2012年の米国FDA安全性・革新法（FDASIA）に基づき創設された画期的な治療薬指定（BTD）は、満たされていない医療ニーズがある深刻または生命を脅かす疾患の治療を目的とした、有望な新薬の開発および審査期間を短縮するために導入されました。画期的な治療薬指定の承認プロセスは、他の迅速開発プログラムとは異なり、より高い有効性の証拠が求められますが、その見返りとして、臨床開発期間中にFDAからより実質的な関与と支援を受けることができます。画期的な治療薬指定を受けるための重要な要件は、既存の治療法と比較して、臨床的に重要なエンドポイントにおいて大幅な改善を示す予備的な臨床エビデンスがあることです。画期的な治療薬に指定されると、治験薬は効率的な医薬品開発プログラムに関するFDAからの集中的なガイダンス、FDAの開発・審査を迅速化するための組織的なコミットメント、そして裏付けとなる臨床データに基づいたローリング審査や優先審査の対象となる可能性が得られます。
画期的な治療薬指定を受けることは、医薬品の研究開発組織にとって大きな成果とみなされ、公衆衛生上の利益と商業的な利益の両方をもたらします。データによると、審査期間の短縮に加え、画期的な治療薬に指定された医薬品は、そうでない医薬品と比較して、市販前の開発期間が合計で2〜3年短縮されることが示されています。さらに、この指定を受けることは、その製品の臨床的な将来性に対する信頼性を高め、結果として企業に大きな価値をもたらす可能性があります。実際、公表された画期的な治療薬指定に関する我々の分析では、市販製品を持たない上場企業の場合、指定が発表された翌日の株価が平均で6%上昇（市場収益率を上回る）したことが明らかになっています。
化学的構造の新規性と画期的な治療薬指定の関連性
これほど大きなメリットがあるため、画期的な治療薬ステータスは依然として切望されながらも獲得が難しいものとなっています。2022年6月30日時点で、FDAは合計1265件の画期的な治療薬指定の申請を受理しましたが、そのうち承認されたのは約40%に過ぎません。。
特定の医薬品に対する画期的なステータスは、最終承認を受けるまでFDAによって公表されません。2013年から2019年の間にFDAの医薬品評価研究センター（CDER）が承認した276の新薬（NTD）のうち、BTDステータスが付与されたのはわずか73件（26%）でした。低分子医薬品が主流であり、これらの画期的な新薬の56%を占めています。FDAが画期的な治療薬として指定した低分子医薬品の大部分には、それまでにFDAが承認したどの医薬品にも使用されていない形状や骨格を持つ、構造的に新規な新規分子実体（NME）が少なくとも1つ含まれていました。しかし、低分子医薬品の種類ごとの成功率を詳しく見ると、興味深い事実が浮かび上がります。
我々の最近の分析によると、構造的に新規な低分子新薬の約10件中3件が画期的なステータスを獲得したのに対し、構造的に新規ではない低分子新薬では10件中わずか1件でした。つまり、構造的に新規な医薬品は、そうでない医薬品に比べてFDAから画期的な治療薬指定を受ける可能性が2倍以上高いということです。この差は、構造的な新規性がもたらす影響の違いを浮き彫りにしており、新薬探索において化学空間の境界をさらに押し広げることの重要性を示しています。
低分子医薬品のイノベーションを加速させるインシリコ手法
医薬品業界は、既存の治療法よりも臨床的に大きな利点を持つ革新的な治療薬を開発するという絶え間ないプレッシャーにさらされており、イノベーションと効率性のバランスをとることは創薬における長年の課題です。構造的に新規な分子は、有望な新薬の源となる可能性が著しく高いことが証明されています。しかし、1000 Da未満の合成可能な有機分子の数は10の180乗個と推定されており、膨大な化学空間の探索 を通じて構造的に新規な医薬品を探し出すことは、従来の実験的アプローチでは限界を超えています。
インシリコ手法の進歩により、構造的に新規な分子を含む、生物学的に関連性の高い化学空間の新たな領域をより効率的に探索できるようになりつつあります。ここ数年、多くのバイオ医薬品企業が導入を試みてきた主要なインシリコ手法の1つが機械学習です。機械学習は、医薬品分子の特性を予測するために使用でき、その精度は向上し続けています。この知見は、研究者がより最適な特性プロファイルを持つドラッグライクな分子の合成を優先するのに役立ち、化学空間のより広い範囲を代表する、構造的に多様な候補分子群を作成することを可能にします。こうした構造的に多様な分子群は、合成やアッセイが可能な分子の選択肢を広げることで、構造的に新規なドラッグライク分子を見つける確率を高めます。
創薬における機械学習の有効性を高める
創薬のために化学空間を広く探索する強力な予測アルゴリズムを構築する上で、高品質な学習データの使用が鍵となります。機械学習手法は、公開データや社内の独自データなど、さまざまなソースを活用する可能性があります。しかし、こうした断片的なデータは、その真の価値を引き出すために、精査、変換、構造化、インデックス化される必要があります。実際、データサイエンティストは依然として時間の38%をアルゴリズムに供給するデータの収集とクリーニングに費やしており、この時間はモデルの開発や結果の最適化により生産的に費やされるべきものです。したがって、タクソノミー、セマンティックリンク、データ分類の経験を持つ専門家によってキュレーションされたデータセットを利用できることは、創薬における機械学習の成功に大きな影響を与えます。
同様に重要なのが、機械学習に適した形式で医薬品分子の構造をエンコードするために使用される分子表現、すなわち「分子フィンガープリント」です。最近の研究では、最適化されたフィンガープリントが予測モデルの精度に大きな違いをもたらすことが示されました。実際、CASのデータサイエンティストが開発した新しい分子フィンガープリントは、従来のモーガンフィンガープリント手法を用いた同じアルゴリズムと比較して、予測精度を最大45%向上させました。これらの強化された分子フィンガープリントは、ドラッグライクな分子の生物活性を予測する我々の創薬コンサルティングプロジェクトにおいてすでに大きな成果を上げており、スクリーニングのために合成しなければならない分子の数を減らし、次世代の革新的な治療薬の探索における研究効率を高めることに貢献しています。
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