2025년 초, 과학자들은 유전자 편집을 거친 늑대 새끼 세 마리를 통해 다이어울프를 멸종에서 되살려냈다고 발표했다. 언론의 뜨거운 관심 속에 몇 가지 핵심적인 세부 사항, 특히 현존하는 회색 늑대의 유전체에 특정 다이어울프 유전자만을 편집해 넣었다는 사실이 가려졌을 수 있지만, 이는 영원히 사라졌다고 여겨졌던 유전자를 되살릴 수 있는 첨단 유전 기술의 가능성을 보여주었다.
하지만 멸종된 종을 완전히 되살리는 것보다 더 즉각적이고 다루기 쉬운 이 기술의 응용 분야는 분자 수준의 복원, 즉 멸종된 유전자, 단백질 또는 대사 경로를 선택적으로 부활시키는 것이다. 이 신흥 분야는 고대 DNA(aDNA)를 연구하는 고유전체학(paleogenomics)과 화석 및 아화석 유해에 보존된 고대 단백질을 분석하는 고단백질체학(paleoproteomics)이라는 두 가지 주요 과학 분야를 활용한다.
이러한 접근 방식을 통해 과학자들은 진화의 역사 속에서 의학, 생명공학, 합성생물학에 혁신을 가져올 새로운 생리 활성 화합물을 발굴할 수 있다. 특히 분자 수준의 복원 기술은 항생제 내성 문제에 대해 기존과는 다른 항균 분자 공급원을 제공함으로써 해결책을 제시할 수 있다.
최근의 기술적 진보는 분자 수준의 복원 기술을 이론적 추측의 영역에서 실험적 현실로 끌어올렸다. 차세대 염기서열 분석(NGS)과 3세대 장쇄 염기서열 분석 기술은 파편화된 고대 DNA의 복원력을 획기적으로 향상시켰으며, 고해상도 질량 분석법과 생물정보학적 단백질 모델링은 연구자들이 고대 단백질 서열을 재구성하고 그 기능을 예측할 수 있게 해주었다.
컴퓨터 생물학 및 AI의 발전으로 유망한 분자를 식별하는 과정은 무작위적인 방식에서 벗어나, 방대한 데이터 분석을 통해 특정 분자 특성을 표적으로 삼고 잠재적 효능을 예측하는 보다 정교하고 데이터 중심적인 방법론으로 전환되었다.
분자 수준 복원 기술의 연구 동향
우리는 분자 수준 복원 기술의 현황과 연구 진척도를 파악하기 위해 인간이 큐레이션한 최대 규모의 과학 정보 저장소인 CAS Content CollectionTM을 분석했다. 그 결과, 지난 10년간 관련 문헌이 증가했으며 해당 기간 동안 한 건의 특허가 출원되었음을 확인했다(그림 1 참조).
이 분석에 따르면 2017년에 복원 기술 관련 문헌이 정점에 달한 것은 헤이스팅스 생명윤리 센터(The Hastings Center for Bioethics)가 발행한 특별호인 야생의 재창조: 복원 기술, 기술 및 보존 윤리(Recreating the Wild: De‐Extinction, Technology, and the Ethics of Conservation)와 관련이 있다. 또한 문헌에 나타난 복원 기술 관련 핵심 개념들도 함께 조사했다(그림 2 참조).
현재 연구 환경에서 도출된 주요 시사점은 다음과 같다:
- 고유전체학이 가장 활발히 연구되는 분야이다. 다른 접근 방식(예: 역교배 또는 복제)도 복원 기술에 기여하지만, 고유전체학은 정밀한 종 복원에 필요한 유전적 로드맵을 제공한다. 멸종된 종의 유전 물질을 회수, 분석 및 서열화함으로써 연구자들은 잃어버린 유전체를 재구성하고 핵심적인 기능적 적응을 식별하며, 유전자 편집을 통해 살아있는 대리 생물을 설계할 수 있다. 고처리량 염기서열 분석, CRISPR-Cas9 유전자 편집, 그리고 합성생물학의 발전이 결합하여 물질 및 종 복원을 복잡하지만 실현 가능한 과학적 과제로 만들고 있다.
- Antimicrobials and antibiotics are the subject of the most molecular de-extinction-related documents in the last three years (accounting for 2025 data only through March). Three key intersections are noteworthy: (1) ancient antimicrobial peptide discovery through paleogenomics, (2) CRISPR-based antimicrobial strategies developed from de-extinction tools, and (3) novel antibiotic discovery from resurrected microbial communities.
- 고대 질병을 연구하는 고병리학은 복원 생물학(de-extinction)과 밀접한 관련이 있습니다. 고병리학은 전통적으로 골격 및 미라화된 유해를 통해 과거 인구 집단의 건강 상태를 이해하는 데 중점을 두어 왔습니다. 그러나 최근 고유전체학, 고단백체학, 생물정보학의 발전으로 그 응용 범위가 현대 신약 개발 분야까지 확장되었습니다. 연구자들은 고대 병원체, 인간의 면역 반응, 멸종된 약용 화합물을 분석함으로써 항생제 내성, 만성 질환 및 치료 전략을 해결하기 위한 새로운 신종 감염병 대응책을 모색하고 있습니다. 나아가 진화 생물학을 고병리학과 통합하면 멸종된 종의 암 감수성에 영향을 미친 선택적 압력을 더 잘 이해할 수 있으며, 잠재적인 종양 저항성 기전을 규명할 수도 있습니다.
- 네안데르탈인의 역사 전반에 걸쳐 확인된 광범위한 지리적 영역 내 14개 고고학 유적지에서 발견된 골격 유해로부터 게놈 규모의 데이터를 확보할 수 있게 되었습니다.
분자적 복원 생물학 방법론
언급했듯이 복원 생물학에는 고대 DNA(aDNA)를 연구하는 고유전체학과 고대 단백질을 연구하는 고단백체학이라는 두 가지 접근 방식이 있습니다. 각 분야는 잠재적인 항균 치료제 식별에 있어 중요한 돌파구를 마련했습니다.
고유전체학
복원 생물학에 대한 아이디어는 고유전체학의 발전 덕분에 공상과학의 영역에서 실질적인 과학적 탐구 대상으로 전환되었습니다. 이 접근 방식은 이미 플라이스토세 거대 동물군의 저온 적응 기전, 현생 인류와 네안데르탈인의 신경 유전학적 차이, 멸종된 병원체의 면역 체계 진화와 같은 진화 생물학적 통찰을 제공했습니다.
고유전체학은 현재의 병원체에 대한 우리의 대응을 이해하는 데도 도움을 줍니다. 예를 들어, 네안데르탈인의 면역 유전자에 관한 연구는 코로나19와 같은 신종 감염병에 대한 우리의 감수성을 설명해 주었습니다. SARS-CoV-2 감염 후 호흡 부전의 주요 유전적 위험 인자로 확인된 3번 염색체의 유전자 클러스터는 네안데르탈인으로부터 물려받은 유전체 분절에 의해 형성되었으며, 남아시아 인구의 약 50%, 유럽 인구의 16%가 이를 보유하고 있는 것으로 밝혀졌습니다.
고유전학적 과정은 멸종된 종의 게놈을 재구성하여 앞서 언급한 다이어울프(dire wolf) 사례와 같이 유전적으로 가까운 현생 생물에 도입함으로써 해당 유전자를 복원하는 것을 목표로 합니다. 가장 첫 번째이자 중요한 단계는 보존된 생물학적 재료로부터 고품질의 고대 DNA(aDNA)를 확보하는 것이며, 이후 DNA 분리, 차세대 염기서열 분석, 컴퓨터를 이용한 유전체 조립 과정이 이어집니다.
현대 DNA와 달리 고대 DNA(aDNA)는 심하게 손상되고 화학적으로 변형되었으며, 종종 미생물 및 환경 DNA로 오염되어 있습니다. 하지만 DNA 추출, 염기서열 분석 기술 및 생물정보학의 발전으로 고대 DNA를 복구하고 분석하는 것이 가능해졌으며, 이는 복원 생물학을 위한 길을 열어주었습니다.
다이어울프나 매머드와 같이 온전한 형태의 동물을 되살리는 데는 많은 실질적이고 윤리적인 과제가 따릅니다. 동물 복지와 생태학적 결과는 종 복원과 관련된 복잡한 문제 중 일부에 불과합니다. 그러나 고대 펩타이드를 되살리는 것은 훨씬 부담이 적으며 신약 개발을 촉진할 수 있습니다. 연구자들은 고유전체학을 통해 8종의 멸종 척추동물 게놈을 식별하고, 숙주 면역에 중요한 역할을 하는 이황화 결합이 풍부한 소형 양이온성 펩타이드인 디펜신(defensin)에 대해 컴퓨터 분석을 통해 검증했습니다.
그 결과 6개의 진정한 β-디펜신이 확인되었으며, 이 중 5개는 서로 다른 두 멸종 조류 종에서, 1개는 포유류 종에서 유래했습니다. 이러한 분자들에 대한 진화 및 구조 분석은 아직 실험적 검증 단계에 이르지는 못했으나 항생제 발견을 위한 새로운 길을 열어주고 있습니다.
고단백체학
고단백체학을 통한 분자적 복원 생물학은 멸종된 생물로부터 단백질을 추출, 서열 분석, 컴퓨터 재구성 및 기능적 부활을 시키는 과정을 포함합니다. 이 방법론은 질량 분석법, 생물정보학, 합성 생물학의 발전을 활용하여 고대 생체 분자를 복구하고 연구합니다.
예를 들어, 과학자들은 딥러닝 모델을 사용하여 새로운 항생제 펩타이드를 발견했습니다. 단백질 분해 부위 예측 모델은 멸종된 생물의 단백질체(이른바 "extinctome") 내에 존재하는 광범위한 단백질 분해 효소에 의한 항균 활성을 예측하도록 훈련되었습니다. 현생 생물에서는 발견되지 않는 다수의 서열이 광범위한 항균 활성을 나타낼 것으로 예측되었습니다. 이 중 69개의 펩타이드가 합성되었으며, 세균성 병원체에 대한 활성이 실험적으로 검증되었습니다. 활성 항균 펩타이드의 일부는 표 1에 제시되어 있습니다.
| 펩타이드 | 멸종 생물 | 모체 단백질 | 펩타이드 서열 | 최소억제농도(MIC) |
|---|---|---|---|---|
| 하이드로다민-1 3078251-51-8 |
스텔러바다소 (Hydrodamalis gigas) | 내피세포 분화 유전자 1 | LYCRIYSLVRARG RRLTFRKNISK | 4 μmol L-1 (A. baumannii, E. faecium) |
| 메갈로세린-1 3078251-56-3 |
큰뿔사슴 (Megaloceros gigantescus) | 시토크롬 c 산화효소 서브유닛 3 | LIVCFFRQLKFHF | 8 μmol L-1 (A. baumannii, E. faecium) |
| 밀로도닌-2 3078251-68-7 |
거대나무늘보 (Mylodon darwinii) | 아포지단백질 B | KRKRGLKLATALS LNNKF | 32 μmol L-1 (E. coli) |
| 엘레파신-2 3078251-59-6 |
직상아코끼리 (Elephas antiquus) | ATP 합성효소 F0 서브유닛 8 | IFLHLKILKIIRLL | 1 μmol L-1 (A. baumannii, S. aureus, E. faecium) |
| Mammuthusin-2 3078251-49-4 |
시베리아 털매머드 (Mammuthus primigenius) | 멜라노코르틴-1 수용체 | RACLHARSIARLHK RWRPVHQGLGLK | 32 μmol L-1 (A. baumannii, E. faecium) |
| Equusin-1 3078251-35-8 |
그랜트 얼룩말 (Equus quagga boehmi) | 자연 저항성 관련 대식세포 단백질 1 | FLKLRWSRFARVLL | 1 μmol L-1 (E. faecium) 4 μmol L-1 (A. baumannii, E. coli, P. aeruginosa) |
| Equusin-2 3078251-48-3 |
그랜트 얼룩말 (Equus quagga boehmi) | 비정상 방추체 유사 소두증 관련 단백질 | KIYKKLSTPPFTL NIRTLPKVKFPK | 8 μmol L-1 (A. baumannii) |
동일한 멸종 생물에서 유래한 여러 펩타이드 쌍이 강력한 시너지 효과를 보이며 A. baumannii 및 P. aeruginosa와 같은 병원균에 대응했습니다. 특히 A. baumannii에 대해서는 분획 억제 농도(FIC) 지수가 0.38까지 낮아졌습니다. Equusin-1과 Equusin-3을 조합했을 때 최소 억제 농도(MIC)는 64배 감소하여 (4 μmol L-1에서 62.5 nmol L-1로), 가장 강력한 항생제와 견줄 만한 마이크로몰 미만 농도에 도달했습니다.
놀랍게도 Mammuthusin-2, Elephasin-2, Hydrodamin-1, Mylodonin-2, Megalocerin-1을 포함한 주요 화합물들은 피부 농양 또는 허벅지 감염이 있는 쥐 모델에서 잠재적인 항감염 활성을 나타냈습니다. 피부 농양 감염 모델에서 더 높은 활성을 보인 펩타이드(Elephasin-2 및 Mylodonin-2)의 결과는 널리 사용되는 항생제인 폴리믹신 B와 대등한 항균 활성을 보였습니다. 마찬가지로, 쥐의 심부 허벅지 감염 모델에서도 Mylodonin-2와 Elephasin-2는 폴리믹신 B와 대등한 항감염 효능을 나타냈으며, 이는 분자적 멸종 복원 기술이 항생제 발견을 위한 성공적인 접근법이 될 수 있음을 입증합니다.
최근 특허를 통해 공개된 내용에 따르면, 멀티태스킹 딥러닝 알고리즘인 APEX를 사용하여 멸종된 생물의 단백질체에서 항균 펩타이드를 식별하는 방법과, 이를 통해 확인된 41종의 항균 펩타이드, 그리고 그 시너지 효과 및 작용 기전이 밝혀졌습니다.
또한, 단백질체 전체의 절단 부위를 예측하기 위해 개발된 머신러닝 도구인 panCleave 랜덤 포레스트 모델은 범용 프로테아제 절단 부위 분류기를 탐색하여 컴퓨터를 이용한 단백질 분해, 즉 인간 단백질의 인실리코(in silico) 소화를 수행했습니다. 따라서 머신러닝 접근법을 분자적 멸종 복원에 활용하여 우리의 가장 가까운 친척인 고대 인류, 네안데르탈인과 데니소바인의 단백질체를 분석했습니다. 그 결과, 암호화되어 있던 여러 펩타이드 항생제가 복원되었으며, 이들은 시험관 내(in vitro) 실험 및 전임상 쥐 모델에서 항균 활성을 보였습니다.
항생제 분야의 잠재적 돌파구
오늘날 글리코펩타이드 항생제의 조상이 어떤 모습이었는지 파악하기 위해, 연구진은 생물정보학 및 유전학, 생화학적 방법을 동원하여 고대 '팔레오마이신(paleomycin)'을 되살려냈습니다. 우선 팔레오마이신의 비리보솜 펩타이드 합성 효소 조립 라인을 예측하고 생합성 유전자 클러스터를 기반으로 한 가이드 트리를 구축했습니다. 이후 합성 생물학 기술을 활용하여 예측된 펩타이드를 재구성하고 그 항생제 활성을 검증했습니다.
이번 연구는 합성 생물학과 계산 기술의 결합을 통해 항생제의 시간적 진화 과정을 규명하고 고대 분자를 잠재적으로 부활시킬 수 있음을 입증했습니다. 또한 진화 과정을 거치며 현대 글리코펩타이드 항생제로 이어지는 자연적인 최적화 전략을 보여줌으로써, 향후 이 중요한 항균제 계열을 설계하기 위한 토대를 마련했습니다.
과학자들은 또한 네안데르탈인 카텔리시딘(Neanderthal cathelicidins)에서 새로운 항생제 공급원을 찾을 가능성을 탐색하고 있습니다. 이는 현대 인류에게서 발견되는 것과 유사한 항균 펩타이드 계열로, 감염 방어에 중요한 역할을 합니다. 연구진은 네안데르탈인과 데니소바인의 단백질체 및 유전체 데이터를 분석할 수 있는 머신러닝 모델을 개발하여, 고대 인류의 서열을 찾아내고 그중 어떤 것이 유효한 항생제 후보가 될지 예측하고 있습니다.
탈멸종의 과제와 기회
분자 수준의 탈멸종은 멸종 동물을 부활시켜 현대 생태계에 재도입하는 것보다 물류 및 윤리적 문제가 적을 수 있습니다. 하지만 다음과 같은 위험 요소가 존재합니다.
- DNA 분해 및 불완전한 유전체 데이터로 인해 완전한 유전자 재구성이 어려울 수 있습니다.
- 단백질 접힘 오류, 번역 후 변형, 독성 및 면역원성 등 부활한 분자의 기능적 불확실성이 존재합니다.
- 유전자 침묵, 표적 외 효과, 그리고 조작된 유전자가 생태계에 통제 불가능하게 확산되어 의도치 않은 영향을 미칠 수 있는 수평적 유전자 전달 위험이 있습니다.
- 멸종된 분자를 상업화해야 하는지에 대한 생명윤리적 의문이 제기됩니다.
이러한 고려 사항을 다루기 위해서는 과학계와 규제 당국 간의 윤리적 프레임워크와 협력이 필수적입니다. 잠재적인 과학적 난관을 해결하는 데는 첨단 기술이 계속해서 핵심적인 역할을 할 것입니다. AI는 단백질의 접힘과 기능을 시뮬레이션하여 완전한 DNA 서열 없이도 분석을 가능하게 합니다. 신경망은 분해된 고대 DNA의 누락된 조각을 예측하여 재구성 정확도를 높일 수 있습니다. CRISPR-Cas9 및 염기 교정 기술은 안전한 의학적 사용을 위해 고대 유전자를 '인간화'할 가능성을 제시합니다.
분자 탈멸종은 항생제 발견의 패러다임 전환을 의미하며, 아직 활용되지 않은 항균 잠재력의 독보적인 보고를 제공합니다. 규모 확장과 규제 측면에서 과제가 남아 있지만, 초기 성공 사례들은 지구의 잃어버린 생물 다양성이 항생제 내성 위기를 해결할 열쇠가 될 수 있음을 보여줍니다.
더 자세한 내용은 ACS Omega에 게재된 논문, 분자 고생물학과 신약 개발의 만남: 탈멸종 항균제의 가능성(Molecular Paleontology Meets Drug Discovery: The Case for De-extinct Antimicrobials)을 참조하십시오.
참고 문헌:
2: https://www.nature.com/articles/s41551-024-01201-x?utm_source=acs&getft_integrator=acs
