对话 Via Nova Therapeutics 化学高级总监 Ben R. Taft 博士
随着知识体系的不断扩充和技术的飞速迭代，药物研发行业的变革步伐日益加快。昨日的挑战正转化为今日的机遇，并终将成为明日的常态。在本系列文章中，我们分享了近期与药物研发专业人士的对话，旨在捕捉这些挑战与机遇的交汇点。希望这些讨论能为您带来启发与洞见。
本文作为系列首篇，邀请了 Via Nova Therapeutics 药物化学高级总监 Ben R. Taft 博士，共同探讨 SAR 研究中的挑战与机遇。
CAS：自您进入该领域以来，您认为 SAR 研究经历的最大变化是什么？
Ben：数据领域的变化。行业向数字化转型的影响无疑是巨大的。与此同时，数据科学以及用于数据可视化和解读的工具也迎来了爆发式增长。数字化使数据获取变得更加便捷，我们见证了各类数据连接工具的开发——它们能够将分散的数据关联起来，并与其他数据建立联系，从而显著提升团队的工作效率。借助这些工具，我们能够识别数据趋势，并获得以往无法察觉的新发现。
此外，机器学习（ML）和人工智能（AI）的发展也起到了推波助澜的作用。将这些要素结合起来，你会发现数据领域正在发生许多令人振奋的变化。
CAS：很高兴您提到了机器学习，这是目前的热门话题。AI 和机器学习对药物研发及 SAR 有何影响？
Ben：我认为该领域才刚刚起步，但我们已经看到了它在结构预测和优化方面产生的影响。虽然我并非该领域的专家，但我的理解是，从最基础的层面来看，机器学习在处理大规模数据集时效果最为显著。它非常适合从人类难以梳理的庞大且复杂的数据集中发现趋势和洞察，而机器学习能够快速高效地完成分析。例如，只要拥有足够且高质量的数据，我们就能构建模型，通过预测溶解度、酶的生物活性等指标，辅助设计新的分子结构。
一个典型的例子是利用 DNA 编码化合物库进行生物活性筛选，这类数据集往往过于庞大，人工分析难以胜任。研究人员通过 DNA 编码库筛选产生数十亿个数据点，随后利用定制的机器学习算法对这些数据进行筛选，从而预测出最值得合成并进行复测的结构。
然而，正如我在此领域工作的同事经常提醒我的那样，任何机器学习或 AI 项目的产出质量完全取决于输入数据的质量。模型的性能及其在现实世界中的预测能力，在很大程度上受限于数据集的规模、范围以及多样性。
CAS：您认为使用 AI 和机器学习的益处是什么？仅仅是为了加快工作速度，还是在提升工作质量？
Ben：我认为它不仅提高了效率，还帮助我们识别出原本无法预测的新颖结构，确保我们不会遗漏重要信息。可以这样理解：在一个典型的项目中，为了在确定候选药物之前微调各种物理、化学和生物学性质，你可能需要合成 200 到 2,000 个新的药物类似物。每个化合物都关联着数十个数据点，数据量非常庞大。
虽然目前已有出色的数据可视化工具帮助我们寻找趋势、阈值和活性悬崖，但人为错误和遗漏依然难以完全避免。而有了 AI 和机器学习，模型可以根据特定的趋势或观察结果建议优先处理的化合物，充当科学家的“辅助决策者”。它们为我们提供额外的数据支持，使我们能够更高效地做出更明智的决策。
不过，归根结底，最终决策仍需通过合成新化合物并获取真实数据来做出。
人们所期望的是，未来无需合成 200 到 2,000 个化合物来寻找候选药物，而只需从所有设计方案中合成 20 到 30 个即可。遗憾的是，我认为我们距离实现这一目标还有很长的路要走。
CAS：尽管人工智能和机器学习仍有很长的路要走，但您认为它们目前在药物发现化学家的工作中扮演着什么角色？
Ben：我认为它们是药物发现科学家工具箱中的额外工具。归根结底，我们的工作非常复杂且微妙，将药物从体外研究转化到人体试验存在极大的不确定性，因此我认为人工智能短期内不会取代化学家！在考虑将化合物用于人体之前，我们必须进行所有的安全性与毒理学研究，并在不同的临床前动物物种中进行测试，因为无论我们现在拥有多少数据、软件和技术，这些研究仍然是预测人体安全性结果的最佳指标。
我们目前拥有的人工智能和机器学习工具正在为药物发现科学家的工作提供支持，并为我们提供额外的见解。
CAS：现在让我们从虚拟世界转向湿实验室。您认为小分子药物发现中最大的瓶颈是什么？
Ben：瓶颈无处不在！其中一个巨大的瓶颈是新化合物的合成。在先导化合物优化过程中，您需要为每种结构合成数百甚至数千种新的类似物。每种类似物的合成可能需要长达数周的时间，这意味着巨大的时间和金钱支出，尤其是当您考虑到科学家在协调这些工作上所花费的时间时。
一旦获得这些类似物，您还需要让它们通过几十种检测，收集数据，并开始我们刚才讨论的周期中的分析部分。
CAS：您认为针对这个瓶颈有什么好的解决方案吗？
Ben：我非常期待的一项技术是微量化学平台。微量化学平台利用最先进的机器人技术和软件，能够以板式格式并行快速合成和纯化数十到数百种新药分子。这些平台令人兴奋，因为从理论上讲，它们能比传统方法更快地实现设计、合成、测试、分析再回到设计的循环，并且能更快地生成更多数据。希望通过这些平台，能够更快地确定最佳药物类似物并加快决策速度。
我喜欢这些平台的原因在于它们生成的是真实数据，而不是机器学习和人工智能平台生成的计算或预测数据。它们不是在帮助您优先考虑要研究的类似物，而是通过完成实验让您能够立即做出可靠的决策。
Ben：关于预测数据和经验数据的讨论引出了我想强调的关于技术的一个重要观点。在我从事该行业的这段时间里，以及作为一名科学家的整体经验告诉我，我们花了很多时间讨论不同的技术和策略。单独来看，这些不同的技术往往是非常棒的工具，但我从未见过一种技术或策略适用于每一个项目的情况。
要成为一名真正优秀的药物发现科学家，您必须精通各种不同的技术、工具和策略，并评估它们对每个项目的适用性。药物研究项目之间总会存在差异或特殊情况，使得每个项目的情况各不相同。
例如，人工智能并不能帮助每一个项目。您需要评估的因素非常多——靶点、药物产品概况、疾病、患者群体、给药方式、给药部位——所有这些不同的因素都会影响每个项目，使其变得独特且不同。没有任何单一工具（如人工智能）能始终成为每个项目的正确解决方案。
CAS：关于为项目选择合适的技术，这是一个很好的观点！让我们转换话题，谈谈药物发现的总体情况，先从小分子开始。为什么要开发小分子疗法？我们现在已经有了蛋白质和抗体疗法、细胞和基因疗法、抗体偶联药物、反义寡核苷酸——小分子在其中处于什么位置？
Ben：这是一个很好的问题，它印证了我刚才提到的观点——您需要为工作选择合适的技术，没有任何一种解决方案能解决所有问题！抗体在某些方面确实非常出色，对吧？它们在血浆中的半衰期极长，因此可以每月给药一次，并且具有极其高效的靶点结合能力。但其局限性在于，它们的生产成本非常高，难以保持稳定，分发具有挑战性，且必须通过注射给药，这并非理想的给药途径。最后，或许最重要的是，从科学角度来看，除非经过特殊设计或改造，否则它们几乎无法穿过细胞膜。因此，除非生物靶点延伸到细胞膜或组织外，否则您无法针对任何细胞内或膜内生物靶点。
这可能是小分子药物与生物制剂之间最大的区别——对于小分子药物，您可以优化其性质，使其进入您想要的任何组织类型或细胞区室。此外，您可以同时优化其 ADME（吸收、分布、代谢、排泄）或 DMPK（药物代谢动力学）性质，使药物能够以口服片剂或胶囊的形式给药，这已被证明是患者最喜欢的用药方式。
小分子药物通常生产成本更低，并且在储存、稳定性和分发方面具有更好的特性。
但同样，在某些情况下，您的药物研究项目可能非常适合使用生物制剂或其他新的治疗方式，如细胞疗法、放射性配体、CRISPR 等。
现在市场上出现了各种令人兴奋的新事物，但没有哪一种技术能够适用于每一个药物发现项目。
CAS：说到药物项目，您能向我们介绍一下您目前所在公司 Via Nova Therapeutics 的使命吗？
Ben：当然可以！我们致力于对大型制药公司所忽视的重要病毒性疾病产生影响。Via Nova 是由 Don Ganem 和 Kelly Wong 从诺华公司分拆出来的。我们不仅希望继续开展我们已经启动的项目，还希望深入研究新的领域，专注于那些大型制药公司投入资源不足的病毒性疾病。
大型制药公司通常不会在病毒性疾病上投入太多精力，除非是乙肝或艾滋病这类慢性病。然而，除此之外还有大量未被满足的医疗需求，新冠疫情对此是一个巨大的警示。在 Via Nova，我们致力于攻克急性及亚急性病毒性疾病，其中许多疾病（如 BK 多瘤病毒）目前尚无任何治疗方法。
CAS：最后一个问题，如果我们给你一根魔杖，让你修复药物研发过程中的任何环节，你会选择修复什么？
Ben：我认为行业内最大的问题主要体现在两个方面。首先，公众并不真正了解药物是如何被发现的，也不了解开发新药需要耗费多少时间、精力和资金。提高生物制药行业的透明度并加强科普，将使所有人受益。
其次，我认为我们目前药物研发的资助模式存在局限性，因为它本质上完全依赖私人资本。资金源于投资界或金融界，其驱动力完全是资本导向的。获得最多支持的项目未必是对患者最重要的，而是被认为最具盈利潜力的。这些决策最终会传导至科研层面：一位科学家可能对某种新药有绝妙的构想，能够彻底治愈目前无药可医的疾病，但如果全球患者人数有限，这在商业上就不可行，该项目也很难获得支持。
我认为，从长远来看，这种关于医学研究和药物研发如何确定优先级及获取资助的问题，会对疾病优先级的设定以及药品定价产生负面影响。如果能让更多人了解行业资助模式及其面临的挑战，或许能激发更多人思考解决方案，并探索出政府或社会力量参与研究资助的新模式。
归根结底，我投身药物研发是为了制造能够治疗甚至治愈疾病的药物。我们必须确保研发的是患者真正需要的药物，而不仅仅是那些能带来最大利润的产品。
Ben 自 2011 年起从事药物化学研究。博士后出站后，他加入诺华公司，负责肿瘤学领域的早期发现研究。在诺华期间，他转向了传染病药物研发。当诺华退出传染病领域后，他加入了由 Don Ganem 和 Kelly Wong 创立的诺华抗病毒药物分拆公司——Via Nova Therapeutics。
