Criada pela Lei de Segurança e Inovação da FDA dos EUA de 2012, a Designação de Terapia Inovadora (BTD) foi introduzida para reduzir o tempo de desenvolvimento e revisão de novos medicamentos promissores destinados ao tratamento de doenças graves ou com risco de vida para as quais existe uma necessidade médica não atendida. O caminho de aprovação da Designação de Terapia Inovadora é distinto de outros programas de desenvolvimento acelerado, pois exige maior evidência de eficácia, mas, em contrapartida, os patrocinadores recebem um envolvimento e suporte muito mais substanciais da FDA durante o desenvolvimento clínico. Um requisito fundamental para receber o status de Designação de Terapia Inovadora é a evidência clínica preliminar que demonstre uma melhoria substancial em um desfecho clinicamente significativo em comparação com outras terapias disponíveis. Uma vez designados como terapias inovadoras, os medicamentos em investigação recebem orientação intensiva da FDA sobre um programa eficiente de desenvolvimento de medicamentos, um compromisso organizacional para acelerar o desenvolvimento e a revisão pela FDA, e a elegibilidade potencial, com base em dados clínicos de suporte, para revisão contínua e prioritária do pedido de comercialização.
Receber o status de Designação de Terapia Inovadora é considerado uma grande conquista para qualquer organização de P&D farmacêutica, trazendo benefícios tanto para a saúde pública quanto comerciais. Dados mostram que, além de períodos de revisão serem reduzidos, os medicamentos com Terapia Inovadora também passarão, no total, de dois a três anos a menos no desenvolvimento pré-mercado em comparação com medicamentos que não possuem essa designação. Além disso, receber essa designação confere certa credibilidade à promessa clínica de um determinado produto e, como resultado, pode agregar valor significativo a uma empresa. De fato, nossa análise das concessões de Designação de Terapia Inovadora anunciadas publicamente constatou que as ações de empresas de capital aberto sem produtos comercializados subiram em média 6% (acima dos retornos do mercado) no dia seguinte ao anúncio da Designação de Terapia Inovadora.
A conexão entre novidade química e a Designação de Terapia Inovadora
Com benefícios tão significativos, o status de terapia inovadora continua sendo um prêmio cobiçado, porém difícil de alcançar. Até 30 de junho de 2022, a FDA havia recebido um total de 1265 solicitações para a Designação de Terapia Inovadora. No entanto, apenas cerca de 40% dessas solicitações foram concedidas.
O status de inovação para um determinado medicamento não é divulgado pela FDA até que ele receba a aprovação final. Entre 2013 e 2019, apenas 73 (26%) dos 276 novos medicamentos terapêuticos (NTDs) aprovados pelo Centro de Avaliação e Pesquisa de Medicamentos (CDER) da FDA receberam o status de BTD. As pequenas moléculas foram a modalidade de medicamento dominante, representando 56% desses NTDs inovadores. A maioria desses medicamentos de pequenas moléculas inovadores designados pela FDA incluía pelo menos uma nova entidade molecular (NME) estruturalmente nova, cuja forma e estrutura não foram usadas em nenhum medicamento aprovado anteriormente pela FDA. No entanto, um olhar mais atento sobre as taxas de sucesso para diferentes tipos de medicamentos de pequenas moléculas revela algumas descobertas interessantes.
Com base em nossa análise recente, aproximadamente 3 em cada 10 NTDs de pequenas moléculas estruturalmente novas alcançaram o status de inovação, em comparação com apenas 1 em cada 10 NTDs de pequenas moléculas não estruturalmente novas. Isso significa que medicamentos estruturalmente novos tiveram mais que o dobro de chances de receber o status de Designação de Terapia Inovadora pela FDA. Essa lacuna destaca o impacto diferencial da novidade estrutural e a importância de expandir ainda mais as fronteiras do espaço químico na busca por novos medicamentos.
Métodos in silico acelerando a inovação em medicamentos de pequenas moléculas
Equilibrar inovação com eficiência é um desafio de longa data na descoberta de medicamentos, já que a indústria farmacêutica está sob pressão constante para desenvolver terapias inovadoras que tenham vantagens clínicas significativas sobre os tratamentos existentes. Moléculas estruturalmente novas provaram ser significativamente mais propensas a serem a fonte de novas terapias promissoras. No entanto, com o número de moléculas orgânicas potencialmente sintetizáveis estimado em 10180 para aquelas abaixo de 1000 Da, a exploração da vasta quantidade de espaço químico em busca de medicamentos estruturalmente novos está além do alcance das abordagens experimentais tradicionais.
O avanço dos métodos in silico está começando a impulsionar uma exploração mais eficiente de novas regiões biologicamente relevantes do espaço químico que contêm moléculas estruturalmente novas. Um dos principais métodos in silico que muitas organizações biofarmacêuticas tentaram implementar nos últimos anos é o aprendizado de máquina. O aprendizado de máquina pode ser usado para prever as propriedades de uma molécula de medicamento com um grau crescente de precisão. Esse insight ajuda os pesquisadores a priorizar a síntese de moléculas semelhantes a medicamentos com perfis de propriedades mais ideais e permite a criação de conjuntos de candidatos a moléculas estruturalmente mais diversos, representando porções maiores do espaço químico. Esses conjuntos estruturalmente diversos aumentam as chances de encontrar moléculas estruturalmente novas semelhantes a medicamentos, fornecendo uma melhor seleção de moléculas que poderiam ser sintetizadas e testadas.
Avançando na eficácia do aprendizado de máquina na descoberta de medicamentos
Quando se trata de construir algoritmos preditivos poderosos para explorar o espaço químico de forma ampla para a descoberta de medicamentos, o uso de dados de treinamento de alta qualidade é fundamental. Os métodos de aprendizado de máquina podem recorrer a uma variedade de fontes diferentes de dados públicos e internos proprietários. No entanto, esses dados díspares devem ser refinados, traduzidos, estruturados e indexados para liberar seu verdadeiro valor. De fato, os cientistas de dados ainda gastam 38% do seu tempo buscando e limpando os dados usados para alimentar seus algoritmos – tempo que poderia ser gasto de forma mais produtiva desenvolvendo modelos e otimizando resultados. Assim, a disponibilidade de conjuntos de dados curados por especialistas humanos com experiência em taxonomias, vinculação semântica e categorização de dados pode ter um impacto significativo no sucesso dos esforços de aprendizado de máquina na descoberta de medicamentos.
Igualmente importantes são as representações moleculares ou "impressões digitais moleculares" que são usadas para codificar a estrutura das moléculas de medicamentos em uma forma que seja compatível com o aprendizado de máquina. Pesquisas recentes mostraram que impressões digitais otimizadas podem fazer uma diferença significativa na precisão dos modelos preditivos. De fato, uma nova impressão digital molecular desenvolvida por cientistas de dados da CAS melhorou a precisão da previsão em até 45% em comparação com os mesmos algoritmos executando métodos tradicionais de impressão digital Morgan. Essas impressões digitais moleculares aprimoradas já estão mostrando grande promessa em nossos projetos de consultoria em descoberta de medicamentos para prever a atividade biológica de moléculas semelhantes a medicamentos, ajudando assim a reduzir o número de moléculas que devem ser sintetizadas para triagem e aumentar a eficiência da pesquisa na busca pela próxima geração de terapias inovadoras.
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