“突破性疗法认定”（BTD）根据 2012 年《美国 FDA 安全与创新法案》设立，旨在缩短针对严重或危及生命且存在未满足医疗需求的疾病的创新药物的开发和审评时间。突破性疗法认定的审批途径与其他加速开发计划不同，它要求提供更充分的疗效证据，但作为回报，申办方在临床开发过程中会获得 FDA 更实质性的参与和支持。获得突破性疗法认定的一项关键要求是提供初步临床证据，证明该药物在临床重要终点上较现有疗法有显著改善。一旦被认定为突破性疗法，研究药物将获得 FDA 关于高效药物开发计划的深入指导、FDA 加快开发和审评的组织承诺，并有资格根据支持性临床数据，对上市申请进行滚动审评和优先审评。
获得突破性疗法认定被视为任何制药研发机构的一项重大成就，能带来公共卫生和商业双重效益。数据显示，除了缩短审评周期外，与非突破性疗法药物相比，突破性疗法药物在上市前开发阶段的总耗时也会减少两到三年。此外，获得该认定能为产品的临床前景提供一定的可信度，从而显著提升公司价值。事实上，我们对公开宣布的突破性疗法认定进行的分析发现，在突破性疗法认定宣布后的次日，没有任何上市产品的上市公司的股价平均上涨了 6%（超过市场回报率）。
化学新颖性与突破性疗法认定之间的联系
凭借如此显著的优势，突破性疗法地位仍然是一个令人垂涎但难以企及的目标。截至 2022 年 6 月 30 日，FDA 共收到 1265 项突破性疗法认定申请。然而，其中仅有约 40% 的申请获得批准。
FDA 在药物最终获批前不会披露其突破性疗法地位。在 2013 年至 2019 年间，FDA 药物评价和研究中心（CDER）批准的 276 种新治疗药物（NTD）中，仅有 73 种（26%）获得了 BTD 认定。小分子是主要的药物形式，占这些突破性新治疗药物的 56%。在这些 FDA 认定的突破性小分子药物中，大多数包含至少一种结构新颖的新分子实体（NME），其形状和骨架在之前任何 FDA 批准的药物中均未使用过。然而，深入观察不同类型小分子药物的成功率会发现一些有趣的结论。
根据我们最近的分析，约 30% 的结构新颖小分子新治疗药物获得了突破性地位，而结构非新颖的小分子新治疗药物中仅有 10% 获得此地位。这意味着结构新颖的药物获得 FDA 突破性疗法认定的可能性是其他药物的两倍多。这一差距凸显了结构新颖性的差异化影响，以及在寻找新药时进一步拓展化学空间边界的重要性。
计算机模拟方法加速小分子药物创新
在药物发现中，平衡创新与效率是一个长期挑战，因为制药行业始终面临着开发出比现有疗法具有显著临床优势的创新疗法的压力。事实证明，结构新颖的分子更有可能成为有前景的新疗法的来源。然而，考虑到分子量低于 1000 Da 的潜在可合成有机分子数量估计高达 10^180 个，探索海量的化学空间 以寻找结构新颖的药物已超出了传统实验方法的范畴。
计算机模拟方法的进步正开始推动对化学空间中具有生物学意义的新区域进行更高效的探索，这些区域包含结构新颖的分子。过去几年中，许多生物制药组织尝试部署的主要计算机模拟方法之一是机器学习。机器学习可用于以越来越高的准确度预测药物分子的性质。这一洞察有助于研究人员优先合成具有更优性质特征的类药分子，并能够创建结构更多样化的候选分子库，从而代表化学空间中更大的部分。这些结构多样的分子库通过提供更好的可合成和可测定分子选择，增加了发现结构新颖类药分子的几率。
提升药物发现中机器学习的有效性
在构建强大的预测算法以广泛探索化学空间进行药物发现时，使用高质量的训练数据是关键。机器学习方法可能会利用各种不同的公共数据和内部专有数据源。然而，这些零散的数据必须经过提炼、转换、结构化和索引，才能释放其真正的价值。事实上，数据科学家仍有 38% 的时间花费在搜集和清理用于输入算法的数据上——这些时间本可以更有效地用于开发模型和优化结果。因此，由具备分类学、语义链接和数据分类经验的人类专家所整理的数据集，能够对药物发现中机器学习工作的成功产生重大影响。38% 的时间——这些时间本可以更有效地用于开发模型和优化结果。因此，由具备分类学、语义链接和数据分类经验的人类专家所整理的数据集，能够对药物发现中机器学习工作的成功产生重大影响。
同样重要的是用于对药物分子结构进行编码的分子表征或“分子指纹”，使其能够被机器学习所处理。最近的研究表明，优化的指纹可以显著提高预测模型的准确性。事实上，由 CAS 数据科学家开发的一种新型分子指纹与运行传统 Morgan 指纹方法的相同算法相比，将预测准确性提高了 45%。这些增强的分子指纹在我们的药物发现咨询项目中已展现出巨大的潜力，可用于预测类药分子的生物活性，从而有助于减少必须合成以进行筛选的分子数量，并提高寻找下一代创新疗法的研究效率。
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