Uma conversa com Ben R. Taft, PhD, Diretor Sênior de Química da Via Nova Therapeutics
Com um corpo de conhecimento em constante crescimento e tecnologias que avançam rapidamente, o ritmo de mudança na indústria de descoberta de fármacos é acelerado. Os desafios de ontem se transformam nas oportunidades de hoje, que então se tornam comuns no mundo de amanhã. Nesta série de artigos, compartilhamos conversas recentes que tivemos com profissionais da área de descoberta de fármacos, que capturam essa interseção entre desafio e oportunidade. Esperamos que você considere estas discussões tão interessantes e esclarecedoras quanto nós.
Este primeiro artigo apresenta uma conversa com Ben R. Taft, PhD, Diretor Sênior de Química Medicinal da Via Nova Therapeutics, sobre desafios e oportunidades em estudos de SAR.
CAS: Qual foi a maior mudança que você vivenciou em estudos de SAR desde que entrou na área?
Ben: Mudanças no mundo dos dados. A transição para a digitalização na indústria teve, sem dúvida, um impacto muito grande.Paralelamente, houve também uma explosão da ciência de dados e de ferramentas para visualizar e interpretar informações. Com a digitalização tornando os dados mais acessíveis, vimos o desenvolvimento de ferramentas para conectar todas essas informações — vinculando-as e associando-as a outros dados — permitindo que as equipes trabalhem de forma muito mais eficiente. Com essas ferramentas, podemos identificar tendências nos dados e fazer novas observações que não éramos capazes de fazer antes.
E, além de tudo isso, há o crescimento e o desenvolvimento do aprendizado de máquina (ML) e da inteligência artificial (IA). Quando você junta todas essas peças, percebe que há muitas coisas realmente empolgantes acontecendo no mundo dos dados.
CAS: Fico feliz que você tenha mencionado ML — estamos ouvindo muito sobre isso ultimamente. Como a IA e o ML estão afetando a descoberta de fármacos e o SAR?
Ben: Acho que esta área está apenas começando, mas já estamos vendo impactos nas previsões e na otimização de estruturas.Não sou especialista nesta área específica, mas meu entendimento é que, em um nível muito simples, o ML causa o maior impacto quando você tem grandes conjuntos de dados. Ele é útil para encontrar tendências e insights em conjuntos de dados que são grandes e complexos demais para humanos analisarem, mas que o ML consegue processar de forma muito rápida e eficiente. Por exemplo, se você tiver dados suficientes do tipo certo, pode criar modelos para ajudar a projetar novas estruturas, prevendo fatores como solubilidade, bioatividade em uma enzima, e assim por diante.
Um bom exemplo de onde o conjunto de dados é grande demais para a análise humana é o uso de bibliotecas codificadas por DNA para triagem de bioatividade. Eles basicamente geram bilhões de pontos de dados usando triagem de bibliotecas codificadas por DNA e, em seguida, usam seus próprios algoritmos de ML personalizados para filtrar esses dados e prever as melhores estruturas para sintetizar e testar novamente.
Mas, como meus colegas que trabalham nesta área sempre me lembram, o resultado de qualquer projeto de ML ou IA é tão bom quanto os dados que alimentam o projeto. A qualidade do seu modelo e sua capacidade de fazer previsões que funcionem no mundo real são muito limitadas pelo tamanho do seu conjunto de dados, bem como pela variedade e diversidade das informações.
CAS: Qual você acha que é o benefício de usar IA e ML? É apenas para acelerar seu trabalho ou você acha que isso está aprimorando o que você faz?
Ben: Acho que está nos ajudando a identificar estruturas inovadoras que não teríamos previsto de outra forma e a garantir que não estamos deixando passar nada, além de aumentar a eficiência.Pense desta forma: em um projeto típico, você sintetiza de 200 a 2.000 novos análogos de um fármaco tentando ajustar todas as diferentes propriedades físicas, químicas e biológicas antes de indicar um candidato a fármaco a partir desse conjunto de compostos. Cada um desses compostos tem de dez a cinquenta dados associados a ele — isso é muita informação.
Embora existam ferramentas excelentes para visualizar os dados e podermos buscar tendências, limites e descontinuidades de atividade, ainda existe o erro humano e a possibilidade de deixar passar algo. Mas, com a IA e o ML, os modelos sugerem compostos a serem priorizados com base em certas tendências ou observações, atuando como um suporte para o cientista. Eles nos fornecem dados adicionais para que possamos tomar decisões melhores e com mais eficiência.
No entanto, no final das contas, você ainda precisa sintetizar novos compostos e obter dados reais para tomar as decisões finais.
Acho que o que as pessoas esperam é que, em vez de ter que criar de 200 a 2.000 novos compostos para encontrar um candidato a fármaco, precisaríamos fazer apenas de 20 a 30 compostos de todos os designs possíveis. Infelizmente, não acho que estejamos nem perto disso ainda.
CAS: Embora a IA e o aprendizado de máquina ainda tenham um longo caminho a percorrer, que papel você vê eles desempenhando hoje para o químico de descoberta de fármacos?
Ben: Eu os vejo como uma ferramenta adicional no conjunto de recursos que os cientistas de descoberta de fármacos possuem. No fim das contas, o que fazemos é muito complexo e cheio de nuances, e há tanta incerteza na transição de um fármaco de estudos in vitro para humanos, que não acredito que a IA vá tirar o emprego dos químicos tão cedo! Precisamos realizar todos esses estudos de segurança e toxicologia, trabalhando com diferentes espécies de animais pré-clínicos, antes mesmo de pensar em administrar um composto em um humano, porque não importa quantos dados, softwares e tecnologias tenhamos hoje, esses estudos ainda são os melhores preditores de quais serão os resultados de segurança em humanos.
As ferramentas de IA e aprendizado de máquina que temos hoje estão apoiando o trabalho dos cientistas de descoberta de fármacos e nos fornecendo insights adicionais.
CAS: Vamos mudar agora do mundo virtual para o laboratório prático. Onde você acha que estão os maiores gargalos na descoberta de fármacos de moléculas pequenas?
Ben: Existem gargalos em todos os lugares! Um grande gargalo é a síntese de novos compostos. Durante a otimização de leads, você precisa sintetizar centenas ou até milhares de novos análogos para cada estrutura. Com cada análogo levando até várias semanas para ser sintetizado, estamos falando de um grande gasto de tempo e dinheiro, especialmente quando você considera todo o tempo que os cientistas passam coordenando esses esforços.
Então, assim que você recebe os análogos, precisa submetê-los a uma série de dezenas de ensaios, coletar os dados e iniciar a parte de análise do ciclo sobre a qual acabamos de falar.
CAS: Você vê alguma boa solução para esse gargalo?
Ben: Uma tecnologia que estou aguardando com expectativa são as plataformas de química em microescala. As plataformas de química em microescala permitem a síntese e purificação rápida de dezenas a centenas de novas moléculas de fármacos em formato de placa, em paralelo, utilizando robótica e software de ponta. Essas plataformas são empolgantes porque, em teoria, permitem que o ciclo de projetar, sintetizar, testar, analisar e voltar ao projeto seja muito mais rápido do que os métodos convencionais, gerando mais dados com maior agilidade. A esperança é que você consiga identificar os melhores análogos de fármacos mais rapidamente e tomar decisões com mais rapidez.
O que gosto nessas plataformas é que elas geram dados reais, não os dados calculados ou previstos que as plataformas de aprendizado de máquina e IA geram. Elas não estão ajudando você a priorizar análogos para estudo, mas sim realizando o experimento para que você possa tomar decisões sólidas agora.
Ben: Essa discussão sobre dados previstos e dados empíricos levanta um ponto importante que gostaria de destacar sobre tecnologia. O que ficou bem claro para mim ao longo do meu tempo na indústria, e apenas por ser um cientista em geral, é que passamos muito tempo falando sobre diferentes tecnologias e estratégias. Individualmente, essas diferentes tecnologias costumam ser ferramentas realmente ótimas, mas nunca vi uma situação em que uma única tecnologia ou estratégia se aplique a todos os projetos.
Para ser um cientista de descoberta de fármacos realmente excelente, você precisa ser bem versado em todas as diferentes tecnologias, ferramentas e estratégias, e avaliar a adequação delas para cada projeto. Sempre haverá ressalvas ou diferenças entre projetos individuais de pesquisa de fármacos que tornam uma situação diferente da outra.
Por exemplo, a IA não vai ajudar em todos os projetos. Existem tantas coisas diferentes que você precisa avaliar — o alvo, o perfil do produto farmacêutico, a doença, a população de pacientes, como o fármaco é administrado, onde o fármaco é administrado — e todos esses fatores diferentes afetam cada projeto, tornando-o único e diferente. Nenhuma ferramenta única, como a IA, será sempre a solução certa para todos os projetos.
CAS: Esse é um ótimo ponto sobre escolher a tecnologia certa para o seu projeto! Vamos mudar de assunto e falar sobre descoberta de fármacos em geral, começando pelas moléculas pequenas. Por que desenvolver terapêuticas de moléculas pequenas? Agora temos terapêuticas de proteínas e anticorpos, terapias celulares e gênicas, conjugados anticorpo-fármaco, oligonucleotídeos antissenso — onde as moléculas pequenas se encaixam?
Ben: Essa é uma ótima pergunta e reforça o ponto que eu estava mencionando — você precisa da tecnologia certa para o trabalho e não existe uma solução única para todos os problemas! Existem certas coisas nas quais os anticorpos são excelentes, certo? Eles têm uma meia-vida super longa no plasma, então você pode dosar uma vez por mês, e eles têm uma capacidade de ligação ao alvo extraordinariamente eficiente. Mas, por outro lado, eles são muito caros para fabricar, difíceis de tornar estáveis, desafiadores para distribuir e precisam ser injetados, o que não é a via de administração ideal. Por fim, e talvez o mais importante, cientificamente, eles quase não atravessam membranas celulares, a menos que sejam projetados ou modificados de forma única. Portanto, você não pode atingir alvos biológicos intracelulares ou intramembrana, a menos que eles se estendam para fora da membrana celular ou do tecido.
Este é provavelmente o maior fator de distinção entre moléculas pequenas e biológicos em geral — com moléculas pequenas, você pode otimizar as propriedades para chegar a qualquer tipo de tecido que desejar, em qualquer parte do compartimento celular que desejar. Além disso, em paralelo, você pode otimizar as propriedades ADME ou DMPK para que o fármaco possa ser administrado em um comprimido ou cápsula oral, o que provou ser a forma preferida dos pacientes para tomar medicamentos.
As moléculas pequenas também são tipicamente mais baratas de fabricar e possuem melhores propriedades de armazenamento, estabilidade e distribuição.
Mas, novamente, haverá cenários em que seu programa de pesquisa de fármacos será perfeitamente adequado para um biológico ou qualquer uma dessas outras novas modalidades terapêuticas, como terapias celulares, radioligantes, CRISPR e assim por diante.
Existem todos os tipos de novidades empolgantes chegando ao mercado agora e sendo desenvolvidas, mas nenhuma dessas tecnologias se aplicará a todos os projetos de descoberta de fármacos.
CAS: Falando em projetos de fármacos, você pode nos contar um pouco sobre qual é a sua missão na sua empresa atual, a Via Nova Therapeutics?
Ben: Com certeza! Estamos tentando causar um impacto nas doenças virais importantes que as grandes farmacêuticas estão ignorando. A Via Nova foi criada a partir da Novartis por Don Ganem e Kelly Wong. Queríamos não apenas continuar trabalhando nos programas que já havíamos iniciado, mas também mergulhar em novas áreas de pesquisa, focando em doenças virais para as quais as grandes farmacêuticas não estão destinando recursos adequados.
A grande indústria farmacêutica geralmente não dedica muitos esforços a doenças virais, a menos que sejam crônicas, como hepatite e HIV. Mas há uma grande demanda não atendida além disso. A COVID foi um grande lembrete disso. Na Via Nova, trabalhamos com doenças virais agudas e subagudas, muitas das quais não possuem tratamentos, como o poliomavírus BK.
CAS: Para nossa última pergunta, vamos lhe dar uma varinha mágica para consertar o que quiser no processo de descoberta de medicamentos. O que você consertaria?
Ben: Acho que o maior problema em nosso setor é, na verdade, duplo. Primeiro, o público em geral não entende como os medicamentos são descobertos e quanto tempo, esforço e dinheiro são necessários para desenvolver novos fármacos. Uma maior transparência e educação sobre a indústria biofarmacêutica beneficiaria a todos.
Segundo, acho que nosso paradigma de como a pesquisa de descoberta e desenvolvimento de medicamentos é financiada é um tanto limitado, pois é essencialmente financiado por capital privado. O dinheiro vem do mundo dos investimentos ou do mercado financeiro, e os motores são todos capitalistas. Os projetos que recebem mais apoio não são necessariamente os mais importantes para os pacientes, mas aqueles que têm maior potencial de lucro. Essas decisões chegam ao nível científico, onde um cientista pode ter uma ideia brilhante para um novo medicamento que curaria completamente uma doença para a qual não há tratamento disponível. Mas, se houver um número limitado desses pacientes no mundo, a estratégia de negócios não é viável e é improvável que o projeto receba apoio.
Acredito que toda essa questão de como a pesquisa médica e a descoberta de medicamentos são priorizadas e financiadas terá, a longo prazo, consequências negativas sobre quais doenças são priorizadas e qual o custo dos medicamentos. Uma maior conscientização e educação sobre como nosso setor é financiado e como é difícil obter recursos poderia levar mais pessoas a pensar em como resolver esse problema, gerando novas ideias e modelos de financiamento, seja pelo governo ou por fontes sociais.
No fim das contas, entrei na descoberta de medicamentos para criar fármacos que possam tratar ou até curar doenças. Devemos garantir que produziremos os medicamentos de que os pacientes precisam, não apenas aqueles que gerarão mais lucro.
Ben trabalha como químico medicinal desde 2011. Após concluir seu pós-doutorado, ingressou na Novartis, onde conduziu pesquisas na fase de descoberta para indicações oncológicas. Na Novartis, migrou para a descoberta de medicamentos para doenças infecciosas. Em seguida, juntou-se à Via Nova Therapeutics, uma spin-off antiviral da Novartis fundada por Don Ganem e Kelly Wong, quando a Novartis saiu do setor de doenças infecciosas.
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