물이 어떻게 일부 유기 용매를 대체하고 화학 반응을 더 친환경적으로 만들 수 있는지

전통적으로 과학자들은 "유사한 것은 유사한 것을 녹인다"는 생각 때문에 물이 유기 용매만큼 효과적일 수 없다고 믿었습니다. 많은 촉매와 시약이 수분에 민감하기 때문에, 물은 종종 다른 물질에 밀려 잠재적 용매에서 제외되었습니다.  

그러나 최근 연구에 따르면 물은 유기 반응을 수행하는 데 매우 효과적인 용매가 될 수 있음이 입증되었습니다. 또한 물은 에탄올, 아세톤, 벤젠과 같은 많은 유기 용매보다 환경 친화적입니다. 몬트리올 의정서 1987년 오존층 파괴 물질을 단계적으로 퇴출하기 시작한 이후, 유기 화학자들은 화학 반응을 위한 더 친환경적인 대안을 모색해 왔습니다. 이제는 유해한 화학 물질이나 휘발성 유기 화합물(VOC)을 용매로 사용하지 않고도 물속에서 또는 물 위에서 많은 유기 변환을 달성할 수 있는 것으로 보입니다.

연구 증가와 성공적인 실험 덕분에, 이제 물은 향상된 반응 속도와 낮은 독성 측면에서 유기 변환을 위한 더 나은 대안이 될 수 있습니다. 이는 그린 케미스트리 접근 방식뿐만 아니라 약물 개발과 같은 유기 반응의 많은 응용 분야를 개선할 수 있는 유기화학의 패러다임 전환입니다.

물속 반응(in-water)과 물 위 반응(on-water)이란 무엇인가?

물속 반응은 수성 매질에서 발생하는 화학적 과정을 포함합니다. 균일계라고도 알려진 이러한 반응에는 주위 반응, 카르바니온 등가 반응, 카르보카티온 등가 반응, 라디칼 및 카르벤 반응, 산화-환원 반응이 포함됩니다. 1980년, 과학자들은 물에서 Diels-Alder 고리화 첨가 반응의 첫 성공 사례 를 보고했으며, 이는 유기 용매와 비교했을 때 효과적일 뿐만 아니라 반응 속도와 선택성이 극적으로 향상되었음을 보여주었습니다.

용매로서의 물에 대한 추가적인 추진력은 Sharpless 등 이 도입한 물 위 반응 개념에서 나왔으며, 이는 수성 현탁액에서 일어나는 물에 녹지 않는 유기 화합물의 반응을 설명합니다(그림 1 참조).  

불균일계라고도 불리는 이러한 온워터(on-water) 반응은 물과 유기물질의 계면에서 일어나며, 유기 화합물이 물에 용해될 필요가 없는 경우가 많습니다. 예로는 딜스-알더 반응, 1,3-쌍극자 고리화 첨가 반응, 클라이젠 재배열, 파세리니 및 우기 반응 등이 있습니다.

이러한 반응은 어떻게 작동할까요? 인워터(in-water)와 온워터(on-water) 사이에는 중요한 차이점이 있습니다(그림 2 참조).  

내압은 계면 물 분자의 재배향을 통해 공동을 형성하는 데 필요한 에너지를 나타내는 반면, 응집 에너지 밀도는 물-물 상호작용을 완전히 파괴하여 공동을 만드는 데 필요한 에너지와 관련이 있습니다. 내압은 작은 용질에 대한 핵심 요소인 반면, 응집 에너지 밀도는 더 큰 용질에 더 중요합니다. 이는 오일/H₂O 계면에서 물 구조를 재배열하는 과정을 포함합니다.

작고 희석된 용질이 존재할 때, 물 분자가 소수성 실체에 대한 수소 결합의 손실을 방지하기 위해 스스로 재배열할 수 있으므로 수계 계면은 크게 방해받지 않습니다. "빙산 모델"에 따르면, 작은 비극성 용질 주변의 첫 번째 물 층은 용질에 수소 결합을 "낭비"하지 않기 위해 포접 화합물 또는 수소 결합 클러스터를 형성합니다. 온도가 상승하면 소수성 분자 주변의 "얼음 같은" 껍질 구조가 벌크 물 구조보다 먼저 붕괴됩니다.  

엔트로피 주도에서 엔탈피 주도 거동으로의 이러한 변화는 수화 과정에서 물의 높은 열용량을 설명합니다. 또한, 물과 용질 사이, 그리고 용질 자체 사이의 다양한 반데르발스 상호작용이 엔탈피 값에 기여합니다.

언급했듯이, 온워터 실험 중에 딜스-알더 반응의 반응 속도가 증가하는 것이 확인되었습니다. 매달린 –OH 그룹과 친유성 기질 사이에 형성되는 수소 결합은 이러한 반응을 촉매하고 속도를 높이는 데 기여합니다. 이러한 수소 결합은 반응 초기 상태보다 전이 상태에서 더 강합니다.

인워터 반응 중에 물이 작은 소수성 용질을 둘러싸면, 기질을 활성화하기 위해 포접 구조 내의 수소 결합이 끊어져야 하며, 이는 더 많은 에너지를 필요로 합니다. 결과적으로 작은 실체에 대해서도 "수소 결합 촉매" 효과가 제안되지만, 이러한 에너지 비용으로 인해 그 정도는 덜합니다. 이것이 불균일계 반응에 비해 반응이 더 느린 이유를 설명합니다. 그러나 계면 수소 결합을 끊는 데 필요한 에너지가 더 낮기 때문에 반응은 여전히 가속화됩니다. 더 낮음 벌크 상태의 물에서 요구되는 것보다 더 많습니다.

그린 케미스트리가 부상함에 따라 급증하는 연구

초기 실험은 수십 년 전에 완료되었지만, 유기 변환에서 용매로서 물의 사용이 상당히 증가한 것은 최근 10~15년 사이의 일입니다. CAS 컨텐츠 컬렉션^TM(인간이 엄선한 최대 규모의 과학 정보 저장소)을 조사한 결과, 학술지 및 특허 출판물이 눈에 띄게 가속화된 것은 2010년 이후인 것으로 나타났습니다(그림 3 참조).

또한 학술지 출판물은 꾸준히 증가한 반면, 특허 출판물은 시간이 지남에 따라 더 큰 변동성을 보였습니다. 2008년부터 2018년 사이 특허 활동이 크게 감소했는데, 이는 R&D 투자를 위축시킨 세계 경제 침체, 실험실의 성공을 산업적 응용으로 확장하는 데 따르는 기술적 과제, 그리고 대체 그린 케미스트리 접근 방식의 경쟁적 등장 등 여러 요인에 기인할 수 있습니다. 그러나 2018년 이후 특허 활동이 강력하게 재부상하고 있으며, 이는 기술 발전과 확장된 응용 잠재력에 힘입어 산업계의 신뢰가 회복되었음을 나타냅니다.  

현재 연구 우선순위를 더 잘 이해하기 위해 물 매개 유기 반응 문헌의 핵심 개념을 추가로 분석했습니다(그림 4 참조). 이 분석을 통해 산화, 고리화, 그린 케미스트리가 이 분야에서 가장 주목받는 영역임을 확인했습니다.  

이러한 주제들이 알켄 합성 및 C-C 결합 형성 반응과 함께 우세하다는 점은 연구자들이 물에서 효율적으로 작동할 수 있는 근본적인 반응 방법론 개발을 우선시해 왔음을 시사합니다. 그린 케미스트리 개념이 높은 순위를 차지하고 있다는 사실은 환경적 지속가능성이 이 분야 연구의 주요 동인임을 확인시켜 줍니다.

수성 용매의 합성 응용

물속(in-water) 및 물 위(on-water) 방법론 모두 효율성, 선택성 및 잠재적인 반응 속도 가속화 측면에서 놀라운 이점을 입증했습니다. 예를 들어, 물 위에서 진행된 딜스-알더(Diels-Alder) 반응은 단 10분만에 완료되었으며, 이는 유기 용매를 사용했을 때 수 시간이 걸렸던 것과 대조적입니다. 유기화학 응용 분야 전반에 걸쳐 이 반응이 널리 사용된다는 것은 수많은 유기 합성 유형을 더 빠르게, 그리고 독성 용매를 덜 사용하여 완료할 수 있음을 의미합니다.  

약물 개발 및 약물 전달용 하이드로겔 생성은 딜스-알더 반응의 잠재적인 생물의학적 응용 분야입니다. 고분자 및 나노물질 합성(약물 전달에도 도움을 줄 수 있음) 또한 이 반응의 중요한 응용 분야이며, 더 효율적이고 안전한 방법론을 통해 혜택을 얻을 수 있습니다.  

CAS Content Collection에 대한 당사의 분석 결과, 현재 문헌에서 어떤 반응이 주를 이루는지 밝혀졌으며, 딜스-알더 반응이 선두 중 하나이기는 하지만 스즈키 커플링(Suzuki Coupling) 및 소노가시라 커플링(Sonogashira Coupling) 반응이 가장 널리 퍼져 있음을 확인했습니다(그림 5 참조).

스즈키 커플링(Suzuki Coupling)은 의약품 및 정밀 화학 제품과 같은 복잡한 화합물을 합성하는 데 매우 중요합니다. 보론산(Boronic acid) 또한 안정성 덕분에 수성 매질에서 효율적으로 반응하는 것으로 밝혀졌습니다. 소노가시라 커플링(Sonogashira Coupling) 은 약물 개발에 있어 또 다른 중요한 반응입니다. 문헌에서 이러한 커플링 반응이 우세하다는 것은 수성 호환성을 위한 촉매 설계에 관심이 있음을 시사합니다. 또한 이는 물을 용매로 사용함으로써 유기 응용 분야를 비롯한 약물 개발이 향상될 수 있음을 의미합니다.  

용매로서 물의 미래

화학 연구 및 산업 분야 전반에 걸친 지속가능성 지표의 표준화로 인해 용매로서 물을 사용하는 것의 중요성이 높아졌습니다. 특히 제약 생산 분야에서 용매 사용을 규제하는 전 세계적인 규제가 점점 엄격해짐에 따라, 업계 전반에서 수성 합성 접근 방식의 도입이 가속화되고 있습니다. 물의 친환경적인 특성과 이러한 반응에 대한 효율성은 물을 다른 용매의 가치 있는 대안이자 향후 그린 케미스트리 노력의 핵심 요소로 만듭니다.

물 속(in-water) 및 물 위(on-water) 방법론은 펩타이드, 알칼로이드, 복잡한 헤테로고리화합물을 포함한 제약 성분 및 정밀 화학 제품 개발에 혁명을 일으킬 준비가 되어 있습니다. 이러한 지속 가능한 접근 방식은 향상된 비대칭 합성 및 촉매 기법을 통해 제약 화합물의 합성을 발전시킬 것입니다.

이러한 변화의 이점은 다각적입니다. 생명을 구하는 약물 및 필수 화합물의 개발 가속화, 수성 환경에서의 반응 효율성 및 선택성 향상, 환경 지속가능성 강화 등이 있습니다. 독성 유기 용매 대신 자연의 용매인 물을 활용함으로써, 이러한 방법론은 합성 성능을 유지하거나 개선하면서 환경에 미치는 영향을 크게 줄일 것입니다.