2012년 미국 FDA 안전 및 혁신법에 따라 제정된 혁신 치료제 지정(BTD)은 미충족 의료 수요가 있는 심각하거나 생명을 위협하는 질환을 치료하기 위한 유망한 신약의 개발 및 검토 기간을 단축하기 위해 도입되었습니다. 혁신 치료제 지정 승인 절차는 더 높은 수준의 효능 입증이 요구된다는 점에서 다른 신속 개발 프로그램과 차별화되지만, 그 대가로 스폰서는 임상 개발 과정에서 FDA로부터 훨씬 더 실질적인 참여와 지원을 받게 됩니다. 혁신 치료제 지정 지위를 받기 위한 핵심 요건은 기존 치료제 대비 임상적으로 유의미한 평가지표에서 상당한 개선을 입증하는 예비 임상 증거입니다. 혁신 치료제로 지정되면 해당 임상 시험용 의약품은 효율적인 신약 개발 프로그램에 대한 집중적인 FDA 가이드라인, FDA 개발 및 검토를 가속화하기 위한 조직적 약속, 그리고 임상 데이터를 바탕으로 한 마케팅 신청의 롤링 리뷰 및 우선 심사 대상 자격을 얻을 수 있습니다.
혁신 치료제 지정 지위를 획득하는 것은 모든 제약 R&D 조직에게 공중 보건 및 상업적 이점을 모두 가져다주는 주요 성과로 간주됩니다. 데이터에 따르면 검토 기간 단축 외에도 혁신 치료제는 비혁신 치료제에 비해 시판 전 개발 기간이 총 2~3년 더 짧은 것으로 나타났습니다. 또한, 이 지정을 받으면 해당 제품의 임상적 가능성에 대한 신뢰도가 높아져 기업 가치를 크게 향상시킬 수 있습니다. 실제로 공개 발표된 혁신 치료제 지정 사례를 분석한 결과, 시판 제품이 없는 상장 기업의 주가는 혁신 치료제 지정 발표 다음 날 평균 6%(시장 수익률 초과) 상승했습니다.
화학적 참신함과 혁신 치료제 지정 간의 연관성
이러한 상당한 혜택에도 불구하고 혁신 치료제 지위는 여전히 탐나지만 얻기 어려운 성과입니다. 2022년 6월 30일 기준, FDA는 총 1265건의 혁신 치료제 지정 요청을 받았습니다. 그러나 이 중 약 40%만이 승인되었습니다.
특정 의약품에 대한 혁신 치료제 지위는 최종 승인을 받을 때까지 FDA에 의해 공개되지 않습니다. 2013년부터 2019년까지 FDA 약물평가연구센터(CDER)가 승인한 276개의 신약(NTD) 중 73개(26%)만이 BTD 지위를 획득했습니다. 저분자 화합물이 56%를 차지하며 지배적인 약물 양상을 보였습니다. FDA가 지정한 이러한 혁신 저분자 의약품의 대다수는 이전에 FDA 승인을 받은 적이 없는 형태와 골격을 가진 최소 하나의 구조적으로 참신한 신규 분자 실체(NME)를 포함하고 있었습니다. 그러나 다양한 유형의 저분자 의약품에 대한 성공률을 자세히 살펴보면 흥미로운 결과가 나타납니다.
최근 분석에 따르면, 구조적으로 참신한 저분자 신약(NTD)의 약 10개 중 3개가 혁신 치료제 지위를 획득한 반면, 구조적으로 참신하지 않은 저분자 신약은 10개 중 1개에 불과했습니다. 즉, 구조적으로 참신한 의약품이 FDA로부터 혁신 치료제 지위를 획득할 가능성이 두 배 이상 높았습니다. 이러한 격차는 구조적 참신함이 미치는 차별적 영향과 신약 탐색 과정에서 화학적 공간의 경계를 더욱 확장하는 것이 얼마나 중요한지를 잘 보여줍니다.
저분자 신약 혁신을 가속화하는 인실리코(In silico) 방식
제약 업계는 기존 치료제보다 임상적 이점이 큰 혁신적인 치료제를 개발해야 한다는 끊임없는 압박을 받고 있기 때문에, 혁신과 효율성의 균형을 맞추는 것은 신약 개발의 오랜 과제입니다. 구조적으로 참신한 분자가 유망한 신약의 원천이 될 가능성이 훨씬 더 높다는 사실이 입증되었습니다. 그러나 1000 Da 미만의 잠재적 합성 가능 유기 분자 수가 10180개로 추정되는 상황에서, 방대한 화학적 공간을 탐색하여 구조적으로 참신한 의약품을 찾는 것은 전통적인 실험적 접근 방식의 범위를 벗어납니다.
인실리코 방식의 발전은 구조적으로 참신한 분자를 포함하는 화학적 공간의 생물학적으로 관련 있는 새로운 영역을 보다 효율적으로 탐색하도록 이끌고 있습니다. 지난 몇 년간 많은 바이오 제약 조직이 도입을 시도한 주요 인실리코 방식 중 하나는 머신러닝입니다. 머신러닝은 점점 더 높은 정확도로 약물 분자의 특성을 예측하는 데 사용될 수 있습니다. 이러한 통찰력은 연구자들이 더 최적화된 특성 프로필을 가진 약물 유사 분자의 합성을 우선순위에 두도록 돕고, 더 넓은 화학적 공간을 나타내는 구조적으로 다양한 후보 분자 풀을 생성할 수 있게 합니다. 이러한 구조적으로 다양한 풀은 합성 및 분석 가능한 분자를 더 잘 선택할 수 있게 함으로써 구조적으로 참신한 약물 유사 분자를 찾을 확률을 높여줍니다.
신약 개발에서 머신러닝 효율성 향상
신약 개발을 위해 화학적 공간을 광범위하게 탐색할 수 있는 강력한 예측 알고리즘을 구축할 때는 고품질 학습 데이터의 사용이 핵심입니다. 머신러닝 방식은 다양한 공공 데이터 및 내부 독점 데이터 소스를 활용할 수 있습니다. 그러나 이러한 이질적인 데이터는 진정한 가치를 창출하기 위해 정제, 변환, 구조화 및 색인화되어야 합니다. 실제로 데이터 과학자들은 여전히 알고리즘에 공급할 데이터를 소싱하고 정리하는 데 시간의 38%를 소비하고 있으며, 이는 모델 개발 및 결과 최적화에 더 생산적으로 사용될 수 있는 시간입니다. 따라서 분류 체계, 의미론적 연결 및 데이터 범주화에 경험이 있는 인간 전문가가 큐레이팅한 데이터 세트의 가용성은 신약 개발에서 머신러닝 노력의 성공에 상당한 영향을 미칠 수 있습니다.
마찬가지로 중요한 것은 머신러닝에 적합한 형태로 약물 분자의 구조를 인코딩하는 데 사용되는 분자 표현 또는 '분자 지문'입니다. 최근 연구에 따르면 최적화된 지문은 예측 모델의 정확도에 큰 차이를 만들 수 있습니다. 실제로 CAS의 데이터 과학자들이 개발한 새로운 분자 지문은 기존 Morgan 지문 방식을 사용하는 동일한 알고리즘 대비 예측 정확도를 최대 45% 향상시켰습니다. 이러한 향상된 분자 지문은 약물 유사 분자의 생물학적 활성을 예측하는 신약 개발 컨설팅 프로젝트에서 큰 가능성을 보여주고 있으며, 이를 통해 스크리닝을 위해 합성해야 하는 분자 수를 줄이고 차세대 혁신 치료제 탐색의 연구 효율성을 높이는 데 기여하고 있습니다.
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