持続可能性の強化です。毒性の高い有機溶媒の代わりに自然界の溶媒である水を利用することで、これらの手法は合成性能を維持または向上させながら、環境負荷を大幅に低減します。
