2025年初頭、科学者たちはダイアウルフを絶滅から復活させ、3頭の遺伝子編集された子狼を誕生させたと発表しました。メディアの熱狂の陰で、現存するハイイロオオカミのゲノムにダイアウルフの特定の遺伝子のみを編集したという重要な詳細が見過ごされがちですが、これは永久に失われたと考えられていた遺伝子を復活させる高度な遺伝子技術の可能性を示すものでした。
しかし、絶滅種そのものを復活させるよりも、より即効性があり管理しやすいこの技術の応用先として、「分子の脱絶滅」があります。これは、絶滅した遺伝子、タンパク質、または代謝経路を選択的に復活させる手法です。この新興分野は、古代DNA（aDNA）を研究する古ゲノミクスと、化石や亜化石に残された古代タンパク質を分析する古プロテオミクスという、2つの主要な科学分野を活用しています。
これらのアプローチにより、科学者は進化の歴史を掘り起こし、医学、バイオテクノロジー、合成生物学に革命をもたらす可能性のある新規の生理活性化合物を探索できます。具体的には、分子の脱絶滅は、抗生物質耐性の問題に対し、従来とは異なる抗菌分子の供給源を提供することで解決策となる可能性があります。
近年の技術進歩により、分子の脱絶滅は理論上の推測から実験的な現実へと移行しました。次世代シーケンシング（NGS）や第3世代のロングリードシーケンシングは、断片化したaDNAの回収を劇的に改善しました。また、高分解能質量分析やバイオインフォマティクスによるタンパク質モデリングにより、研究者は古代のタンパク質配列を再構築し、その機能を予測できるようになっています。
計算生物学とAIの進歩により、有望な分子の特定は、大部分がランダムなプロセスから、より意図的でデータ駆動型の方法論へと移行しました。研究者は広範なデータ分析に基づき、特定の分子特性をターゲットにして、その潜在的な有効性を予測できるようになっています。
分子の脱絶滅に関する研究動向
私たちは、科学情報の最大規模の人間によるキュレーションリポジトリであるCAS Content CollectionTMを分析し、分子の脱絶滅における現在の状況と研究の進展を把握しました。その結果、過去10年間で関連文書が増加しており、その間に1件の特許が出願されていることがわかりました（図1を参照）。
この分析から、脱絶滅関連の文書が2017年にピークに達したのは、ヘイスティングス・センター・フォー・バイオエシックスが特別号『Recreating the Wild: De‐Extinction, Technology, and the Ethics of Conservation（野生の再創造：脱絶滅、技術、そして保全の倫理）』を出版したことに関連していることが明らかになりました。また、文献における脱絶滅に関連する重要な概念についても調査しました（図2を参照）。
現在の研究状況から得られる主な結論は以下の通りです。
- 古ゲノミクスが最も研究されている概念です。他のアプローチ（戻し交配やクローン作成など）も脱絶滅に寄与しますが、古ゲノミクスは正確な種の復活に必要な遺伝的ロードマップを提供します。絶滅種の遺伝物質を回収、シーケンシング、分析することで、研究者は失われたゲノムを再構築し、重要な機能的適応を特定し、ゲノム編集を通じて生きた代理種を設計できます。ハイスループットシーケンシング、CRISPR-Cas9遺伝子編集、そして合成生物学の進歩が融合し、物質や種の復活は複雑ではあるものの、現実的な科学的取り組みとなっています。
- Antimicrobials and antibiotics are the subject of the most molecular de-extinction-related documents in the last three years (accounting for 2025 data only through March). Three key intersections are noteworthy: (1) ancient antimicrobial peptide discovery through paleogenomics, (2) CRISPR-based antimicrobial strategies developed from de-extinction tools, and (3) novel antibiotic discovery from resurrected microbial communities.
- 古病理学は、古代の疾患を研究する学問であり、絶滅種復活（脱絶滅）と密接に関連しています。古病理学は伝統的に、骨格やミイラ化した遺体を通じて過去の集団の健康状態を理解することに重点を置いてきました。しかし、古ゲノミクス、古プロテオミクス、バイオインフォマティクスの近年の進歩により、その応用範囲は現代の創薬へと拡大しています。古代の病原体、ヒトの免疫応答、絶滅した生物由来の薬用化合物を分析することで、研究者は治療戦略を新たに発見し、抗生物質耐性、慢性疾患、新興感染症への対策に役立てています。さらに、進化生物学と古病理学を統合することで、絶滅種におけるがん感受性に影響を与えた選択圧をより深く理解し、腫瘍耐性の潜在的なメカニズムを特定できる可能性があります。
- ネアンデルタール人の歴史を広範囲にわたって網羅する14の考古学的遺跡から出土した骨格遺体について、ネアンデルタール人 のゲノム規模のデータが利用可能となっています。
分子レベルでの絶滅種復活の手法
前述の通り、絶滅種復活には、古代DNA（aDNA）を研究する古ゲノミクスと、古代タンパク質を研究する古プロテオミクスという2つのアプローチがあります。それぞれが、潜在的な抗菌治療薬の特定において重要なブレイクスルーをもたらしています。
古ゲノミクス
絶滅種復活という概念は、古ゲノミクスの進歩により、SFの世界から現実的な科学的探求へと移行しました。このアプローチは、更新世の巨大動物の耐寒メカニズム、現生人類とネアンデルタール人の神経遺伝学的な違い、絶滅した病原体の免疫系進化など、進化生物学における機能的な知見をすでにもたらしています。
古ゲノミクスは、現代の病原体に対する我々の反応を理解する上でも役立っています。例えば、ネアンデルタール人の免疫遺伝子に関する研究は、COVID-19のような新興感染症に対する我々の感受性を合理的に説明しました。SARS-CoV-2感染後の呼吸不全の主要な遺伝的リスク因子として特定された3番染色体上の遺伝子クラスターは、ネアンデルタール人から受け継がれたゲノムセグメントに由来するものであり、南アジア人の約50％、ヨーロッパ人の16％が保有していることが判明しています。
古ゲノミクス的手法は、絶滅種のゲノムを再構築し、前述のダイアウルフの例のように近縁の現生生物に導入することで、その遺伝子を復活させることを目指しています。最初にして最も重要なステップは、保存された生物学的材料から高品質なaDNAを抽出することであり、続いてDNAの単離、次世代シーケンシング、計算機による遺伝子アセンブリが行われます。
現代のDNAとは異なり、aDNAは高度に断片化され、化学的に修飾されており、多くの場合、微生物や環境由来のDNAで汚染されています。DNA抽出、シーケンシング技術、バイオインフォマティクスの進歩により、aDNAの回収と分析が可能となり、絶滅種復活への道が開かれました。
ダイアウルフやケナガマンモスのような完全な動物を復活させるには、多くの実用的かつ倫理的な課題が伴います。動物福祉や生態系への影響は、絶滅種復活を取り巻く複雑な問題のほんの一部に過ぎません。しかし、古代のペプチドを復活させることは、それよりもはるかにリスクが低く、創薬研究を推進する可能性があります。古ゲノミクスを通じて、研究者は8つの絶滅した脊椎動物のゲノムを特定し、宿主免疫において重要な役割を果たす、ジスルフィド結合を豊富に含む小型のカチオン性ペプチドである「ディフェンシン」について計算機による検証を行いました。
その結果、6つの真正なβ-ディフェンシンが特定されました。そのうち5つは2種類の異なる絶滅鳥類に、1つは哺乳類に由来するものです。これらの分子の進化および構造解析は、抗生物質発見の新たな道を切り開いていますが、実験的な検証はまだ行われていません。
古プロテオミクス
古プロテオミクスによる分子レベルでの絶滅種復活には、絶滅生物からのタンパク質の抽出、シーケンシング、計算機による再構築、そして機能的な復活が含まれます。この手法は、質量分析、バイオインフォマティクス、合成生物学の進歩を活用して、古代の生体分子を回収・研究するものです。
例えば、科学者たちはディープラーニングモデルを用いて、新しい抗菌ペプチドを発見しました。タンパク質分解部位予測モデルを訓練し、絶滅生物のプロテオーム（いわゆる「絶滅種プロテオーム」）に含まれる広範なプロテアーゼによる抗菌活性を予測しました。現生生物には見られない膨大なコレクションの配列が、広域スペクトルの抗菌活性を示すと予測されました。そのうち69種類のペプチドが合成され、細菌病原体に対する活性が実験的に検証されました。活性を持つ抗菌ペプチドの選抜結果を表1に示します。
| ペプチド | 絶滅生物 | 親タンパク質 | ペプチド配列 | 最小発育阻止濃度（MIC） |
|---|---|---|---|---|
| ハイドロダミン-1 3078251-51-8 |
ステラーカイギュウ (Hydrodamalis gigas) | 内皮細胞分化遺伝子1 | LYCRIYSLVRARG RRLTFRKNISK | 4 μmol L-1 (A. baumannii、E. faecium) |
| メガロセリン-1 3078251-56-3 |
オオツノジカ (Megaloceros gigantescus) | シトクロムc酸化酵素サブユニット3 | LIVCFFRQLKFHF | 8 μmol L-1 (A. baumannii、E. faecium) |
| マイロドニン-2 3078251-68-7 |
ミロドン (Mylodon darwinii) | アポリポタンパク質B | KRKRGLKLATALS LNNKF | 32 μmol L-1 (E. coli) |
| エレファシン-2 3078251-59-6 |
ナウマンゾウ (Elephas antiquus) | ATP合成酵素F0サブユニット8 | IFLHLKILKIIRLL | 1 μmol L-1 (A. baumannii、S. aureus、E. faecium) |
| マムトゥシン-2 3078251-49-4 |
ケナガマンモス（Mammuthus primigenius） | メラノコルチン1受容体 | RACLHARSIARLHK RWRPVHQGLGLK | 32 μmol L-1（A. baumannii、E. faecium） |
| エクウシン-1 3078251-35-8 |
グラントシマウマ（Equus quagga boehmi） | 自然耐性関連マクロファージタンパク質1 | FLKLRWSRFARVLL | 1 μmol L-1（E. faecium）、4 μmol L-1（A. baumannii、E. coli、P. aeruginosa） |
| エクウシン-2 3078251-48-3 |
グラントシマウマ（Equus quagga boehmi） | 小頭症関連異常紡錘体タンパク質 | KIYKKLSTPPFTL NIRTLPKVKFPK | 8 μmol L-1（A. baumannii） |
同一の絶滅種由来のペプチドペアは、A. baumanniiやP. aeruginosaといった病原体に対して強力な相乗効果を示しました。A. baumanniiに対する分画阻害濃度（FIC）指数は0.38という低値でした。エクウシン-1とエクウシン-3の組み合わせでは、最小発育阻止濃度（MIC）が64分の1に低下し（4 μmol L-1から62.5 nmol L-1へ）、強力な抗生物質に匹敵するサブマイクロモル濃度に達しました。
特筆すべきは、マムトゥシン-2、エレファシン-2、ヒドロダミン-1、ミロドニン-2、メガロセリン-1などの主要化合物が、皮膚膿瘍や大腿部感染症のマウスモデルにおいて抗感染症活性を示したことです。皮膚膿瘍モデルで高い活性を示したペプチド（エレファシン-2およびミロドニン-2）は、広く使用されている抗生物質ポリミキシンBと同等の抗菌活性を示しました。同様に、マウスの大腿部深部感染モデルにおいても、ミロドニン-2とエレファシン-2はポリミキシンBと同等の抗感染症効果を示し、分子レベルでの絶滅種復活が抗生物質探索の有効なアプローチであることを裏付けました。
最近の特許では、マルチタスク深層学習アルゴリズム「APEX」を用いて絶滅した生物のプロテオームから抗菌ペプチドを特定する手法が開示されており、特定された41種類の抗菌ペプチドとその相乗効果および作用機序が明らかにされています。
さらに、開発された機械学習ツールであるプロテオーム全体の切断部位予測用ランダムフォレストモデル「panCleave」は、汎プロテアーゼ切断部位分類器を活用して、ヒトタンパク質のインシリコ消化という計算機上でのタンパク質分解を実現しました。このように、機械学習アプローチを用いて分子レベルでの絶滅種復活が行われ、我々に最も近い親戚であるネアンデルタール人やデニソワ人といった旧人類のプロテオームが解析されました。その結果、複数の暗号化されたペプチド抗生物質が復活し、インビトロおよび前臨床マウスモデルにおいて抗菌活性が確認されました。
抗生物質における潜在的なブレイクスルー
今日のグリコペプチド系抗生物質の祖先がどのような姿であったかを解明するため、研究チームはバイオインフォマティクス、遺伝学、生化学的手法を駆使し、祖先型「パレオマイシン」を現代に蘇らせました。まず、パレオマイシンの非リボソームペプチド合成酵素の組み立てラインを予測し、生合成遺伝子クラスターに基づくガイドツリーを作成しました。続いて、合成生物学の手法を用いて予測されたペプチドを再構築し、その抗菌活性を検証しました。
本研究は、合成生物学と計算科学的手法の組み合わせにより、抗生物質の時間的進化を特定し、古代の分子を復活させることが可能であることを証明しました。また、進化の過程で自然が最適化戦略を積み重ね、現代のグリコペプチド系抗生物質に至った経緯を明らかにし、この重要な抗菌薬クラスを設計するための将来的な取り組みの基盤を築きました。
科学者たちは、ネアンデルタール人のカテリシジンから新たな抗生物質の源を見出す可能性も探っています。これは現代人に存在する抗菌ペプチドの一種で、感染防御の役割を担うものです。研究チームは、ネアンデルタール人やデニソワ人のプロテオームおよびゲノムデータを解析できる機械学習モデルを開発しました。これにより、古代人類の配列を特定し、どの配列が有望な抗生物質の候補となり得るかを予測しています。
分子の脱絶滅における課題と機会
分子の脱絶滅は、絶滅した動物を復活させて現代の生態系に戻す場合に比べ、物流面や倫理面でのジレンマが少ない可能性があります。しかし、以下のようなリスクが伴います。
- DNAの断片化やゲノムデータの不完全さにより、完全な遺伝子再構築が困難であること。
- タンパク質の折り畳みエラー、翻訳後修飾、毒性、免疫原性など、復活させた分子の機能が不確実であること。
- 遺伝子サイレンシング、オフターゲット効果、および水平伝播。操作された遺伝子が生態系内で制御不能に拡散し、意図しない影響を及ぼす可能性があること。
- 絶滅した分子を商業化すべきかという生命倫理上の問題。
こうした懸念に対処するには、科学界と規制当局による倫理的枠組みと協力が不可欠です。科学的な障壁については、先端技術が引き続き重要な役割を果たすでしょう。AIはタンパク質の折り畳みや機能をシミュレーションし、完全なDNA配列を必要とせずに解析を可能にします。ニューラルネットワークは、劣化した古代DNAの欠損部分を予測し、再構築の精度を高めることができます。CRISPR-Cas9や塩基編集技術は、古代の遺伝子を安全な医療利用のために「ヒト化」できる可能性があります。
分子の脱絶滅は抗生物質探索におけるパラダイムシフトであり、未開拓の抗菌ポテンシャルという独自の資源を提供します。スケールアップや規制面での課題は残るものの、初期の成功は、地球の失われた生物多様性が抗菌薬耐性危機を解決する鍵を握っている可能性を示唆しています。
詳細については、ACS Omegaに掲載された論文「Molecular Paleontology Meets Drug Discovery: The Case for De-extinct Antimicrobials」をご覧ください。
参考文献：
2：https://www.nature.com/articles/s41551-024-01201-x?utm_source=acs&getft_integrator=acs
