水如何取代部分有机溶剂并使化学反应更绿色

传统上，科学家认为水无法像有机溶剂那样有效，因为人们普遍认为“相似者相溶”。由于许多催化剂和试剂对水分敏感，水通常被排除在潜在溶剂之外，转而使用其他物质。  

然而，近期的研究证明，水可以作为进行有机反应的非常有效的溶剂。与乙醇、丙酮或苯等许多有机溶剂相比，水也更环保。自 蒙特利尔议定书 于1987年开始逐步淘汰其他消耗臭氧层的化学品以来，有机化学家一直在寻找更环保的化学反应替代品。如今，许多有机转化似乎可以在水中或水面上实现，而无需使用有害化学品或挥发性有机化合物（VOCs）作为溶剂。

得益于研究的深入和实验的成功，水现在可能成为有机转化更好的替代品，因为它能提高反应速率并降低毒性。这对有机化学而言是一次范式转移，不仅能改进绿色化学方法，还能改善药物开发等有机反应的诸多应用。

什么是水中反应和水上反应？

水中反应是指在水介质中发生的化学过程。这些反应也被称为均相体系，包括周环反应、碳负离子等价物反应、碳正离子等价物反应、自由基和卡宾反应以及氧化还原反应。1980年，科学家报道了 首批在水中成功进行狄尔斯-阿尔德环加成反应的实例 ，这些反应不仅成功实现，而且与有机溶剂相比，表现出了显著提高的反应速率和选择性。

Sharpless 等人提出的水上反应概念进一步推动了水作为溶剂的应用， 等人 该概念用于描述在水悬浮液中发生的水不溶性有机化合物的反应（见图1）。  

这些“水上”反应（也称为非均相体系）发生在水与有机物质的界面上，通常无需有机化合物溶解于水中。例如狄尔斯-阿尔德反应（Diels–Alder reactions）、1,3-偶极环加成反应、克莱森重排（Claisen Rearrangement）、帕塞里尼（Passerini）反应和乌吉（Ugi）反应。

这些反应是如何进行的？“水中”反应与“水上”反应之间存在重要区别（见图 2）。  

内压表示通过重新定向界面水分子形成空腔所需的能量，而内聚能密度则涉及通过完全破坏水-水相互作用来产生空腔所需的能量。内压是小溶质的关键因素，而内聚能密度对较大溶质更为重要。这涉及油/水界面处水结构的重排。

当存在少量稀释溶质时，水界面基本保持不受干扰，因为水分子可以自我重排，以防止疏水实体损失氢键。根据“冰山模型”，围绕小型非极性溶质的第一层水分子会形成笼形结构或氢键簇，以避免在溶质上“浪费”氢键。随着温度升高，疏水分子周围的“冰状”壳层结构会先于本体水结构分解。  

这种从熵驱动向焓驱动行为的转变解释了水在水合过程中具有高热容的原因。此外，水与溶质之间以及溶质自身之间的各种范德华相互作用也对焓值有所贡献。

如前所述，在“水上”实验中发现狄尔斯-阿尔德反应的反应速率有所提高。悬挂的 –OH 基团与亲脂性底物之间形成的氢键有助于催化并提高这些反应的速率。这些氢键在过渡态时比在反应初始状态时更强。

在“水中”反应过程中，当水包围小型疏水溶质时，必须破坏笼形结构内的氢键才能活化底物，这需要更多的能量。因此，对于小型实体也存在“氢键催化”效应，但由于这种能量成本，其程度较小。这解释了为什么该反应比其非均相对应反应慢。然而，反应仍然得到了加速，因为破坏界面氢键所需的能量 更低 比在大体积水中所需的要求更高。

随着绿色化学的兴起，相关研究呈激增态势

尽管最初的实验在几十年前就已经完成，但直到最近 10 到 15 年， 在有机转化中使用水作为溶剂的情况才大幅增加。我们对 CAS Content Collection TM^TM（这是全球最大的人工收录科学信息库）进行了分析，发现期刊和专利出版物在 2010 年之后才显著加速（见图 3）。

我们还发现，虽然期刊出版物经历了稳步增长，但专利出版物随时间推移表现出更大的波动性。2008 年至 2018 年间，专利活动显著下降，这可归因于几个可能的因素：限制了 R&D 投资的全球经济衰退、将实验室成功经验扩展到工业应用中的技术挑战，以及其他绿色化学方法的竞争性出现。然而，自 2018 年以来，专利活动出现了强劲复苏，表明在技术进步和应用潜力扩大的推动下，工业界的信心得到了恢复。  

我们进一步分析了水介导有机反应文献中的关键概念，以更好地了解当前的研究重点（见图 4）。该分析证实，氧化、环化和绿色化学是该领域最受关注的方向。  

这些主题的优势地位，连同烯烃合成和碳-碳键形成反应，表明研究人员已优先开发能够在水中高效进行的各种基础反应方法。绿色化学概念的高排名证实了环境可持续性是该领域研究的主要驱动力。

水性溶剂的合成应用

水内和水上方法在效率、选择性和潜在的速率加速方面均展现出显著优势。例如，水上狄尔斯-阿尔德（Diels-Alder）反应仅需 10 分钟即可完成，而使用有机溶剂则需要数小时。该反应在有机化学应用中的普遍性意味着，许多有机合成类型可以更快速地完成，并减少有毒溶剂的使用。  

药物开发和创建 用于药物递送的水凝胶 是狄尔斯-阿尔德反应的潜在生物医学 应用。聚合物甚至纳米材料 的合成（也可辅助药物递送）也是该反应的重要应用，它们可以从更高效、更安全的方法中受益。

我们对 CAS Content CollectionTM 的分析还揭示了哪些反应在当前文献中占据主导地位，虽然狄尔斯-阿尔德反应是其中的佼佼者，但我们发现铃木偶联（Suzuki Coupling）和薗头偶联（Sonogashira Coupling）反应最为普遍（见图 5）。

Suzuki 偶联对于合成复杂化合物（如药物和精细化学品）至关重要。研究还发现，硼酸由于其稳定性，在水介质中也能高效反应。 Sonogashira 偶联 是药物开发的另一种重要反应。这些偶联反应在文献中的主导地位表明，人们对水相兼容的催化剂设计兴趣浓厚。这也意味着，通过使用水作为溶剂，药物开发及其他有机应用可能会得到加强。  

水作为溶剂的未来

化学研究和工业领域可持续性指标的标准化，提升了使用水作为溶剂的重要性。全球范围内对溶剂使用（特别是在药物生产中）的监管日益严格，正在推动整个行业更快地采用水相合成方法。水不仅环境友好，而且在这些反应中表现出高效性，这使其成为其他溶剂的宝贵替代品，也是未来绿色化学工作的关键组成部分。

水相和水上合成方法有望彻底改变药物成分和精细化学品的开发，包括肽、生物碱和复杂的杂环化合物。这些可持续的方法将通过改进不对称合成和催化技术，推动药物化合物的合成。

这种转变的益处是多方面的：加速挽救生命的药物和关键化合物的开发，提高水环境中的反应效率和选择性，并增强环境可持续性。通过利用水作为天然溶剂来替代有毒的有机溶剂，这些方法将在保持或提高合成性能的同时，显著降低对环境的影响。