Via Nova Therapeutics社 化学部門シニアディレクター ベン・R・タフト博士インタビュー
知識の蓄積と技術の急速な進歩により、創薬業界を取り巻く環境は目まぐるしく変化しています。昨日の課題は今日の機会となり、やがて明日の当たり前へと変わっていきます。本連載では、創薬の最前線で活躍する専門家との対談を通じて、課題と機会が交差する現場のリアルをお届けします。これらの議論が、皆様にとって有益な洞察となれば幸いです。
第1回は、Via Nova Therapeutics社でメディシナルケミストリー部門シニアディレクターを務めるベン・R・タフト博士に、SAR研究における課題と機会について伺いました。
CAS：この分野に携わって以来、SAR研究において最も大きな変化は何だと感じていますか？
ベン：データを取り巻く環境の変化ですね。業界全体のデジタル化は、間違いなく非常に大きな影響を与えています。同時に、データサイエンスや、データの可視化・解釈を行うためのツールも爆発的に普及しました。デジタル化によってデータへのアクセスが容易になったことで、あらゆるデータを統合・関連付けし、チームの業務効率を飛躍的に高めるツールが開発されています。こうしたツールのおかげで、以前は不可能だったデータの傾向把握や新たな知見の発見が可能になりました。
さらに、機械学習（ML）や人工知能（AI）の発展も加わり、データの世界では今、非常にエキサイティングなことが次々と起こっています。
CAS：MLについて触れていただきましたが、最近よく耳にします。AIやMLは、創薬やSARにどのような影響を与えているのでしょうか？
ベン：この分野はまだ始まったばかりですが、構造予測や最適化の面ではすでに影響が出始めています。私はこの分野の専門家ではありませんが、ごく単純に言えば、MLは大規模なデータセットがある場合に最大の効果を発揮すると理解しています。人間が処理するには膨大で複雑すぎるデータセットから傾向や洞察を見つけ出し、非常に迅速かつ効率的に分析できるのが強みです。例えば、適切なデータが十分に揃っていれば、溶解性や酵素に対する生物活性などを予測し、新しい構造の設計を支援するモデルを構築することができます。
人間による分析が困難なほどデータセットが膨大になる好例として、生物活性スクリーニングにおけるDNAエンコードライブラリーの活用が挙げられます。これらは、DNAエンコードライブラリースクリーニングを用いて数十億ものデータポイントを生成し、独自のカスタムMLアルゴリズムでそのデータを分類することで、合成および再試験を行うべき最適な構造を予測しています。
しかし、この分野の同僚が常々指摘するように、MLやAIプロジェクトの成果は、入力されるデータの質に左右されます。モデルの品質や、現実世界で機能する予測を行う能力は、データセットのサイズだけでなく、データの範囲や多様性によって大きく制限されるのです。
CAS：AIやMLを活用するメリットは何だとお考えですか？単なる作業のスピードアップでしょうか、それとも業務そのものの高度化につながっているのでしょうか？
ベン：効率化はもちろんですが、これまで予測できなかった新規構造の特定や、見落としの防止に役立っていると感じています。考えてみてください。一般的なプロジェクトでは、候補化合物を決定するまでに、200から2,000もの新しいアナログを合成し、物理的・化学的・生物学的な特性を微調整していきます。その一つひとつの化合物に10から50ものデータが付随するわけですから、膨大な量になります。
データの傾向や閾値、活性の急激な変化（アクティビティクリフ）を可視化する優れたツールはありますが、それでも人間によるミスや見落としの可能性は残ります。しかし、AIやMLを活用すれば、モデルが特定の傾向や観察結果に基づいて優先すべき化合物を提案し、科学者の判断を補完してくれます。追加のデータを提供してくれることで、より効率的で質の高い意思決定が可能になるのです。
とはいえ、最終的な意思決定を下すためには、やはり実際に新しい化合物を合成し、実データを得る必要があります。
創薬候補を見つけるために200から2,000もの化合物を合成しなければならない現状に対し、設計段階で20から30の化合物に絞り込めるようになることが期待されています。残念ながら、現時点ではまだそこまでの域には達していないと考えています。
CAS：AIや機械学習はまだ発展途上ですが、現在の創薬化学者にとってどのような役割を果たしているとお考えですか？
Ben：創薬科学者が持つツールボックスの中の、新たなツールの一つだと捉えています。結局のところ、私たちの仕事は非常に複雑で繊細なものです。インビトロ（試験管内）での研究結果をヒトに適用するまでには多くの不確実性が伴うため、AIがすぐに化学者の仕事を奪うようなことはないでしょう。どれほどデータやソフトウェア、技術が進化しようとも、ヒトへの投与を検討する前には、異なる前臨床動物種を用いた安全性や毒性の試験が不可欠であり、それこそがヒトでの安全性を予測する最良の手段であることに変わりはありません。
現在のAIや機械学習ツールは、創薬科学者の業務を支援し、新たな知見をもたらす役割を担っています。
CAS：話題を仮想空間からウェットラボに移しましょう。低分子創薬において、最大のボトルネックはどこにあるとお考えですか？
Ben：至る所にボトルネックが存在します！その一つが、新規化合物の合成です。リード最適化の段階では、構造ごとに数百から数千もの新規アナログを合成する必要があります。一つのアナログを合成するのに数週間かかることもあり、特に科学者がこれらの調整に費やす時間を考慮すると、膨大な時間とコストがかかっていることになります。
アナログが完成した後は、数十種類のアッセイを行い、データを収集し、先ほどお話ししたサイクルの分析フェーズへと進まなければなりません。
CAS：このボトルネックに対する有効な解決策はありますか？
Ben：私が期待している技術の一つに、マイクロスケール化学プラットフォームがあります。このプラットフォームは、最先端のロボティクスとソフトウェアを活用し、プレートフォーマットで数十から数百の新規薬物分子を並列かつ迅速に合成・精製することを可能にします。この技術が画期的なのは、理論上、「設計・合成・試験・分析」のサイクルを従来の手法よりもはるかに高速化し、より多くのデータを短期間で生成できる点です。これにより、最適な薬物アナログを迅速に特定し、意思決定を早めることが期待されています。
私がこのプラットフォームを評価しているのは、AIや機械学習が生成する計算上の予測データではなく、実測データを生成できる点です。アナログの優先順位付けを支援するだけでなく、実験を完遂させることで、今すぐ確実な意思決定を下せるようになります。
Ben：予測データと実測データに関するこの議論は、技術について私が強調したい重要な点を示唆しています。業界で長く働き、科学者として経験を積む中で痛感したのは、私たちは技術や戦略の議論に多くの時間を費やしているということです。個々の技術は非常に優れたツールですが、一つの技術や戦略がすべてのプロジェクトに適用できるような状況は見たことがありません。
真に優れた創薬科学者になるためには、多種多様な技術、ツール、戦略に精通し、それぞれのプロジェクトへの適合性を評価できなければなりません。個々の創薬プロジェクトには常に特有の事情や差異があり、状況は常に異なります。
例えば、AIがすべてのプロジェクトに役立つわけではありません。標的、製品プロファイル、疾患、患者集団、投与方法、投与部位など、評価すべき要素は多岐にわたります。これらの要因がプロジェクトごとに異なるため、一つとして同じプロジェクトは存在しません。AIのような単一のツールが、常にすべてのプロジェクトに対する正解となることはないのです。
CAS：プロジェクトに適した技術を選択するという点は非常に重要ですね。話題を変えて、創薬全般、特に低分子医薬についてお伺いします。なぜ低分子医薬を開発するのでしょうか？現在ではタンパク質医薬、抗体医薬、細胞・遺伝子治療、抗体薬物複合体（ADC）、アンチセンス核酸などがありますが、低分子医薬はどのような位置付けにあるのでしょうか？
Ben：素晴らしい質問です。まさに先ほどお話しした通り、仕事には適切な技術が必要であり、万能な解決策など存在しないということを裏付けています。抗体には抗体特有の強みがあります。血中半減期が非常に長いため月1回の投与が可能であり、標的結合能も極めて高いです。しかし、製造コストが高く、安定性の確保が困難で、流通にも課題があり、投与経路が注射に限られるという欠点もあります。さらに科学的に最も重要なのは、特殊な設計やエンジニアリングを施さない限り、細胞膜をほとんど透過できないという点です。そのため、細胞膜や組織の外側に露出していない細胞内や細胞膜内の標的を狙うことはできません。
これこそが、低分子医薬とバイオ医薬品の最大の違いと言えるでしょう。低分子医薬であれば、あらゆる組織や細胞内のあらゆる部位に到達できるよう特性を最適化できます。さらに、ADME（吸収・分布・代謝・排泄）やDMPK（薬物動態）特性を最適化することで、患者が最も好む経口錠剤やカプセル剤としての投与も可能になります。
また、低分子医薬は一般的に製造コストが低く、保管、安定性、流通の面でも優れています。
しかし、繰り返しになりますが、バイオ医薬品や、細胞治療、放射性リガンド、CRISPRといった新しい治療モダリティの方が適している創薬プログラムも当然存在します。
市場には魅力的な新技術が次々と登場していますが、そのどれか一つがすべての創薬プロジェクトに適用できるわけではありません。
CAS：創薬プロジェクトに関連して、現在所属されているVia Nova Therapeuticsでのミッションについて少し教えていただけますか？
Ben：もちろんです。私たちは、大手製薬会社が見過ごしている重要なウイルス性疾患にインパクトを与えることを目指しています。Via Novaは、Don GanemとKelly WongによってNovartisからスピンアウトしました。私たちは、すでに着手していたプログラムを継続するだけでなく、大手製薬会社が十分なリソースを割いていないウイルス性疾患に焦点を当て、新たな研究領域に挑戦したいと考えたのです。
大手製薬会社は通常、B型肝炎やHIVのような慢性疾患を除き、ウイルス性疾患にはあまり注力しません。しかし、その領域以外にも満たされていないニーズは数多く存在します。COVID-19はそのことを強く認識させるきっかけとなりました。Via Novaでは、BKポリオーマウイルスなど、治療法が確立されていない急性および亜急性のウイルス性疾患に取り組んでいます。
CAS：最後の質問です。もし魔法の杖を使って創薬プロセスにおける問題を一つ解決できるとしたら、何を改善しますか？
Ben：業界における最大の問題は、大きく分けて2つあると考えています。第一に、一般の方々は、医薬品がどのように発見され、開発にどれほどの時間、労力、資金が必要なのかを十分に理解していません。バイオ医薬品業界に対する透明性を高め、理解を深めることは、すべての人にとって有益なはずです。
第二に、創薬・開発研究の資金調達モデルが、本質的にすべて民間資金に依存しているという点で限界があると考えています。資金は投資家や金融界から提供され、その原動力は資本主義です。最も支援を受けるプロジェクトは、必ずしも患者にとって最も重要なものではなく、収益性が最も高いと判断されたものです。こうした決定は科学の現場にも影響を及ぼします。ある科学者が、現在治療法のない疾患を完治させる画期的な新薬のアイデアを持っていたとしても、世界中の患者数が少なければ、ビジネスとして成立せず、支援を得ることは困難です。
医学研究や創薬研究の優先順位付けと資金調達のあり方は、長期的には、どの疾患が優先され、薬価がどうなるかという点に負の影響を及ぼすでしょう。業界の資金調達の仕組みや、資金確保の難しさについて広く認識を高めることで、より多くの人々がこの問題の解決策を考え、政府や社会的な資金源を活用した新たな研究資金モデルの創出につながることを期待しています。
結局のところ、私が創薬の道に進んだのは、疾患を治療、あるいは完治させる薬を作るためです。私たちは、単に利益を最大化する薬ではなく、患者が必要とする薬を確実に届けるべきなのです。
Benは2011年からメディシナルケミストとして活動しています。博士研究員を経てNovartisに入社し、腫瘍領域の創薬研究に従事しました。その後、感染症領域の創薬へと転向。Novartisが感染症分野から撤退する際、Don GanemとKelly Wongが設立したNovartisの抗ウイルス薬スピンアウト企業、Via Nova Therapeuticsに参画しました。
