水如何取代部分有机溶剂，助力化学反应实现绿色化

传统观点认为，受“相似相溶”原则影响，水无法像有机溶剂那样有效。由于许多催化剂和试剂对水分敏感，水往往被其他物质取代，不被视为理想的溶剂。

然而，最新研究证明，水在进行有机反应时是一种非常有效的溶剂。与乙醇、丙酮或苯等许多有机溶剂相比，水也更加环保。自1987年《蒙特利尔议定书》开始逐步淘汰其他消耗臭氧层的化学品以来，有机化学家一直在寻找更环保的化学反应替代方案。如今，研究表明，许多有机转化过程可以在水中或水面上完成，而无需使用有害化学品或挥发性有机化合物（VOCs）作为溶剂。

得益于研究的深入和实验的成功，水在提高反应速率和降低毒性方面，正成为有机转化中更优的替代方案。这对有机化学而言是一次范式转移，不仅能改进绿色化学方法，还能促进有机反应在药物开发等众多领域的应用。

什么是水中反应和水上反应？

水中反应是指在水介质中进行的化学过程。这类反应也被称为均相体系，包括周环反应、碳负离子等价物反应、碳正离子等价物反应、自由基和卡宾反应以及氧化还原反应。1980年，科学家报道了首例在水中成功进行的狄尔斯-阿尔德环加成反应，该反应不仅可行，而且与有机溶剂相比，其反应速率和选择性均有显著提高。

水上反应概念的提出进一步推动了水作为溶剂的应用。Sharpless等人引入该概念，用以描述不溶于水的有机化合物在水悬浮液中进行的反应（见图1）。

这些水上反应也被称为非均相体系，发生在水与有机物质的界面上，通常无需有机化合物溶解于水中。例如狄尔斯-阿尔德反应、1,3-偶极环加成反应、克莱森重排反应、帕塞里尼反应和乌吉反应。

这些反应是如何进行的？水中反应和水上反应之间存在重要区别（见图2）。

内压是指通过重排界面水分子形成空腔所需的能量，而内聚能密度则涉及通过彻底破坏水分子间的相互作用来形成空腔所需的能量。内压是小溶质的关键因素，而内聚能密度对大溶质更为重要。这涉及油/水界面处水结构的重排。

当存在少量稀释溶质时，水界面基本保持不受干扰，因为水分子可以通过重排来避免与疏水实体之间的氢键损失。根据“冰山模型”，围绕小型非极性溶质的第一层水分子会形成笼形结构或氢键簇，以避免在溶质上“浪费”氢键。随着温度升高，疏水分子周围的“冰状”壳层结构会先于整体水结构发生解体。

这种从熵驱动向焓驱动行为的转变，解释了水在水合过程中所表现出的高热容。此外，水与溶质之间以及溶质分子之间存在的各种范德华相互作用，也对焓值做出了贡献。

如前所述，在“水上”（on-water）实验中，狄尔斯-阿尔德反应（Diels-Alder reactions）的反应速率有所提高。悬挂的–OH基团与亲脂性底物之间形成的氢键，有助于催化并加快这些反应。与反应初始状态相比，这些氢键在过渡态时更为牢固。

在“水中”（in-water）反应过程中，当水分子包围小型疏水溶质时，必须破坏笼形结构内的氢键才能激活底物，这需要消耗更多能量。因此，对于小型实体而言，也存在“氢键催化”效应，但由于这种能量成本，其作用程度较小。这解释了为何该反应比非均相反应更慢。然而，由于破坏界面氢键所需的能量低于本体水中的能量，反应依然得到了加速。

绿色化学兴起，相关研究激增

尽管最初的实验早在几十年前就已完成，但直到过去10到15年间，水作为溶剂在有机转化中的应用才显著增加。我们对全球最大的人工标引科学信息库——CAS内容合集^TM进行了分析，发现期刊和专利出版物在2010年后才出现显著增长（见图3）。

我们还发现，虽然期刊出版物呈稳步增长趋势，但专利出版物随时间推移表现出更大的波动性。2008年至2018年间，专利活动显著下降，这可归因于多种因素：全球经济衰退限制了研发投入、实验室成果向工业应用转化面临技术挑战，以及其他绿色化学方法的竞争性出现。然而，自2018年以来，专利活动强劲回升，表明在技术进步和应用潜力扩大的推动下，工业界信心已得到重塑。

我们进一步分析了水介导有机反应文献中的关键概念，以深入了解当前的研究重点（见图4）。分析证实，氧化、环化和绿色化学是该领域最受关注的方向。

这些主题的领先地位，连同烯烃合成和碳-碳键形成反应，表明研究人员已将开发能在水中高效运行的基础反应方法学作为优先事项。绿色化学概念的高排名证实，环境可持续性是推动该领域研究的主要动力。

水性溶剂的合成应用

“水中”和“水上”方法学在效率、选择性和潜在的速率提升方面均展现出显著优势。例如，水上狄尔斯-阿尔德反应仅需10分钟即可完成，而使用有机溶剂则需数小时。由于该反应在有机化学应用中极为普遍，这意味着许多有机合成类型可以更快速地完成，并减少有毒溶剂的使用。

Drug development and creating hydrogels for drug delivery are potential biomedical applications of the Diels-Alder reaction. The synthesis of polymers and even nanomaterials — which can also assist in drug delivery — are important applications of this reaction as well, and they can benefit from more efficient, safer methodologies.  

我们对CAS内容合集的分析还揭示了当前文献中占主导地位的反应类型。虽然狄尔斯-阿尔德反应位居前列，但我们发现铃木偶联（Suzuki Coupling）和薗头偶联（Sonogashira Coupling）反应最为普遍（见图5）。

铃木偶联对于合成药物和精细化学品等复杂化合物至关重要。硼酸因其稳定性，也被发现能在水介质中高效反应。薗头偶联是药物开发的另一项重要反应。这些偶联反应在文献中的主导地位表明，人们对适用于水相的催化剂设计兴趣浓厚。这也意味着，通过使用水作为溶剂，药物开发及其他有机合成应用有望得到进一步提升。

水作为溶剂的未来

化学研究和工业领域对可持续性指标的标准化，提升了水作为溶剂的重要性。全球范围内对溶剂使用（特别是在制药生产中）日益严格的监管，正在推动行业更快地实施水相合成方法。水不仅环境友好，且在这些反应中表现高效，使其成为其他溶剂的宝贵替代品，也是未来绿色化学努力的关键组成部分。

“水中”和“水上”方法学有望彻底改变药物成分和精细化学品（包括肽、生物碱和复杂杂环化合物）的开发。这些可持续方法将通过改进不对称合成和催化技术，推动药物化合物的合成进步。

这种转变带来的益处是多方面的：加速救命药物和关键化合物的开发，提高水环境中的反应效率和选择性，并增强环境可持续性。通过利用水作为天然溶剂来替代有毒有机溶剂，这些方法学将在保持或提升合成性能的同时，显著降低对环境的影响。