Tradicionalmente, os cientistas acreditavam que a água não poderia ser tão eficaz quanto um solvente orgânico devido à ideia de que "semelhante dissolve semelhante". Como muitos catalisadores e reagentes são sensíveis à umidade, a água era frequentemente excluída como um solvente em potencial em favor de outras substâncias.
No entanto, pesquisas recentes provam que a água pode ser um solvente muito eficaz para a realização de reações orgânicas. A água também é mais ecológica do que muitos solventes orgânicos, como etanol, acetona ou benzeno. Desde que o Protocolo de Montreal de 1987 começou a eliminar outros produtos químicos que destroem a camada de ozônio, os químicos orgânicos têm buscado alternativas mais ecológicas para as reações químicas. Agora, parece que muitas transformações orgânicas podem ser realizadas na água ou sobre a água sem o uso de produtos químicos nocivos ou compostos orgânicos voláteis (COVs) como solventes.
Graças ao aumento das pesquisas e a experimentos bem-sucedidos, a água pode agora se tornar uma alternativa melhor para transformações orgânicas em termos de taxas de reação aprimoradas e menor toxicidade. É uma mudança de paradigma para a química orgânica que pode melhorar não apenas as abordagens da química verde, mas também as muitas aplicações das reações orgânicas, como o desenvolvimento de medicamentos.
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Entre em contato com a equipe CASO que são reações na água e sobre a água?
As reações na água envolvem processos químicos que ocorrem em um meio aquoso. Também conhecidas como sistemas homogêneos, essas reações incluem reações pericíclicas, reações de equivalente de carbânion, reações de equivalente de carbocátion, reações de radicais e carbeno, e reações de oxirredução. Em 1980, cientistas relataram os primeiros casos bem-sucedidos de cicloadições de Diels-Alder em água que não apenas funcionaram, mas exibiram taxas de reação e seletividade drasticamente aprimoradas em comparação com solventes orgânicos.
Um impulso adicional para a água como solvente veio do conceito de reações sobre a água, introduzido por Sharpless et al. para descrever reações de compostos orgânicos insolúveis em água que ocorrem em suspensões aquosas (veja a Figura 1).
Essas reações sobre a água, também chamadas de sistemas heterogêneos, ocorrem na interface da água com substâncias orgânicas, muitas vezes sem exigir que o composto orgânico se dissolva na água. Exemplos incluem reações de Diels–Alder, cicloadições 1,3-dipolares, rearranjo de Claisen, e reações de Passerini e Ugi.
Como essas reações funcionam? Existem distinções importantes entre as reações na água e sobre a água (veja a Figura 2).
A pressão interna indica a energia necessária para formar uma cavidade através da reorientação das moléculas de água na interface, enquanto a densidade de energia coesiva refere-se à energia necessária para criar uma cavidade através da interrupção completa das interações água-água. A pressão interna é o fator chave para pequenos solutos, enquanto a densidade de energia coesiva é mais significativa para solutos maiores. Isso envolve o rearranjo da estrutura da água na interface óleo/H₂O.
Quando solutos pequenos e diluídos estão presentes, a interface aquosa permanece praticamente inalterada porque as moléculas de água podem se rearranjar para evitar a perda de ligações de hidrogênio com a entidade hidrofóbica. De acordo com o "modelo de iceberg", as primeiras camadas de água ao redor de pequenos solutos não polares formam um clatrato ou um aglomerado ligado por hidrogênio para evitar "desperdiçar" ligações de hidrogênio no soluto. À medida que a temperatura aumenta, a estrutura da camada "gelada" ao redor das moléculas hidrofóbicas se decompõe antes da estrutura da água em massa.
Essa mudança de um comportamento impulsionado pela entropia para um impulsionado pela entalpia explica a alta capacidade térmica da água durante a hidratação. Além disso, várias interações de van der Waals entre a água e os solutos, bem como entre os próprios solutos, contribuem para o valor da entalpia.
Como observado, taxas de reação aumentadas para reações de Diels-Alder foram encontradas durante experimentos "on-water". A formação de ligações de hidrogênio entre os grupos –OH pendentes e os substratos lipofílicos contribui para catalisar e aumentar a velocidade dessas reações. Essas ligações de hidrogênio são mais fortes no estado de transição do que no estado inicial da reação.
Durante reações "in-water", quando a água envolve pequenos solutos hidrofóbicos, as ligações de hidrogênio dentro da estrutura de clatrato devem ser rompidas para ativar os substratos, o que requer mais energia. Consequentemente, um efeito de "catalisador de ligação de hidrogênio" também é sugerido para pequenas entidades, mas em menor grau devido a esse custo energético. Isso explica por que a reação é mais lenta em comparação com sua contraparte heterogênea. No entanto, a reação ainda é acelerada porque a energia necessária para romper as ligações de hidrogênio interfaciais é menor do que a necessária em água pura.
Pesquisa dispara à medida que a química verde ganha força
Embora os experimentos iniciais tenham sido concluídos há décadas, foi apenas nos últimos 10 a 15 anos que o uso da água como solvente aumentou substancialmente em transformações orgânicas. Analisamos a CAS Content CollectionTM, o maior repositório de informações científicas curado por humanos, e descobrimos que foi somente após 2010 que as publicações em periódicos e patentes aceleraram notavelmente (veja a Figura 3).
Também descobrimos que, enquanto as publicações em periódicos experimentaram um aumento constante, as publicações de patentes mostraram mais volatilidade ao longo do tempo. A atividade de patentes diminuiu significativamente entre 2008 e 2018, o que pode ser atribuído a vários fatores possíveis: a recessão econômica global que restringiu os investimentos em P&D, desafios técnicos na transição de sucessos laboratoriais para aplicações industriais e o surgimento competitivo de abordagens alternativas de química verde. No entanto, desde 2018, houve um forte ressurgimento da atividade de patentes, indicando uma confiança industrial renovada impulsionada por avanços tecnológicos e potencial de aplicação expandido.
Analisamos ainda os principais conceitos na literatura sobre reações orgânicas mediadas por água para entender melhor as prioridades de pesquisa atuais (veja a Figura 4). Essa análise confirma que oxidação, cicatrização e química verde são as principais áreas de interesse neste campo.
A predominância desses tópicos, juntamente com a síntese de alcenos e reações de formação de ligação C-C, sugere que os pesquisadores priorizaram o desenvolvimento de metodologias de reação fundamentais que possam operar eficientemente em água. A alta classificação dos conceitos de química verde confirma que a sustentabilidade ambiental é um dos principais motores da pesquisa nesta área.
Aplicações sintéticas de solventes aquosos
Tanto as metodologias "in-water" quanto "on-water" demonstraram vantagens notáveis em eficiência, seletividade e potencial aceleração da taxa. Por exemplo, a reação de Diels-Alder "on-water" foi concluída em apenas 10 minutos, em comparação com solventes orgânicos que levavam horas. A onipresença dessa reação em todas as aplicações da química orgânica significa que inúmeros tipos de síntese orgânica poderiam ser concluídos mais rapidamente e com menos solventes tóxicos.
O desenvolvimento de medicamentos e a criação de hidrogéis para entrega de fármacos são potenciais aplicações biomédicas da reação de Diels-Alder. A síntese de polímeros e até mesmo de nanomateriais — que também podem auxiliar na entrega de medicamentos — são aplicações importantes desta reação também, e podem se beneficiar de metodologias mais eficientes e seguras.
Nossa análise da CAS Content Collection também revelou quais reações dominam a literatura atual e, embora Diels-Alder seja uma das líderes, descobrimos que as reações de Acoplamento de Suzuki e Acoplamento de Sonogashira são as mais prevalentes (veja a Figura 5).
O Acoplamento de Suzuki é fundamental para sintetizar compostos complexos, como produtos farmacêuticos e especialidades químicas. O ácido borônico também demonstrou reagir eficientemente em meios aquosos devido à sua estabilidade. O Acoplamento de Sonogashira é outra reação importante para o desenvolvimento de medicamentos. A predominância dessas reações de acoplamento na literatura sugere que há interesse no design de catalisadores para compatibilidade aquosa. Isso também significa que o desenvolvimento de medicamentos, entre outras aplicações orgânicas, pode ser aprimorado pelo uso da água como solvente.
O futuro da água como solvente
A padronização de métricas de sustentabilidade em toda a pesquisa química e nos setores industriais elevou a importância do uso da água como solvente. Regulamentações mundiais cada vez mais rigorosas que regem o uso de solventes, especialmente na produção farmacêutica, estão impulsionando uma implementação mais rápida de abordagens sintéticas aquosas em todo o setor. A natureza ecologicamente correta da água, combinada com sua eficiência para essas reações, torna-a uma alternativa valiosa a outros solventes e um componente chave dos esforços de química verde daqui para frente.
As metodologias "in-water" e "on-water" estão prontas para revolucionar o desenvolvimento de ingredientes farmacêuticos e especialidades químicas, incluindo peptídeos, alcaloides e compostos heterocíclicos complexos. Essas abordagens sustentáveis farão avançar a síntese de compostos farmacêuticos por meio de técnicas aprimoradas de síntese assimétrica e catálise.
Os benefícios dessa mudança são multifacetados: desenvolvimento acelerado de medicamentos que salvam vidas e compostos críticos, maior eficiência e seletividade de reação em ambientes aquosos e maior sustentabilidade ambiental. Ao utilizar a água como solvente da natureza em vez de solventes orgânicos tóxicos, essas metodologias reduzirão significativamente o impacto ambiental, mantendo ou melhorando o desempenho sintético.
