전통적으로 과학자들은 "유유상종(like dissolves like)"이라는 원리 때문에 물이 유기 용매만큼 효과적일 수 없다고 믿었습니다. 많은 촉매와 시약이 수분에 민감하기 때문에, 물은 다른 물질에 밀려 잠재적 용매로 고려되지 않는 경우가 많았습니다.
그러나 최근 연구에 따르면 물은 유기 반응을 수행하는 데 매우 효과적인 용매가 될 수 있음이 입증되었습니다. 또한 물은 에탄올, 아세톤, 벤젠과 같은 많은 유기 용매보다 환경 친화적입니다. 1987년 몬트리올 의정서가 오존층 파괴 물질을 단계적으로 퇴출하기 시작한 이후, 유기 화학자들은 화학 반응을 위한 더 친환경적인 대안을 모색해 왔습니다. 이제는 유해한 화학 물질이나 휘발성 유기 화합물(VOC)을 용매로 사용하지 않고도 물속에서 또는 물 위에서 많은 유기 변환을 달성할 수 있게 되었습니다.
연구가 활발해지고 실험이 성공을 거두면서, 이제 물은 반응 속도 향상과 독성 감소 측면에서 유기 변환을 위한 더 나은 대안이 될 수 있습니다. 이는 유기 화학의 패러다임 전환으로, 친환경 화학 접근법뿐만 아니라 약물 개발과 같은 유기 반응의 다양한 응용 분야를 개선할 수 있습니다.
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CAS 팀에 문의하기물속 반응(in-water)과 물 위 반응(on-water)이란 무엇인가요?
물속 반응은 수용액 매질에서 일어나는 화학적 과정을 포함합니다. 균일계 반응이라고도 불리는 이 반응에는 주환형 반응, 탄소 음이온 등가 반응, 탄소 양이온 등가 반응, 라디칼 및 카르벤 반응, 산화-환원 반응이 포함됩니다. 1980년, 과학자들은 물에서 Diels-Alder 고리화 첨가 반응을 성공시킨 첫 사례를 보고했으며, 이는 유기 용매 대비 반응 속도와 선택성이 비약적으로 향상되었음을 보여주었습니다.
용매로서 물의 가치를 더욱 높인 것은 Sharpless 등이 도입한 '물 위 반응(on-water)' 개념으로, 이는 수용액 현탁액에서 일어나는 물에 녹지 않는 유기 화합물의 반응을 설명합니다(그림 1 참조).
불균일계 반응이라고도 불리는 이러한 물 위 반응은 유기 화합물이 물에 녹을 필요 없이 물과 유기 물질의 계면에서 일어납니다. 예로는 Diels–Alder 반응, 1,3-쌍극자 고리화 첨가 반응, Claisen 재배열, Passerini 및 Ugi 반응 등이 있습니다.
이 반응들은 어떻게 작동할까요? 물속 반응과 물 위 반응 사이에는 중요한 차이점이 있습니다(그림 2 참조).
내압(internal pressure)은 계면의 물 분자를 재배열하여 공동을 형성하는 데 필요한 에너지를 나타내는 반면, 응집 에너지 밀도(cohesive energy density)는 물-물 상호작용을 완전히 파괴하여 공동을 만드는 데 필요한 에너지를 의미합니다. 내압은 작은 용질에 대한 핵심 요소이며, 응집 에너지 밀도는 더 큰 용질에 더 중요합니다. 이는 오일/물 계면에서 물 구조를 재배열하는 과정을 포함합니다.
When small, dilute solutes are present, the aqueous interface remains largely undisturbed because water molecules can rearrange themselves to prevent the loss of hydrogen bonds to the hydrophobic entity. According to the "iceberg model," the first layers of water around small, non-polar solutes form a clathrate or hydrogen-bonded cluster to avoid "wasting" hydrogen bonds on the solute. As the temperature rises, the "icy" shell structure around hydrophobic molecules breaks down before the bulk water structure does.
엔트로피 주도형에서 엔탈피 주도형 거동으로의 이러한 변화는 수화 과정에서 물의 높은 열용량을 설명합니다. 또한 물과 용질 사이, 그리고 용질 자체 사이의 다양한 반데르발스 상호작용이 엔탈피 값에 기여합니다.
언급했듯이, 온워터(on-water) 실험에서 딜스-알더 반응의 반응 속도가 증가하는 것이 확인되었습니다. 말단 –OH기와 친유성 기질 사이에 형성되는 수소 결합은 이러한 반응을 촉매하고 속도를 높이는 데 기여합니다. 이러한 수소 결합은 반응 초기 상태보다 전이 상태에서 더 강하게 나타납니다.
인워터(in-water) 반응 중 물이 작은 소수성 용질을 둘러쌀 때, 기질을 활성화하려면 포접 구조 내의 수소 결합을 끊어야 하며, 이는 더 많은 에너지를 필요로 합니다. 결과적으로 작은 개체에 대해서도 "수소 결합 촉매" 효과가 제시되지만, 이러한 에너지 비용으로 인해 그 효과는 다소 낮습니다. 이것이 불균일계 반응에 비해 반응이 더 느린 이유입니다. 그러나 계면 수소 결합을 끊는 데 필요한 에너지가 벌크 물에서 필요한 에너지보다 낮기 때문에 반응은 여전히 가속화됩니다.
그린 케미스트리의 부상과 함께 급증하는 연구
초기 실험은 수십 년 전에 완료되었지만, 유기 변환에서 물을 용매로 사용하는 사례가 실질적으로 증가한 것은 최근 10~15년 사이의 일입니다. 세계 최대의 과학 정보 큐레이션 저장소인 CAS Content CollectionTM을 조사한 결과, 저널 및 특허 출판물이 눈에 띄게 가속화된 것은 2010년 이후임이 확인되었습니다(그림 3 참조).
또한 저널 출판물은 꾸준히 증가한 반면, 특허 출판물은 시간이 지남에 따라 더 큰 변동성을 보였습니다. 2008년에서 2018년 사이 특허 활동이 크게 감소했는데, 이는 R&D 투자를 위축시킨 세계 경제 침체, 실험실 성공 사례를 산업적 응용으로 확장하는 과정에서의 기술적 과제, 그리고 대체 그린 케미스트리 접근 방식의 경쟁적 등장 등 여러 요인에 기인할 수 있습니다. 그러나 2018년 이후 특허 활동이 강력하게 재개되었으며, 이는 기술 발전과 확장된 응용 가능성에 힘입어 산업계의 신뢰가 회복되었음을 나타냅니다.
우리는 현재의 연구 우선순위를 더 잘 이해하기 위해 물 매개 유기 반응 문헌의 핵심 개념을 추가로 분석했습니다(그림 4 참조). 이 분석을 통해 산화, 고리화, 그린 케미스트리가 이 분야에서 가장 주목받는 영역임을 확인했습니다.
알켄 합성 및 C-C 결합 형성 반응과 함께 이러한 주제가 우세하다는 것은 연구자들이 물에서 효율적으로 작동할 수 있는 근본적인 반응 방법론 개발을 우선시해 왔음을 시사합니다. 그린 케미스트리 개념이 높은 순위를 차지한 것은 환경적 지속가능성이 이 분야 연구의 주요 동력임을 확인시켜 줍니다.
수계 용매의 합성 응용
인워터 및 온워터 방법론 모두 효율성, 선택성, 잠재적인 반응 속도 가속화 측면에서 놀라운 이점을 입증했습니다. 예를 들어, 온워터 딜스-알더 반응은 10분 만에 완료되었으나, 유기 용매를 사용했을 때는 수 시간이 소요되었습니다. 유기 화학 전반에 걸쳐 이 반응이 널리 사용된다는 것은 수많은 유기 합성 유형을 더 빠르고 독성 용매 사용을 줄이면서 완료할 수 있음을 의미합니다.
신약 개발 및 약물 전달용 하이드로젤 생성은 딜스-알더 반응의 잠재적인 생물의학적 응용 분야입니다. 약물 전달을 도울 수 있는 고분자 및 나노소재 합성 또한 이 반응의 중요한 응용 분야이며, 더 효율적이고 안전한 방법론을 통해 혜택을 얻을 수 있습니다.
CAS Content Collection 분석 결과, 현재 문헌을 지배하는 반응이 무엇인지 밝혀냈으며, 딜스-알더 반응이 선두 중 하나이기는 하지만 스즈키 커플링 및 소노가시라 커플링 반응이 가장 널리 퍼져 있음을 확인했습니다(그림 5 참조).
스즈키 커플링은 의약품 및 정밀 화학 제품과 같은 복잡한 화합물을 합성하는 데 매우 중요합니다. 보론산 또한 안정성 덕분에 수계 매질에서 효율적으로 반응하는 것으로 밝혀졌습니다. 소노가시라 커플링은 신약 개발을 위한 또 다른 중요한 반응입니다. 문헌에서 이러한 커플링 반응이 우세하다는 것은 수계 적합성을 위한 촉매 설계에 관심이 있음을 시사합니다. 또한 이는 물을 용매로 사용함으로써 신약 개발을 비롯한 다른 유기 합성 응용 분야가 향상될 수 있음을 의미합니다.
용매로서 물의 미래
화학 연구 및 산업 분야 전반에 걸친 지속가능성 지표의 표준화는 용매로서 물을 사용하는 것의 중요성을 높였습니다. 특히 제약 생산 분야에서 용매 사용을 규제하는 전 세계적인 규제가 점점 엄격해짐에 따라, 업계 전반에서 수계 합성 접근 방식의 도입이 가속화되고 있습니다. 물의 친환경적인 특성과 이러한 반응에 대한 효율성은 물을 다른 용매의 가치 있는 대안이자 향후 그린 케미스트리 노력의 핵심 요소로 만들고 있습니다.
인워터 및 온워터 방법론은 펩타이드, 알칼로이드, 복잡한 헤테로고리 화합물을 포함한 의약품 성분 및 정밀 화학 제품 개발에 혁명을 일으킬 준비가 되어 있습니다. 이러한 지속가능한 접근 방식은 향상된 비대칭 합성 및 촉매 기술을 통해 의약 화합물 합성을 발전시킬 것입니다.
이러한 변화의 이점은 다각적입니다. 생명을 구하는 의약품 및 핵심 화합물의 개발 가속화, 수계 환경에서의 반응 효율성 및 선택성 향상, 그리고 환경적 지속가능성 강화가 그것입니다. 독성 유기 용매 대신 자연의 용매인 물을 활용함으로써, 이러한 방법론은 합성 성능을 유지하거나 개선하면서 환경에 미치는 영향을 크게 줄일 것입니다.
