Una conversación con Ben R. Taft, doctor y director sénior de Química en Via Nova Therapeutics
Con un volumen de conocimientos en constante crecimiento y unas tecnologías que avanzan rápidamente, el ritmo de cambio en el sector del descubrimiento de fármacos es vertiginoso. Los desafíos de ayer se convierten en las oportunidades de hoy, que a su vez pasan a ser algo habitual en el mundo del mañana. En esta serie de artículos, compartimos las conversaciones que hemos mantenido con profesionales del descubrimiento de fármacos, en las que se refleja esta intersección entre desafíos y oportunidades. Esperamos que estas reflexiones le resulten tan interesantes y reveladoras como a nosotros.
Este primer artículo presenta una conversación con Ben R. Taft, doctor y director sénior de Química Médica en Via Nova Therapeutics, sobre los desafíos y oportunidades en los estudios de SAR.
CAS: ¿Cuál ha sido el mayor cambio que ha experimentado en los estudios de SAR desde que comenzó en este campo?
Ben: Los cambios en el mundo de los datos. La transición hacia la digitalización en el sector ha tenido, sin duda, un gran impacto.Paralelamente, se ha producido una explosión de la ciencia de datos y de las herramientas para visualizar e interpretar la información. Gracias a que la digitalización ha hecho que los datos sean más accesibles, hemos visto el desarrollo de herramientas para conectar toda esa información, vincularla y asociarla con otros datos, lo que permite a los equipos trabajar de forma mucho más eficiente. Con estas herramientas, podemos identificar tendencias en los datos y realizar nuevas observaciones que antes no eran posibles.
Y, además de todo esto, se suma el crecimiento y desarrollo del aprendizaje automático (ML) y la inteligencia artificial (IA). Si combinamos todos estos elementos, veremos que están ocurriendo cosas realmente interesantes en el mundo de los datos.
CAS: Me alegra que mencione el aprendizaje automático, ya que es un tema muy presente hoy en día. ¿Cómo están afectando la IA y el aprendizaje automático al descubrimiento de fármacos y a los estudios de SAR?
Ben: Creo que este campo no ha hecho más que empezar, pero ya estamos viendo repercusiones en la predicción y optimización de estructuras.No soy un experto en esta área específica, pero entiendo que, a un nivel muy básico, el aprendizaje automático tiene un mayor impacto cuando se dispone de grandes conjuntos de datos. Es útil para encontrar tendencias y perspectivas en conjuntos de datos demasiado grandes y complejos para que los humanos los analicen, pero que el aprendizaje automático puede procesar de forma rápida y eficiente. Por ejemplo, si se dispone de suficientes datos adecuados, se pueden crear modelos que ayuden a diseñar nuevas estructuras prediciendo factores como la solubilidad, la bioactividad en una enzima, etcétera.
Un buen ejemplo de un conjunto de datos demasiado grande para el análisis humano es el uso de bibliotecas codificadas por ADN para el cribado de bioactividad. Básicamente, generan miles de millones de puntos de datos mediante el cribado de bibliotecas codificadas por ADN y, a continuación, utilizan sus propios algoritmos de aprendizaje automático personalizados para clasificar esos datos y predecir las mejores estructuras que sintetizar y volver a probar.
Sin embargo, como siempre me recuerdan mis colegas que trabajan en este ámbito, el resultado de cualquier proyecto de IA o aprendizaje automático es tan bueno como los datos que se introducen en él. La calidad del modelo y su capacidad para realizar predicciones que funcionen en el mundo real están muy limitadas por el tamaño del conjunto de datos, así como por su alcance y diversidad.
CAS: ¿Cuál cree que es la ventaja de utilizar IA y aprendizaje automático? ¿Se trata solo de acelerar el trabajo o cree que mejora lo que hacen?
Ben: Creo que nos ayuda a identificar estructuras novedosas que de otro modo no habríamos predicho, a asegurarnos de que no pasamos nada por alto y a aumentar la eficiencia.Piénselo de esta manera: en un proyecto típico, se sintetizan entre 200 y 2000 nuevos análogos de un fármaco para intentar ajustar todas las propiedades físicas, químicas y biológicas antes de proponer un candidato a fármaco de ese conjunto de compuestos. Cada uno de esos compuestos tiene asociados entre diez y cincuenta datos; es una cantidad enorme de información.
Aunque existen herramientas excelentes para visualizar los datos y buscar tendencias, umbrales y acantilados de actividad, sigue existiendo el error humano y la posibilidad de pasar algo por alto. Pero con la IA y el aprendizaje automático, los modelos sugieren qué compuestos priorizar basándose en ciertas tendencias u observaciones, actuando como apoyo para el científico. Nos proporcionan datos adicionales para que podamos tomar mejores decisiones de forma más eficiente.
No obstante, en última instancia, sigue siendo necesario sintetizar nuevos compuestos y obtener datos reales para tomar las decisiones finales.
La esperanza es que, en lugar de tener que crear entre 200 y 2000 compuestos nuevos para encontrar un candidato a fármaco, solo necesitemos desarrollar entre 20 y 30 de todos los diseños posibles. Lamentablemente, no creo que estemos ni cerca de eso todavía.
CAS: Aunque a la IA y al aprendizaje automático aún les queda mucho camino por recorrer, ¿qué papel cree que desempeñan hoy en día para el químico dedicado al descubrimiento de fármacos?
Ben: Los considero una herramienta adicional en el arsenal de los científicos dedicados al descubrimiento de fármacos. Al fin y al cabo, nuestro trabajo es muy complejo y lleno de matices, y existe tanta incertidumbre al trasladar un fármaco de los estudios in vitro a los seres humanos, que no creo que la IA vaya a reemplazar a los químicos a corto plazo. Debemos realizar todos estos estudios de seguridad y toxicología, trabajando con diferentes especies de animales preclínicos, antes de plantearnos siquiera administrar un compuesto a un ser humano, porque independientemente de la cantidad de datos, software y tecnología de los que dispongamos hoy, esos estudios siguen siendo el mejor predictor de los resultados de seguridad en humanos.
Las herramientas de IA y aprendizaje automático de las que disponemos hoy apoyan la labor de los científicos dedicados al descubrimiento de fármacos y nos aportan conocimientos adicionales.
CAS: Pasemos ahora del mundo virtual al laboratorio. ¿Dónde cree que se encuentran los mayores cuellos de botella en el descubrimiento de fármacos de moléculas pequeñas?
Ben: ¡Hay cuellos de botella por todas partes! Uno importante es la síntesis de nuevos compuestos. Durante la optimización de candidatos, es necesario sintetizar cientos o incluso miles de nuevos análogos para cada estructura. Dado que cada análogo puede tardar varias semanas en sintetizarse, estamos hablando de un gran gasto de tiempo y dinero, especialmente si se tiene en cuenta todo el tiempo que los científicos dedican a coordinar estos esfuerzos.
Una vez obtenidos los análogos, hay que someterlos a una serie de docenas de ensayos, recopilar los datos y comenzar la fase de análisis del ciclo del que acabamos de hablar.
CAS: ¿Ve alguna solución eficaz para este cuello de botella?
Ben: Una tecnología que espero con interés son las plataformas de química a microescala. Estas plataformas permiten la síntesis y purificación rápida de decenas a cientos de nuevas moléculas farmacológicas en formato de placa y en paralelo, utilizando robótica y software de última generación. Son interesantes porque, en teoría, permiten que el ciclo de diseño, síntesis, prueba, análisis y vuelta al diseño sea mucho más rápido que con los métodos convencionales, además de generar más datos con mayor celeridad. La esperanza es poder identificar los mejores análogos de fármacos y tomar decisiones con mayor rapidez.
Lo que me gusta de estas plataformas es que generan datos reales, no los datos calculados o predichos que generan las plataformas de aprendizaje automático e IA. No ayudan a priorizar los análogos a estudiar, sino a realizar el experimento para que se puedan tomar decisiones sólidas de inmediato.
Ben: Este debate sobre los datos predichos frente a los empíricos plantea un punto importante que me gustaría señalar sobre la tecnología. Lo que me ha quedado bastante claro a lo largo de mi trayectoria en el sector, y simplemente como científico en general, es que dedicamos mucho tiempo a hablar de diferentes tecnologías y estrategias. Individualmente, estas tecnologías suelen ser herramientas muy útiles, pero nunca he visto una situación en la que una única tecnología o estrategia sea aplicable a todos los proyectos.
Para ser un científico excelente en el descubrimiento de fármacos, hay que conocer a fondo las distintas tecnologías, herramientas y estrategias, y evaluar su idoneidad para cada proyecto. Siempre habrá salvedades o diferencias entre los proyectos de investigación de fármacos que harán que cada situación sea distinta.
Por ejemplo, la IA no servirá para todos los proyectos. Hay muchos factores que evaluar: la diana, el perfil del producto farmacéutico, la enfermedad, la población de pacientes, cómo se administra el fármaco, dónde se administra... todos estos factores influyen en cada proyecto, haciéndolo único. Ninguna herramienta, como la IA, será siempre la solución adecuada para todos los proyectos.
CAS: ¡Es un punto excelente sobre la elección de la tecnología adecuada para cada proyecto! Cambiemos de tema y hablemos del descubrimiento de fármacos en general, empezando por las moléculas pequeñas. ¿Por qué desarrollar terapias de moléculas pequeñas? Ahora tenemos terapias con proteínas y anticuerpos, terapias celulares y génicas, conjugados fármaco-anticuerpo, oligonucleótidos antisentido... ¿qué lugar ocupan las moléculas pequeñas?
Ben: Es una gran pregunta que refuerza lo que acabo de decir: ¡se necesita la tecnología adecuada para cada tarea y no existe una solución única para todos los problemas! Hay cosas en las que los anticuerpos son excelentes, ¿verdad? Tienen una semivida plasmática muy larga, por lo que se pueden administrar una vez al mes, y poseen una capacidad de unión a la diana extraordinariamente eficaz. Pero, como limitación, son muy caros de fabricar, difíciles de estabilizar, complejos de distribuir y deben inyectarse, lo cual no es la vía de administración ideal. Por último, y quizás lo más importante desde el punto de vista científico, apenas atraviesan las membranas celulares a menos que estén diseñados o modificados específicamente. Por tanto, no se pueden atacar dianas biológicas intracelulares o intramembranosas a menos que se extiendan más allá de la membrana celular o del tejido.
Este es probablemente el mayor factor diferenciador entre las moléculas pequeñas y los productos biológicos en general: con las moléculas pequeñas, se pueden optimizar las propiedades para llegar a cualquier tipo de tejido y a cualquier parte del compartimento celular que se desee. Además, paralelamente, se pueden optimizar las propiedades ADME o DMPK para que el fármaco pueda administrarse en forma de comprimido o cápsula oral, que ha demostrado ser la forma preferida por los pacientes para tomar medicamentos.
Las moléculas pequeñas también suelen ser más baratas de fabricar y tienen mejores propiedades de almacenamiento, estabilidad y distribución.
Pero, de nuevo, habrá escenarios en los que su programa de investigación de fármacos sea perfectamente adecuado para un producto biológico o cualquiera de estas otras nuevas modalidades terapéuticas, como las terapias celulares, los radioligandos, CRISPR, etcétera.
Existen todo tipo de novedades interesantes que están llegando al mercado y que se están desarrollando, pero ninguna de esas tecnologías será aplicable a todos y cada uno de los proyectos de descubrimiento de fármacos.
CAS: Hablando de proyectos farmacéuticos, ¿podría contarnos un poco cuál es su misión en su empresa actual, Via Nova Therapeutics?
Ben: Por supuesto. Nuestro objetivo es generar un impacto real en enfermedades virales importantes que la gran industria farmacéutica está ignorando. Via Nova surgió de Novartis gracias a Don Ganem y Kelly Wong. No solo queríamos continuar con los programas que ya habíamos iniciado, sino también explorar nuevas áreas de investigación, centrándonos en enfermedades virales que no reciben los recursos adecuados por parte de las grandes farmacéuticas.
La gran industria farmacéutica suele dedicar pocos esfuerzos a las enfermedades virales, a menos que sean crónicas, como la hepatitis o el VIH. Sin embargo, existe una gran necesidad insatisfecha más allá de estas. La COVID fue un claro recordatorio de ello. En Via Nova, trabajamos en enfermedades virales agudas y subagudas, muchas de las cuales carecen de tratamiento, como el poliomavirus BK.
CAS: Para terminar, le daremos una varita mágica para solucionar cualquier aspecto del proceso de descubrimiento de fármacos. ¿Qué cambiaría?
Ben: Creo que el mayor problema de nuestro sector es doble. En primer lugar, el público general no comprende realmente cómo se descubren los fármacos ni el tiempo, esfuerzo y dinero que requiere desarrollar nuevos medicamentos. Una mayor transparencia y educación sobre la industria biofarmacéutica nos beneficiaría a todos.
En segundo lugar, considero que nuestro paradigma de financiación para la investigación y el desarrollo de fármacos es limitado, ya que depende esencialmente de fondos privados. El capital proviene del mundo de la inversión o financiero, y los motores son puramente capitalistas. Los proyectos que reciben más apoyo no son necesariamente los más importantes para los pacientes, sino aquellos con mayor potencial de rentabilidad. Estas decisiones repercuten en el ámbito científico, donde un investigador puede tener una idea brillante para un fármaco que cure una enfermedad sin tratamiento actual. Pero si el número de pacientes es reducido, la estrategia no resulta viable y es poco probable que el proyecto reciba apoyo.
Creo que la forma en que se prioriza y financia la investigación médica y el descubrimiento de fármacos tendrá, a largo plazo, consecuencias negativas sobre qué enfermedades se priorizan y el coste de los medicamentos. Una mayor concienciación y educación sobre cómo se financia nuestro sector y las dificultades para obtener fondos podría atraer a más personas a buscar soluciones y generar nuevos modelos de financiación, ya sea a través del gobierno o de fuentes sociales.
Al fin y al cabo, me dediqué al descubrimiento de fármacos para crear medicamentos que puedan tratar o incluso curar enfermedades. Debemos asegurarnos de desarrollar los medicamentos que los pacientes necesitan, no solo aquellos que generen mayores beneficios.
Ben trabaja como químico medicinal desde 2011. Tras completar su posdoctorado, se incorporó a Novartis, donde realizó investigaciones en fase de descubrimiento para indicaciones oncológicas. En Novartis, pasó al área de descubrimiento de fármacos para enfermedades infecciosas. Posteriormente, se unió a Via Nova Therapeutics, una empresa derivada de Novartis fundada por Don Ganem y Kelly Wong, cuando Novartis abandonó el sector de las enfermedades infecciosas.
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