Tradicionalmente, los científicos creían que el agua no podía ser tan eficaz como un disolvente orgánico debido a la idea de que "lo semejante disuelve a lo semejante". Dado que muchos catalizadores y reactivos son sensibles a la humedad, el agua solía excluirse como disolvente potencial en favor de otras sustancias.
Sin embargo, investigaciones recientes demuestran que el agua puede ser un disolvente muy eficaz para llevar a cabo reacciones orgánicas. El agua también es más respetuosa con el medioambiente que muchos disolventes orgánicos como el etanol, la acetona o el benceno. Desde que el Protocolo de Montreal de 1987 comenzara a eliminar gradualmente otros productos químicos que agotan la capa de ozono, los químicos orgánicos han buscado alternativas más ecológicas para las reacciones químicas. Ahora, parece que muchas transformaciones orgánicas pueden lograrse en agua o sobre agua sin utilizar productos químicos nocivos ni compuestos orgánicos volátiles (COV) como disolventes.
Gracias al aumento de la investigación y a los experimentos exitosos, el agua puede convertirse ahora en una mejor alternativa para las transformaciones orgánicas en términos de mayores velocidades de reacción y menor toxicidad. Es un cambio de paradigma para la química orgánica que puede mejorar no solo los enfoques de la química verde, sino también las numerosas aplicaciones de las reacciones orgánicas, como el desarrollo de fármacos.
¿Qué son las reacciones en agua y sobre agua?
Las reacciones en agua implican procesos químicos que ocurren en un medio acuoso. También conocidos como sistemas homogéneos, estas reacciones incluyen reacciones pericíclicas, reacciones de equivalentes de carbaniones, reacciones de equivalentes de carbocationes, reacciones de radicales y carbenos, y reacciones de oxidación-reducción. En 1980, los científicos informaron de los primeros casos exitosos de cicloadiciones de Diels-Alder en agua que no solo funcionaron, sino que mostraron velocidades de reacción y selectividad drásticamente mejoradas en comparación con los disolventes orgánicos.
Un impulso adicional al agua como disolvente provino del concepto de reacciones sobre agua, introducido por Sharpless et al. para describir las reacciones de compuestos orgánicos insolubles en agua que tienen lugar en suspensiones acuosas (véase la Figura 1).
Estas reacciones en agua, también llamadas sistemas heterogéneos, tienen lugar en la interfaz del agua y las sustancias orgánicas, a menudo sin requerir que el compuesto orgánico se disuelva en agua. Algunos ejemplos incluyen las reacciones de Diels-Alder, las cicloadiciones 1,3-dipolares, el reordenamiento de Claisen y las reacciones de Passerini y Ugi.
¿Cómo funcionan estas reacciones? Existen distinciones importantes entre las reacciones en agua (in-water) y sobre agua (on-water) (véase la Figura 2).
![Figure 2: Hydrogen bonding between water molecules (in-water) and substrate and water (on-water) facilitates the reaction. Source: [ref.]](https://cdn.prod.website-files.com/650867962272bf8f15c1034b/685edbe035f2c251e2101c7a_b09cf6b2.avif)
La presión interna indica la energía necesaria para formar una cavidad mediante la reorientación de las moléculas de agua interfaciales, mientras que la densidad de energía cohesiva se refiere a la energía necesaria para crear una cavidad interrumpiendo completamente las interacciones agua-agua. La presión interna es el factor clave para los solutos pequeños, mientras que la densidad de energía cohesiva es más significativa para los solutos más grandes. Esto implica reorganizar la estructura del agua en la interfaz aceite/H₂O.
Cuando hay solutos pequeños y diluidos, la interfaz acuosa permanece prácticamente inalterada porque las moléculas de agua pueden reorganizarse para evitar la pérdida de enlaces de hidrógeno con la entidad hidrofóbica. Según el "modelo de iceberg", las primeras capas de agua alrededor de los solutos pequeños no polares forman un clatrato o un grupo de enlaces de hidrógeno para evitar "desperdiciar" enlaces de hidrógeno en el soluto. A medida que aumenta la temperatura, la estructura de la capa "helada" alrededor de las moléculas hidrofóbicas se descompone antes que la estructura del agua en masa.
Este cambio de un comportamiento impulsado por la entropía a uno impulsado por la entalpía explica la alta capacidad calorífica del agua durante la hidratación. Además, diversas interacciones de van der Waals entre el agua y los solutos, así como entre los propios solutos, contribuyen al valor de la entalpía.
Como se ha señalado, se observó un aumento en las velocidades de reacción para las reacciones de Diels-Alder durante los experimentos sobre agua. La formación de enlaces de hidrógeno entre los grupos –OH colgantes y los sustratos lipofílicos contribuye a catalizar y aumentar la velocidad de estas reacciones. Estos enlaces de hidrógeno son más fuertes en el estado de transición que en el estado inicial de la reacción.
Durante las reacciones en agua, cuando el agua rodea a solutos hidrofóbicos pequeños, los enlaces de hidrógeno dentro de la estructura de clatrato deben romperse para activar los sustratos, lo que requiere más energía. En consecuencia, también se sugiere un efecto de "catalizador de enlace H" para entidades pequeñas, pero en menor medida debido a este coste energético. Esto explica por qué la reacción es más lenta en comparación con su contraparte heterogénea. Sin embargo, la reacción sigue acelerándose porque la energía necesaria para romper los enlaces de hidrógeno interfaciales es menor que la requerida en agua a granel.
La investigación aumenta a medida que la química verde despega
Aunque los experimentos iniciales se completaron hace décadas, solo en los últimos 10 a 15 años el uso de agua como disolvente ha aumentado sustancialmente en las transformaciones orgánicas. Examinamos la CAS Content CollectionTM, el mayor repositorio de información científica catalogado por humanos, y descubrimos que fue solo después de 2010 cuando las publicaciones en revistas y patentes se aceleraron notablemente (véase la Figura 3).
También descubrimos que, si bien las publicaciones en revistas experimentaron un aumento constante, las publicaciones de patentes mostraron más volatilidad a lo largo del tiempo. La actividad de patentes disminuyó significativamente entre 2008 y 2018, lo que puede atribuirse a varios factores posibles: la recesión económica mundial que limitó las inversiones en R&D, los desafíos técnicos para escalar los éxitos de laboratorio a aplicaciones industriales y la aparición competitiva de enfoques alternativos de química verde. Sin embargo, desde 2018, ha habido un fuerte resurgimiento de la actividad de patentes, lo que indica una renovada confianza industrial impulsada por los avances tecnológicos y un mayor potencial de aplicación.
Analizamos además conceptos clave en la bibliografía de reacciones orgánicas mediadas por agua para comprender mejor las prioridades de investigación actuales (véase la Figura 4). Este análisis confirma que la oxidación, la ciclación y la química verde son las principales áreas de interés en este campo.
El predominio de estos temas, junto con la síntesis de alquenos y las reacciones de formación de enlaces C-C, sugiere que los investigadores han priorizado el desarrollo de metodologías de reacción fundamentales que puedan operar de manera eficiente en agua. La alta clasificación de los conceptos de química verde confirma que la sostenibilidad medioambiental es un motor principal para la investigación en este campo.
Aplicaciones sintéticas de disolventes acuosos
Tanto las metodologías en agua como sobre agua han demostrado ventajas notables en cuanto a eficiencia, selectividad y potencial aceleración de la velocidad. Por ejemplo, la reacción de Diels-Alder sobre agua se completó en solo 10 minutos, en comparación con los disolventes orgánicos que requerían horas. La ubicuidad de esta reacción en las aplicaciones de la química orgánica significa que numerosos tipos de síntesis orgánica podrían completarse más rápido y con menos disolventes tóxicos.
El desarrollo de fármacos y la creación de hidrogeles para la administración de fármacos son posibles aplicaciones biomédicas de la reacción de Diels-Alder. La síntesis de polímeros e incluso de nanomateriales —que también pueden ayudar en la administración de fármacos— son aplicaciones importantes de esta reacción, y pueden beneficiarse de metodologías más eficientes y seguras.
Nuestro análisis de la CAS Content Collection también reveló qué reacciones dominan la bibliografía actual y, aunque Diels-Alder es una de las líderes, descubrimos que las reacciones de acoplamiento de Suzuki y de acoplamiento de Sonogashira son las más frecuentes (véase la Figura 5).
El acoplamiento de Suzuki es fundamental para sintetizar compuestos complejos, como productos farmacéuticos y productos químicos finos. También se ha descubierto que el ácido borónico reacciona de manera eficiente en medios acuosos debido a su estabilidad. Acoplamiento de Sonogashira es otra reacción importante para el desarrollo de fármacos. El predominio de estas reacciones de acoplamiento en la bibliografía sugiere que existe interés en el diseño de catalizadores para la compatibilidad acuosa. También significa que el desarrollo de fármacos, entre otras aplicaciones orgánicas, puede verse mejorado mediante el uso de agua como disolvente.
El futuro del agua como disolvente
La estandarización de las métricas de sostenibilidad en la investigación química y los sectores industriales ha elevado la importancia del uso del agua como disolvente. Las normativas mundiales cada vez más estrictas que regulan el uso de disolventes, especialmente en la producción farmacéutica, están impulsando una implementación más rápida de enfoques sintéticos acuosos en toda la industria. La naturaleza respetuosa con el medioambiente del agua, combinada con su eficiencia para estas reacciones, la convierte en una alternativa valiosa a otros disolventes y en un componente clave de los esfuerzos de química verde de cara al futuro.
Las metodologías en agua y sobre agua están preparadas para revolucionar el desarrollo de ingredientes farmacéuticos y productos químicos finos, incluidos péptidos, alcaloides y compuestos heterocíclicos complejos. Estos enfoques sostenibles harán avanzar la síntesis de compuestos farmacéuticos mediante técnicas mejoradas de síntesis asimétrica y catálisis.
Los beneficios de este cambio son múltiples: desarrollo acelerado de medicamentos que salvan vidas y compuestos críticos, mejora de la eficiencia y selectividad de las reacciones en entornos acuosos y mayor sostenibilidad medioambiental. Al utilizar el agua como disolvente natural en lugar de disolventes orgánicos tóxicos, estas metodologías reducirán significativamente el impacto medioambiental manteniendo o mejorando el rendimiento sintético.
